Pharmakotherapie der Hypertonie bei sehr alten Menschen.

Transkript

1 - - - Rubrik Apothekenpraxis Jahrgang, Mai/Juni 2008, Pharmakotherapie der Hypertonie bei sehr alten Menschen. Der Fall in der Apotheke Erfolge der Hochdruckbehandlung Besonderheiten bei hohem Alter Neue Erkenntnisse Altersabhängige Effektivitätsunterschiede bei Antihypertonika?

2 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? Pharmakotherapie der Hypertonie bei sehr alten Menschen. Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, Düsseldorf kojda@uni-duesseldorf.de Lektorat: N.N. Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: Titelbild : Universitätsbibliothek New York, Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia

3 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? Abstract In view of contradictory results of smaller clinical trials and meta-analyses, the efficacy of antihypertensive drug treatment in very old patients (>80 years of age) is unclear. Furthermore, specific patient characteristics such as impaired safety and tolerability of drug treatment and/or impaired physiologic functions may detract from the benefit of antihypertensive drug treatment and data from large epidemiologic studies suggest that lowering blood pressure might induce smaller beneficial effects in very old compared to younger patients. In striking contrast, a new prospective randomized placebo controlled clinical trial has now provided convincing evidence that antihypertensive drug therapy substantially lowers mortality and morbidity in very old patients as well. In detail, there was a substantial reduction of the rates of death from any cause, lethal stroke and heart failure suggesting that the known benefits of antihypertensive drug treatment remain in very old patients. In addition, recently published data have shown that the benefits of antihypertensive drugs in patients with a mean age of 72 years are largely dependent on the reduction of blood pressure and not on the class of the chosen drug. Thus, factors such as tolerability and costs are likely reasonable bases for the choice of a drug so long as sufficient blood pressure reduction is achieved. Abstrakt Die Effektivität einer antihypertensiven Pharmakotherapie bei sehr alten Menschen (> 80 Jahre) war bislang wegen widersprüchlicher Ergebnisse aus kleinen klinischen Studien und Metaanalysen unklar. Darüber hinaus könnten die besonderen Voraussetzungen bei sehr alten Menschen die prognostisch günstigen Effekte einer antihypertensiven Pharmakotherapie beeinträchtigten. Hierzu zählen die Abnahme von Sicherheit und Verträglichkeit der antihypertensiven Therapie, Vorerkrankungen und/oder das Nachlassen wichtiger physiologischer Funktionen. Außerdem könnte nach Daten großer epidemiologischer Studien erwartet werden, dass eine Senkung des Blutdrucks auf Normwerte bei sehr alten Menschen von geringerem Wert ist als bei Menschen mittleren Alters. Eine neue prospektive randomisierte und Placebokontrollierte klinische Studie konnte nun zeigen, dass die konsequente Pharmakotherapie des Bluthochdrucks auch bei sehr alten Menschen zu einer bedeutsamen Verminderung der Mortalität und Morbidität führt. Im Einzelnen ließ sich eine Verminderung der Rate von Todesfällen jeder Ursache, tödlichen Schlaganfällen und Herzinsuffizienz nachweisen. Auf der Basis dieser Ergebnisse wird deutlich, dass sich auch bei sehr alten Menschen eine antihypertensive Therapie in gleicher Weise lohnt wie bei jüngeren Menschen. Kürzlich publizierte Daten von Patienten mit einem Durchschnittsalter von 72 Jahren zeigen, dass die prognostisch günstigen Wirkungen der Antihypertensiva im Wesentlichen von der erreichten Blutdrucksenkung und nicht von der Klasse der Antihypertensiva abhängen. Daher erscheinen Faktoren wie Tolerabilität und Kosten als vernünftigste Basis für die Auswahl eines Antihypertonikums, vorausgesetzt es wird eine ausreichende Senkung des Blutdrucks erreicht. Der Fall in der Apotheke Die Ihnen schon lange bekannte Patientin Frau A.J. bestellt seit einiger Zeit Inkontinenzwindeln und spezielle Kathether für die von ihr zuhause betreute 84 Jahre alte Mutter. Heute fragt sie Sie, ob es denn nicht möglich wäre, die vielen Medikamente ein bischen zu reduzieren, denn ihre Mutter habe schon Probleme mit der Einnahme. Nun hätte ihre Mutter auch noch ein Mittel gegen Bluthochdruck verordnet bekommen (eine Kombination zwischen Saluretikum und ACE-Hemmer). Frau A.J. fragt Sie, ob das denn überhaupt sinnvoll sei, denn sie habe vor einiger Zeit gehört, dass es doch gar kein gesicherter Vorteil ist, wenn Menschen hohen Alters Medikamente einnehmen, die den Blutdruck senken. Dies hätte ihr damals auch ein Arzt in etwa bestätigt. Auf Ihre Nachfrage, wie hoch der Blutdruck denn sei, antwortet sie, der obere Blutdruck würde so zwischen 150 und 180 (mmhg systolisch) liegen, aber Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008;2:

