Die qualifizierte Reinheit

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1 Spielregeln zum Nachweis der standardisierten Reinraumtauglichkeit Die qualifizierte Reinheit Erwin BuÈrkle, MuÈnchen und Gernod Dittel, Benediktbeuern Um Produkte fuè r pharmazeutische oder medizinische Zwecke weltweit vermarkten zu duèrfen, genuègt es nicht, sie in einer Reinraumproduktion zu fertigen. Es muss fuè r alle eingesetzten Anlagen, Einrichtungen und AusruÈ stungsgegenstaènde ein reinraumtechnischer Eignungsnachweis erbracht werden ± die so genannte. Das Thema Reinraumtechnik ist im Grunde sehr einfach. Es ist gleichbedeutend mit regelmaèûigen Kontrollen, die bereits vor der Inbetriebnahme beginnen und waèhrend des Betriebs fortgesetzt werden muèssen. AbhaÈngig von den produktspezifischen Anforderungen sind weitere PruÈfungen erforderlich. Zahlreiche AbkuÈrzungen und Begriffe koènnen allerdings auch zur Definitionsverwirrung fuèhren Tabelle 1). HauptsaÈchlich tauchen immer wieder drei Begriffe auf: V ist der dokumentierte Nachweis, dass der ¹Qualifikantª z. B. eine Spritzgieûmaschine nach standardisierten, reproduzierbaren Verfahren hergestellt wird, so dass die in einer Spezifikation formulierten Anforderungen erfuèllt werden. Das erfordert wiederum ein ¹qualifizierbaresª Herstellungsverfahren. D. h., dass eine umfangreiche technische Dokumentation vollstaèndig vorhanden sein muss. V Validierung: Prozesse werden validiert, indem das Zusammenwirken von Anlage und Werkzeug nach Produktionsvorgaben in Verbindung mit den dazugehoèrenden Richtlinien kontrolliert wird. Das der Validierung folgende reinraumtechnische Audit erfolgt meist durch externe Kontrollorgane wie z. B. TÛV, Notified Body, RegierungspraÈsidium und FDA. V Auditierung: Anlagen und Prozesse werden auditiert, indem alle fuèr den Prozess erforderlichen Einrichtungen auf ihre FunktionalitaÈt gemaèû den Vorgaben uèberpruèft werden. Bild1. Endmontage medizintechnischer Teile im Reinraum Die Herstellung von Produkten, die direkt oder indirekt die Gesundheit von Menschen beeintraèchtigen koènnen, unterliegt zahlreichen nationalen und internationalen Richtlinien, Normen und Gesetzen. Diese regeln nicht nur den Produktionsablauf, sondern wirken sich bereits auf die Projektierung der Fertigung aus und setzen sich in Form regelmaèûiger Kontrollen fort. Besonders betrifft das Produkte fuèr Medizin, Pharmazie, Kosmetik, Lebensmittel- oder Biotechnik. FuÈr diese Anwendungsbereiche sind die GMP- Regeln Good Manufacturing Practice) und die Vorschriften der FDA Food and Drug Administration) von Bedeutung, deren Richtlinien mittlerweile internationale Anerkennung erlangt haben. Das Missachten oder Nichteinhalten der geltenden Richtlinien kann fuèr den Produzenten weitreichende Folgen haben. Von zentraler Bedeutung sind dabei die so genannte Anlagenqualifizierung kurz Qualifizie- 58 Ó Carl Hanser Verlag, MuÈnchen KU Kunststoffe

2 rung) und die Prozessvalidierung kurz Validierung). Hinter diesen Begriffen verbergen sich umfassende PruÈfungen und messtechnische Bewertungen der V Anlagen und GeraÈte sowohl einzeln als auch im Verbund), V lufttechnischen Einrichtungen, V QualitaÈtssicherung, V Fertigungsorganisation und der V Unternehmensorganisation, was regelmaèûige Personalschulungen und Verhaltensvorschriften einschlieût. Das fuèr die und Validierung in einem so genannten Masterplan festgelegte Prozedere muss strikt eingehalten werden. Andernfalls sind einzelne PruÈfungsabschnitte zu wiederholen, was nicht nur Zeit, sondern auch viel Geld kosten kann. Welche Parameter konkret zu qualifizieren sind und nach welchen Messund PruÈfprozeduren zu verfahren ist, wird von zahlreichen