Qualitätsbewertung Ginkgo zur Demenzprävention

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1 Studie Qualitätsbewertung Ginkgo zur Demenzprävention DeKosky Qualitätsfragen Bewertung Begründung/Zitat Hat die Studie eine klare Fragestellung? Werden patientenrelevante Endpunkte untersucht? Gibt es detaillierte Angaben zu Einschluss- und Ausschlusskriterien? Wurden die Patienten zufällig den Gruppen zugeteilt (Randomisierungsmethode, concealment of allocation gewährleistet)? Waren alle Beteiligten verblindet und die Messungen objektiv? Waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar? Wurden die Gruppen bis auf die jeweilige Reduziert die Behandlung mit Ginkgo- Extrakt (2x 120mg pro Tag, EGb 761) im Vergleich zu Placebo Demenzerkrankungen bei älteren Patienten mit normaler kognitiver Funktion bzw. leichten kognitiven Einschränkungen (MCI)? (S. 2255) Diagnose Demenz (S. 2255) nach anerkannten Kriterien (DSM-IV) durch ein Expertengremium in einem validierten Prozess Einschlusskriterien: Patienten ab 75 hre ohne Demenzdiagnose nach DSM-IV bzw. unter 0,5 Punkte auf der Clinical Dementia Rating Scale. Ausschlusskriterien: u.a. aktuelle Einnahme von Warfarin, Cholinesterasehemmern, psychotropen oder anticholinergen Medikamente (außer SSRI), Vitamin E über 400 IE/d; Blutungsstörungen in der Vorgeschichte; stationäre Depressionsbehandlung im vergangenen hr oder Elektrokonvulsionstherapie in den vergangenen 10 hren; Parkinson- Erkrankung und/oder Einnahme entsprechender Medikamente, Lebenserwartung unter 5 hre, bestimmte Blutbildveränderungen (S. 2254) permutiertes Blockdesign* pro Zentrum mit computergenerierten Listen durch externe Stelle (S. 2255) Verblindung angegeben für alle Mitarbeiter in Kliniken und Studienkoordinierung sowie Patienten; Endpunkterhebung durch verblindete Experten (S. 2255) siehe Tabelle 1, alle wesentlichen Parameter für Demenzrisiko erhoben und vergleichbar (S. 2257) Beschreibung der Intervention (S. 2254/2255); Placebo gerechtfertigt, da es

2 Intervention/Kontrolle gleich behandelt? Entspricht die Vergleichstherapie dem Stand der Wissenschaft? bisher keine nachgewiesen wirksame Therapie zur Demenzprävention gibt Kann man alle Patienten, die die Studie begonnen haben, nachverfolgen? Wurden sie in den durch die Randomisierung zugeordneten Gruppen analysiert (für Überlegenheitsstudien)? Wurde die Studie vorzeitig abgebrochen wenn ja, gab es klare Kriterien dafür (statistische Stopp-Regeln, unabhängiges Komitee)? Gibt es Angaben zur Fallzahlplanung? Fließschema (S. 2256): Gescreent 7709, 3072 randomisiert (1545 Ginkgo, 1527 Placebo). Lost to follow-up 97 bei Ginkgo, 98 bei Placebo. Kein vorzeitiger Abbruch Fließschema (S. 2256) und Abschnitt Statistical Analyses (S. 2257): intention-totreat-analyse mit 1545 Patienten für Ginkgo und 1524 für Placebo (3 Patienten ausgeschlossen, weil sich nachträglich herausgestellt hat, dass Einschlusskriterien nicht erfüllt waren). Zensierung für Lost to follow-up. Abschnitt Safety Monitoring and Stopping Guidelines (S. 2258) Abschnitt Sample Size (S. 2256/2257); geplante Fallzahl aufgrund von Vorannahmen zur Demenzinzidenz (4% pro hr) und vorzeitigen Studienabbrüchen (6% pro hr) von 3000; gezeigt werden sollten eine Verminderung der Demenzinzidenz um 30%. Möglichkeit zur Studienverlängerung, falls die für eine ausreichende Power benötigte Anzahl von 439 Demenzfällen nach fünf hren noch nicht erreicht sind Zusammenfassung: Studiendesign birgt kein wesentliches Potential für systematische Verzerrungen; die Studie weist also eine ausreichende methodische Qualität auf. Studie Vellas Qualitätsfragen Bewertung Begründung/Zitat Hat die Studie eine klare Fragestellung? Werden patientenrelevante Endpunkte untersucht? Reduziert die Behandlung mit Ginkgo-Extrakt 2x 120mg pro Tag, EGb 761) über 5 hre das Risiko für eine Alzheimererkrankung bei Patienten mit subjektiven Gedächtnisproblemen? (S. 852) Diagnose wahrscheinliche Alzheimer- Erkrankung (S. 853) nach (anerkannten Kriterien (DSM-IV und NINCDS-ADRDA)