4 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? untere Wert wäre fast normal (92 mmhg diastolisch). Aus Ihrer Kundendatei ersehen Sie, dass die Mutter von Frau A.J. tatsächlich regelmäßig insgesamt 6 verschiedener Medikamente einnehmen muss, einschließlich eines retardierten Opioids zur Dämpfung ihrer Schmerzen infolge von Osteoporose und Coxarthrose. Ein Interaktionscheck zeigt keine schwerwiegenden Interaktionen, so dass diesbezüglich nichts gegen die Einnahme des Antihypertonikums sprechen würde. Was würden Sie Fau A.J. antworten? Erfolge der Hochdruckbehandlung Die Hypertonie ist eine häufige Erkrankung, die weltweit ganz wesentlich zur Morbidität und Mortalität beiträgt (Weblink 1). Mit zunehmendem Alter nimmt der systolische Blutdruck kontinuierlich zu, eine Beobachtung, die sowohl in sich entwickelnden als auch in den Industriestaaten gemacht wurde. Diesbezüglich waren bislang auch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern und verschiedensten ethnischen Gruppen nachweisbar (1). Es ist ebenfalls bekannt, dass eine Erhöhung des Blutdrucks kontinuierlich mit einer Erhöhung des Risikos einhergeht, einen Schlaganfall oder einen Myokardinfarkt zu erleiden. Dies trifft sogar auf Blutdruckunterschiede zu, die unterhalb von 140/90 mmhg liegen und damit nicht als manifeste Hypertonie gelten (Weblink 1). So ließ sich in einer großen epidemiologischen Studie zeigen, dass auch hochnormaler Blutdruck (>120/80 aber <140/90 mmhg) ein bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist (2). Hinzu kommen die Ergebnisse aus vielen prospektiven klinischen Studien, die prognostisch günstige Wirkungen der antihypertensiven Pharmakotherapie bei manifester Hypertonie gezeigt haben (Weblinks 1-3). Stellvertretend sei hier nur die Analyse der Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration aus Daten von mehr als Patienten genannt (3). Insofern sollte eigentlich davon ausgegangen werden, dass die Blutdrucksenkung auf Normwerte auch für sehr alte Menschen einen Vorteil darstellt. Besonderheiten bei hohem Alter Trotz der o.g. Evidenzen, die ja eindeutig für für eine Reduktion des Blutdrucks unter 140/90 mmhg sprechen, sind immer wieder Vorbehalte hinsichtlich der Therapie bei sehr alten Menschen geäußert worden (4). Vergleicht man beispielweise den Blutdruck-bedingten Anstieg des Risikos einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt zu erleiden bei verschieden Altergruppen zeigt sich, dass dieser umso geringer ausfällt je älter die betrachtete Kohorte ist. Diese Beobachtung beruht auf einer Meta-Analyse, in welche Daten von einer Million Patienten aus 61 prospektiven Studien analysiert wurden (1) und sie gilt für Männer und Frauen gleichermaßen. Selbstverständlich stieg das Risiko bei vergleichbarem Blutdruck altersabhängig deutlich an (Abb. 1). Betrachtet man in Abb. 1 beispielsweise den Risikoanstieg unter Beachtung der logarithmischen Einteilung der Ordinate, so läßt sich leicht erkennen, dass ein Blutdruckanstieg von 115 mmhg auf 180 mmhg systolisch in der Altergruppe Jahre etwa zu einer 10-fachen Erhöhung des Schlaganfallrisikos führt. In der Altergruppe Jahre bewirkt ein solcher Blutdruckanstieg nur noch eine 2-3-fache Erhöhung des Schlaganfallrisikos. Deshalb könnte nach dieser epidemiologischen Studie erwartet werden, dass eine Senkung des Blutdrucks auf Normwerte bei sehr alten Menschen von geringerem Wert ist als bei Menschen mittleren Alters. Blickt man auf die Studienlage zu den prognostisch günstigen Effekten einer antihypertensiven Pharmakotherapie bei alten Menschen fällt auf, dass es tatsächlich schwierig ist, auf dieser Grundlage zu entscheiden. So zeigten sich zwar prognostisch günstige Effekte in der sehr großen ALLHAT-Studie auch bei einer Subpopulation von Patienten >65 Jahre (5). Es muss aber wegen des Durchschnittalters der Studienteilnehmer von 67 Jahren davon ausgegangen werden, dass verhältnismäßig wenige Teilnehmer älter als 80 Jahre waren. Darüber hinaus kam eine Meta-Analyse (IN- DANA-Studie) zu dem Ergebnis, dass gerade die Population sehr alter Hypertoniker (> 80 Jahre) durch die medika-