Richtlinien geregelt. Maûgebliche Voraussetzung fuèr den dokumentierten Nachweis einer gesicherten Produktion von medizinischen oder pharmazeutischen Erzeugnissen ist die und Validierung der Anlagen. Nur damit steht der pruèfenden AufsichtsbehoÈrde ein transparenter Produktionsablauf zur VerfuÈgung. Aufgrund der strikten Regelungen, hoher QualitaÈtsanspruÈche und technischer Weiterentwicklungen muss die zunehmend zum festen Angebotsbestandteil von IngenieurbuÈros und Produzenten werden. von Spritzgieûmaschinen Ziele der von Spritzgieûmaschinen sind es unter anderem, V die Reinraumtauglichkeit der Maschinen sicherzustellen, V die Reinraumtauglichkeit der Maschinen zu dokumentieren und V den Weg zur Validierung einer Fertigung zu erleichtern. Spritzgieûmaschinen zu qualifizieren ist ein kompliziertes Unterfangen. Aufgrund der vielen EinflussmoÈglichkeiten und Parametern koènnen die Maschinen nicht verallgemeinernd betrachtet werden. Das gilt auch fuèr alle anderen GeraÈte und Einrichtungen einer Produktion. Im Rahmen der sind umfangreiche Messungen und PruÈfungen aller Teile und Baugruppen zur Reinraumtauglichkeit der Spritzgieûmaschine erforderlich, z. B. um die Auditierung Erstluft FDA cgmp Herstellung lt. cgmp) Kontrollierter Bereich Anlagen und Produktion werden auf ihre FunktionalitaÈt gemaèû den Vorgaben und Richtlinien uèberpruèft. Das ist die aus den Schwebstofffiltern oder den nachgeschalteten Verteileinrichtungen in den reinen Bereich austretende Zuluft. Food and Drug Administration ± oberste national zustaèndige BehoÈrde zur ArzneiuÈberwachung und -zulassung der USA, deren Richtlinien mittlerweile internationale Bedeutung haben. Current Good Manufacturing Practice ± EG-Leitfaden einer guten Herstellungspraxis fuèr Arzneimittel. Alle ArbeitsgaÈnge wie Beschaffung von Material und Produkten, Produktion, QualitaÈtskontrolle, Freigabe, Lagerung und Vertrieb von Arzneimitteln und die dazu gehoèrigen Kontrollen. Ein Bereich, der so kontrolliert und betrieben wird, dass eine gewisse Kontrolle des Einschleppens moèglicher Verunreinigungen moèglich ist. Laminar FlowTurbulenzarme VerdraÈngungsstroÈmung. Produktion lt. cgmp) Reiner Bereich Reinheit Turbulente MischluÈftung Turbulenzarme VerdraÈngungsstroÈmung Validierung PartikulaÈre Kontamination Produktbereich Tabelle 1. GaÈngige Begriffe in der Reinraumtechnik Alle mit der Anfertigung eines Arzneimittels verbundenen ArbeitsgaÈnge, vom Materialeingang uèber die Verarbeitung und Verpackung bis zur Fertigstellung als Fertigprodukt. Nachweis der reinraumtechnischen Eignung von Anlagen und AusruÈstungsgegenstaÈnden. Der Begriff Validierung wird manchmal um das Konzept der erweitert. Bereich mit kontrollierten Bedingungen hinsichtlich partikulaèrer und mikrobieller Verunreinigungen, der so konstruiert und genutzt wird, dass das Eindringen, Entstehen und Verbleiben von Verunreinigungen vermindert wird. Unter Reinheit der Luft am reinen Arbeitsplatz ist die partikulaère Reinheit, d. h. das Fehlen von stoèrenden, luftgetragenen Verunreinigungen Partikeln) zu verstehen, die als StaÈube, Nebel oder Mikroorganismen auftreten. Das Maû fuèr diese Reinheit ist die Partikelkonzentration je Volumeneinheit Reinheitsklasse). LuÈftungsform, bei der in den Raum eintretende Erstluft mit der hoèher kontaminierten Raumluft durch Induktion vermischt wird. Sie bewirkt eine VerduÈnnung der Partikelkonzentration VerduÈnnungsluÈftung). Eine StroÈmung, bei der ein gleichgerichteter Luftstrom uèber den gesamten Querschnitt eines abgegrenzten Bereichs mit moèglichst gleichfoèrmiger Geschwindigkeit und nahezu parallelen Stromlinien flieût Laminar Flow). Sie bewirkt einen schnellen, gerichteten