3 Gibt es detaillierte Angaben zu Einschluss- und Ausschlusskriterien? Wurden die Patienten zufällig den Gruppen zugeteilt (Randomisierungsmethode, concealment of allocation gewährleistet)? Waren alle Beteiligten verblindet und die Messungen objektiv? Waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar? Wurden die Gruppen bis auf die jeweilige Intervention/Kontrolle gleich behandelt? Entspricht die Vergleichstherapie dem Stand der Wissenschaft? durch Expertengremium Einschlusskriterien: Selbständig lebende Patienten über 70 hre, die beim Hausarzt spontan über subjektive Gedächtnisprobleme geklagt haben (schließt auch Patienten mit leichter kognitiver Störung ein). Ausschlusskriterien: objektive wesentliche Gedächtnisprobleme, bestehende Demenz nach DSM-IV und NINCDS-ADRDA, schwere Depression, generalisierte Angststörung, Einnahme von Cholinesterasehemmern (S. 852) Computer-generierte Block-Randomisierung* pro Zentrum, Zuteilung über sichere Webseite (S. 852) Teilnehmer und Studienpersonal verblindet, Placebo im Aussehen und Geschmack an Verum angepasst. Primärer Endpunkt: Wahrscheinliche Alzheimer-Erkrankung nach DSM-IV und NINCDS-ADRDA, verifiziert durch unabhängiges verblindetes Expertengremium (S. 852/853) siehe Tabelle 1, alle wesentlichen Parameter für Demenzrisiko erhoben und vergleichbar (S. 854) Abschnitt Procedures (S. 852/853); Placebo gerechtfertigt, da es bisher keine nachgewiesen wirksame Therapie zur Demenzprävention gibt Kann man alle Patienten, die die Studie begonnen haben, nachverfolgen? Wurden sie in den durch die Randomisierung zugeordneten Gruppen analysiert (für Überlegenheitsstudien)? Fließschema (S. 853): Gescreent 4072 Personen, 2854 randomisiert: 1419 Ginkgo, 1435 Placebo. Lost to follow-up 438 bei Ginkgo, 447 bei Placebo. Größtenteils Alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten (S. 853), also 1406 bei Ginkgo, 1414 bei Placebo. Patienten, die die Studie vorzeitig abbrachen, wurden zu einer zusätzlichen Untersuchung nach 5 hren eingeladen; bei Patienten, die daran nicht teilnahmen, wurde zusätzlich der Hausarzt nach dem Vorliegen einer Demenz befragt. Wurde die Studie vorzeitig Kein Geplante Studienlaufzeit erreicht (Abbildung 2

4 abgebrochen wenn ja, gab es klare Kriterien dafür (statistische Stopp-Regeln, unabhängiges Komitee)? vorzeitiger Abbruch S. 855) Gibt es Angaben zur Fallzahlplanung? Abschnitt Statistical analysis (S. 853), Geplante Fallzahl aufgrund von Vorannahmen zur Demenzinzidenz (13,8% kumulativ über die geplante Studienlaufzeit von 5 hren) und vorzeitigen Studienabbrüchen (5% pro hr) von 2800; Gezeigt werden sollte eine Verminderung der Demenzinzidenz um 25% Teilnehmer Zusammenfassung: Studiendesign birgt kein wesentliches Potential für systematische Verzerrungen; die Studie weist also eine ausreichende methodische Qualität auf. Studie Dodge Qualitätsfragen Bewertung Begründung/Zitat (Seitenzahlen im PMC- Format) Hat die Studie eine klare Fragestellung? Werden patientenrelevante Endpunkte untersucht? Gibt es detaillierte Angaben zu Einschluss- und Ausschlusskriterien? Unklar Tab. 1 Verhindert die längere Einnahme eines Ginkgo-Extrakts (3x 80 mg/tag über im Mittel 3 hre) bei kognitiv gesunden Patienten ab 85 hren die Progression zu leichten kognitiven Einschränkungen? (S. 2) Ginkgo-Extrakt charakterisiert: 6% Terpenlactone, 24% Flavonglykoside, keine weiteren Angaben. Unklar, ob Präparat in Deutschland erhältlich bzw. vergleichbar mit deutschen Präparaten Endpunkt: Progression auf der Clinical dementia rating scale von 0 zu 0,5; entspricht leichten kognitiven Einschränkungen (mild cognitive impairment, MCI). Symptome können den Patienten u.u. beeinträchtigen. Allerdings ist die Definition/Klassifizierung von MCI international nicht einheitlich bzw. standardisiert und nur bei einem kleinen Teil der Patienten schreitet MCI tatsächlich zu einer manifesten Demenz voran. Einschluss: älter als 84 hre, keine subjektiven oder objektiven Gedächtnisprobleme, keine manifeste Demenz (Clinical Dementia Rating = 0), keine Depression, ausreichende Sinnesfunktion und Kommunikationsfähigkeit. Ausschluss:

5 Wurden die Patienten zufällig den Gruppen zugeteilt (Randomisierungsmethode, concealment of allocation gewährleistet)? Demenz- oder ZNS-Erkrankung, aktuelle Suchterkrankung, psychiatrische Erkrankungen, Laborwerte mit Hinweis auf sekundäre Demenz, instabile Herz-Kreislauf- Erkrankung, insulinbehandelter Diabetes mellitus, aktive systemische Krebserkrankung, progressiver Sehverlust, Sauerstoffbedarf, Medikamente: hohe Dosen Analgetika, sedierende/zns-aktive Arzneistoffe, Neuroleptika, Parkinson-Mittel, systemische Glucocorticoide, Opioide, Cholinesterase- Hemmer, andere Studienmedikation randomisierter Minimierungsalgorithmus* mit Stratifizierung nach Alter, Geschlecht, Bildung und MMSE-Score; Zuweisung durch nichtbeteiligten Statistiker (S. 3) Waren alle Beteiligten verblindet und die Messungen objektiv? Waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar? Wurden die Gruppen bis auf die jeweilige Intervention/Kontrolle gleich behandelt? Entspricht die Vergleichstherapie dem Stand der Wissenschaft? Kann man alle Patienten, die die Studie begonnen haben, nachverfolgen? Wurden sie in den durch die Randomisierung zugeordneten Gruppen analysiert (für Überlegenheitsstudien)? Wurde die Studie vorzeitig abgebrochen wenn ja, gab es klare Kriterien dafür (statistische Stopp-Regeln, unabhängiges Komitee)? Gibt es Angaben zur Fallzahlplanung? Angabe double-blind (Methods S. 2); Studienpersonal verblindet (Timeline of assessments, S. 3) Größtenteils Kein vorzeitiger Abbruch Nur teilweise Tab. 2; alle wesentlichen Parameter für Demenzrisiko erhoben und statistisch getestet; in keinem Parameter statistisch signifikante Unterschiede Begleitmedikation Multivitaminpräparat mit 40 IU Vitamin E/Tag (Methods S. 2), gleicher Untersuchungsrhythmus alle 6 Monate (Timeline of assessments S. 3) Fig 1. Gescreent 636 Personen, randomisiert 134, Ausschluss nach Randomisierung 12; 122 Teilnehmer auf Gruppen aufgeteilt: 62 Ginkgo, 60 Placebo. Daten verfügbar für 60 Ginkgo, 58 Placebo Daten für 2 Personen bei Ginkgo und 2 bei Placebo nicht berücksichtigt Studienlaufzeit 42 Monate Darauf angelegt, 135 Teilnehmer einzuschließen (S. 2), keine Angaben, wie

6 diese Zahl zustande kommt; klassifiziert als Pilot-/Machbarkeitsstudie. Allerdings nehmen tatsächlich aber nur 122 Teilnehmer die Studienmedikation ein. Zusammenfassung: Studie wird nicht eingeschlossen, da Patientenrelevanz des Endpunkts unklar ist * Zur Erläuterung der Begriffe und Begründung der Beurteilung siehe Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Teil 2, Kapitel 8: Assessing risk of bias in included studies unter Verwendete Abkürzungen MCI: mild cognitive impairment, leichte kognitive Beeinträchtigung DSM IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, US-amerikanisches Klassifikationssystem für psychiatrische Erkrankungen NINCDS-ADRDA: Diagnosekriterien für eine Alzheimer-Demenz nach dem US-amerikanischen National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke und der Alzheimer's Disease and Related Disorders Association