Abtransport der freigesetzten Partikel VerdraÈngungsluÈftung) BeweisfuÈhrung in Ûbereinstimmung mit GMP, dass Verfahren, Prozesse, AusruÈstungsgegenstaÈnde, Materialien, ArbeitsgaÈnge oder Systeme tatsaèchlich zu den erwarteten Ergebnissen fuèhren ). Prozesse werden validiert, d.h., das Zusammenwirken von Werkzeug, Mensch und Handling wird nach Gesichtspunkten der Produktionsvorgaben und in Verbindung mit den dazu gehoèrenden Richtlinien kontrolliert. Durch Partikel verursachte Verunreinigungen. Bezogen auf Spritzgieûmaschinen ist damit in diesem Beitrag der gesamte Bereich innerhalb der Schlieûeinheit gemeint, insbesondere der Raum zwischen den WerkzeughaÈlften. 59

3 Bild2. Mittels optischer QualitaÈtssicherung werden bioresorbierbare Schrauben bei createchnic vermessen Reinraumklasse 5) V StroÈmungsbedingungen in und an der Maschine, besonders die der Schlieûeinheit zu ermitteln, V Partikelemissionen zu erfassen und durch konstruktive Ønderungen zu verringern oder auch ganz zu beseitigen, V oder um die ReinigungsmoÈglichkeiten sicherzustellen. Die erfasst u. a. die Auslegung und Konstruktion der Maschinen, deren Montage, die Fertigungsorganisation und das QualitaÈtswesen. Ûblicherweise werden heute Spritzgieûmaschinen in ReinraÈumen mit turbulenter MischluÈftung der Reinheitsklasse betrieben. In EinzelfaÈllen auch in den Klassen 1000 und 100. Nachteilig ist, dass sich die Gesamtverschmutzung des Raums auf die Reinheit innerhalb des Produktbereichs auswirkt. Zum Beispiel beeinflusst ein Antriebsaggregat, das viele Teilchen abgibt, die Partikelbilanz des Raums negativ. Besonders kritisch ist der Bereich zwischen den Werkzeugaufspannplatten. Um dort eine erhoèhte Partikelkonzentration zu vermeiden, muss auf gute DurchstroÈmung geachtet werden. Materialien vorzuziehen Reinigungsund DesinfektionsmittelvertraÈglichkeit). Bei ReinraÈumen mit turbulenter MischluÈftung sollten Partikelquellen weitgehend reduziert werden. Partikelquellen sind z.b. V das Werkzeug, V die Auswerfer, V sonstige bewegliche Teile, V Abrieb an den Zylindern oder den FuÈhrungen der SchiebetuÈren, auch wenn diese nur selten betaètigt werden, V Antriebsmotoren, speziell wenn sie mit einem LuÈfter versehen sind, V Druckluft aus pneumatischen Systemen oder der MaterialzufuÈhrung, sofern diese in den Reinraum entweicht. Eine groûe Partikelquelle sind beispielsweise Schlauchleitungen an der beweglichen Aufspannplatte. Generell sind in ReinraÈumen Schlauchleitungen aus Gummi mit einer geeigneten Ummantelung zu verkleiden. Auch die Wartung einer Spritzgieûmaschine ist unter dem Gesichtspunkt der Reinraumtauglichkeit zu betrachten. Das betrifft nicht nur die gute ZugaÈnglichkeit, sondern auch die erforderlichen Maûnahmen und konkrete WartungsplaÈne. Vorbeugende Wartungsmaûnahmen nehmen bei einer im Reinraum installierten Maschine einen wesentlich hoèheren Stellenwert ein als bei Standardanwendungen. Der Ausfall einer Maschinenkomponente beeinflusst den gesamten Reinraumprozess, und nach groèûeren Wartungsarbeiten kann eine erneute Grundreinigung des Reinraums notwendig werden. Welche Wartungsarbeiten qualifizierungsrelevant sind, ist im Einzelfall zu klaèren. Bei der Produktion unter Reinraumbedingungen richten sich die Anforderungen an Ausstattung, Organisation und Personal nach dem benoètigten Reinheitsgrad. Danach richtet sich im weiteren Verlauf auch die benoètigte Ausstattung der Maschine und der Peripherie. Ausschlaggebend fuèr die tatsaèchlich erforderliche Reinheitsklasse sind die Vorgaben des Kunden beziehungsweise produktspezifische Kriterien. Keimfrei sollte es sein Pauschales Ziel der Reinraumtechnik ist es, Kontaminationen in der Produktion zu vermeiden bzw. das Produkt vor Kontaminationen zu schuètzen. AbhaÈngig von den anwendungsspezifischen Reinheitsanforderungen ist dabei zwischen der Partikelfreiheit und der Partikelund Keimfreiheit zu unterscheiden: V Partikelfreiheit ± betrifft in der Regel Produkte, deren Reinheit aus technischen oder auch qualitativen GruÈnden erforderlich ist, z. B. Chips, DatentraÈger oder einwandfreie OberflaÈchen. V Partikel- und Keimfreiheit ± fuèr alle Produkte, deren Verwendung direkt oder indirekt die menschliche Gesundheit beeinflussen kann. Nicht zu unterschaètzen sind dabei die zahlreichen moèglichen Kontaminations- Gute Reinigungsmæglichkeit ist entscheidend Wie bei allen in ReinraÈumen eingesetzten GeraÈten muèssen sich die OberflaÈchen gut reinigen lassen. Dazu sollten sie moèglichst glatt, zugaènglich und gegebenenfalls elektrisch leitfaèhig sein. Totecken sind ebenso zu vermeiden wie VorspruÈnge oder HohlraÈume. Generell sind besonders fuèr das Werkzeug und die Aufspannplatten nicht korrodierende Bild3. Bei West Pharmaceutical, USA, werden medizintechnische Teile produziert, dabei ragt nur die Schlieûeinheit in den Reinraum der Klasse 7 60

4 quellen. Da in einer Reinraumproduktion viele, sich gegenseitig beeinflussende Parameter aufeinander abzustimmen sind, ist ein uèbergreifendes, integriertes Gesamtkonzept zwingend erforderlich. Andernfalls ist der dokumentierte Nachweis einer gesicherten, reproduzierbaren Produktion nicht zu erreichen. Schritt fçr Schritt zur Im Gegensatz zu echten Serienprodukten, z. B. Trocknern oder HandlinggeraÈten, die voèllig baugleich sind, werden Bild4. Im Reinraum der Klasse 6 werden bei createchnic, NuÈrnsdorf/Schweiz, bioresorbierbare Implantate hergestellt Spritzgieûmaschinen uèberwiegend individuell hergestellt. Deshalb kann die der Spritzgieûmaschinen durchaus auch als ¹lebende Maûnahmeª bezeichnet werden. Bei Auftragsstart ist ein sschema zu erstellen, das alle wesentlichen Komponenten enthaèlt und definiert, in welcher Phase der die Hauptpunkte zu pruèfen sind. Die ZustaÈndigkeiten und Verantwortlichkeiten fuèr die einzelnen Phasen werden geregelt. Ein smasterplan enthaèlt alle relevanten Abschnitte fuèr V Design Qualification DQ), V Installation Qualification IQ), V Operational Qualification OQ) und V Performance Qualification PQ). Der s-masterplan enthaèlt eine Aufstellung mit Begriffsdefinitionen, Zielsetzung, Vorgehensweise, verwendeten Arbeitsmitteln und der Organisation des Projekts. Die Ablaufplanung enthaèlt eine Aufteilung in Phasen und Baugruppen, klaèrt die durchzufuèhrenden FunktionspruÈfungen und einen Check-up der Kontrollsysteme. Auf Basis des Auftrags erfolgt eine Risikoanalyse, um die kritischen Punkte und Funktionen der Maschine zu ermitteln. Danach beginnt der wichtigste Abschnitt der, die Design Qualification. GemaÈû den Richtlinien handelt es sich um den systematischen und dokumentierten Nachweis daruèber, dass die Spritzgieûmaschine in Ûbereinstimmung mit den Anforderungen von Konstruktion, Prozessausstattung, Controlling und den Lastenheften, besonders der cgmp- Anforderungen konzipiert wurde. Ebenso hat sie die Anforderungen der allgemeinen QualitaÈtssicherung sowie der Umwelt- und Arbeitssicherheit zu erfuèllen. Wesentliche Merkmale aus Sicht der cgmp sind V leichte ZugaÈnglichkeit und leichte Reinigung, V integrierte Kontroll- und Aufzeichnungssysteme, V verfuègbare Anwenderdokumentation, V verfuègbare sdokumentation, V StroÈmungssimulation am Rechner und V Constant Monitoring Die Design Qualification ist von besonderer Bedeutung, weil sie bei jedem Ønderungswunsch komplett durchlaufen werden muss, auch wenn die Fertigung bereits begonnen hat. Grund sind die sich gegenseitig beeinflussenden Auswirkungen selbst kleiner SonderwuÈnsche, was sich bis in die Steuerung auswirkt. Nachdem alle vom Kunden gewuènschten Ønderungen qualifiziert sind und die Maschine entsprechend montiert ist, kann sie ausgeliefert werden. Es folgt die Installation Qualification. Sie ist der systematische und dokumentierte Nachweis, dass die Anlagen und GeraÈte in Ûbereinstimmung u. a. mit den Spezifikationen, Lastenheften, Installationsvorschriften konstruiert, gebaut und installiert wurden. Das betrifft auch Zulieferteile, die ebenfalls luèckenlos gepruèft werden. Bezogen auf die der Spritzgieûmaschine bedeutet das z. B., dass auch die Fertigung einzelner Maschinenelemente gemaèû reinraumtechnischer Vorgaben erfolgen muss. Ist die Maschine installiert, beginnt die eigentliche Installation Qualification. Ihr folgt die Operational Qualification. Das ist der systematische und dokumentierte Nachweis, dass die Anlagen und GeraÈte wie geplant und spezifiziert dauerhaft funktionieren, und zwar uèber den gesamten Bereich der Einstellparameter. Sie ist der erste Funktionstest der Maschine. Alle Maûnahmen sind zu dokumentieren, denn nach dem cgmp ist die Dokumentation ein wesentlicher Teil der QualitaÈtssicherung. Sie enthaèlt alle splaène, die PruÈfplaÈne und -anweisungen und den Abschlussbericht. Hinzu kommen alle Maschinendokumente, die relevanten Schalt- und AnlagenplaÈne und eine Anwenderdokumentation, die ihrerseits eine Betriebsanleitung und detaillierte WartungshandbuÈcher enthaèlt. der Spritzgieûmaschinen Weil auch Spritzgieûmaschinen im Grunde Serienprodukte sind, und um den Kunden nachweislich dokumentierte, fuèr den Einsatz in ReinraÈumen geeignete Spritzgieûmaschinen anbieten zu koènnen, hat Krauss-Maffei, MuÈnchen, als weltweit einziger Spritzgieûmaschinen-Hersteller maûgebliche Abschnitte der bereits vorgenommen. Im Rahmen dieser Qualifikation wurden die Maschinen einer umfangreichen, messtechnischen Untersuchung unterzogen. Dabei wurden auf Basis der Ergebnisse zahlreiche Modifikationen durchgefuèhrt, um z. B. die Entstehung und Verbreitung von Partikeln zu unter- 62

5 Standard Reinraummodifikation Messintervall SPRITZGIESSEN binden. Dazu wurden StroÈmungsvisualisierungen durchgefuèhrt, um GroÈûe und Anzahl der Partikel an den verschiedensten Stellen zu erfassen. Die Dokumentation der Spritzgieûmaschine enthaèlt neben allen Zeichnungen und StuÈcklisten auch Zulassungszertifikate fuèr die verwendeten Fremdstoffe und Zulieferteile, eine Aufstellung der zugrunde gelegten Normen und Vorschriften, Einstellvorschriften, Berechnungen und einen Ausdruck des Steuerprogramms. Fazit Anzahl Partikel > 0,5 µm Standard Reinraummodifikation Messintervall Anzahl Partikel > 0,5 µm Verarbeiter, die sich fuèr den Aufbau einer Reinraumproduktion entscheiden, haben die Wahl, entweder eine komplette selbst durchzufuèhren oder bereits qualifizierte Anlagenbausteine zu verwenden. Dabei sollte der Anwender beruècksichtigen, dass eine tief in die Konstruktion einer Maschine oder eines GeraÈts eingreift. Im haèrtesten Falle kann das einer Neukonstruktion gleichkommen, die sich schon aus KostengruÈnden verbietet. Denn auch die Fertigung der qualifizierten Maschinenelemente muss sich reinraumtechnischen Gesichtspunkten beugen. Bild5. Vergleich der Partikelmessung an den SaÈulen einer Spritzgieûmaschine unter Standard- und ReinraumverhaÈltnissen Die Autoren dieses Beitrags Dr.-Ing. Erwin BuÈrkle, geb. 1942, ist Leiter Vorentwicklung bei der Krauss-Maffei Kunststofftechnik GmbH, MuÈnchen. Gernod Dittel, geb. 1957, ist GeschaÈftsfuÈhrer der Dittel Cleanroom Engineering, Benediktbeuern. Kontakt: dittel@dittel-ce.de