5 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? mentöse Blutdrucksenkung zwar weniger kardiovaskuläre Ereignisse durchmacht und seltener eine Herzinsuffizienz entwickelt, die Gesamtsterblichkeit jedoch numerisch erhöht wird (6). Nach Daten großer epidemiologischer Studien könnte erwartet werden, dass eine Senkung des Blutdrucks auf Normwerte bei sehr alten Menschen (> 80 Jahre) von geringerem Wert ist als bei Menschen mittleren Alters. Es wurde ebenfalls diskutiert, dass Vorerkrankungen und/oder das Nachlassen wichtiger physiologischer Funktionen den prognostisch günstigen Effekt einer antihypertensiven Pharmakotherapie beeinträchtigen könnte. So ist bekannt, dass es im Alter zu Einschränkungen der Funktion des Herzens, der Niere und des Barorezeptorreflexes kommt, die die Wirkungen von Antihypertensiva z.t. drastisch verändern können. Auch kognitive Störungen, eine verstärkte Bewertung von Nebenwirkungen und vor allem die Polypharmazie (ein etwas unglücklich gewählter Begriff aus dem angelsächsischen Sprachraum) mit ihrem erhöhten Arzneimittelinteraktionsrisiko könnten mitverantwortlich sein. So blieb bislang also ungeklärt, ob und inwieweit sich eine konsequente antihypertensive Pharmakotherapie bei sehr alten Menschen überhaupt lohnt (Weblinks 4-5). Neue Erkenntnisse Abb. 1: Blutdruckabhängige Mortalität eines Schlaganfalls in verschiedenen Altersgruppen (modifiziert nach (1)). Die Gründe für ein anderes Ansprechen sehr alter Menschen auf eine antihypertensive Therapie sind sicher sehr vielfältig (4). So ist wahrscheinlich, dass Sicherheit und Verträglichkeit der antihypertensiven Therapie im hohen Alter abnimmt. Studiendesign. Eine gerade erst erschienene Studie (HYVET-Studie) hatte genau diese Fragestellung zum Gegenstand (7). Randomisiert wurden Patienten beiderlei Geschlechts (60 % weiblich) mit einem mittleren Alter von 83 Jahren. Patienten <80 Jahre wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Patienten mussten sitzend einen systolischen Blutdruck von >160 mmhg aufweisen. Zu Studienbeginn wurde zunächst eine Retardformulierung des Saluretikums Indapamid verordnet. Ließ sich durch diese Medikation der Zielblutdruck von 150/80 mmhg nicht erreichen, sah das Studienprotokoll vor, zusätzlich 2-4 mg des ACE-Hemmers Perindopril einzusetzten. Primärer Endpunkt war ein tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Analyse der Studiendaten erfolgte nach einer intention-to-treat - Analyse, also der Analyse mit höchster Evidenzkraft.

6 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? Ergebnisse. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 1,8 Jahre, die gesamte Studiedauer betrug ca. 5 Jahre. Nach zwei Jahren Behandlung ergab die Analyse, dass trotz der Behandlung mit der Kombination aus Indapamid und Perindopril nur 48,0 % der Patienten in der Verumgruppe den Zielblutdruck erreicht hatten (Placebo: 19.9 %), und dies obwohl 49,5 % die höchste erlaubte Dosierung der Kombination eingenommen hatten. Allerdings lag der mittlere Bludruck nach 2 Jahren Therapie unterhalb des Zielblutdrucks (Abb. 2). Mit Blick auf den kombinierten primären Endpunkt tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall zeigt sich eine Überraschung, denn die blutdrucksenkende Therapie führte zwar zu einer 30 %igen Reduktion der Ereignisrate aber dieser Effekt war nicht statistisch signifikant verschieden vom Kontrollwert. Ähnliches wurde auch für den Myokardinfarkt beobachtet. Auch hier kam es zu einer nicht statistisch signifikanten Reduktion der Ereignisrate. Beide Ergebnisse sind insofern überraschend, als Schlaganfall und Myokardinfarkt häufige Akutereignisse sind, die sich infolge eines Dauerhochdrucks entwickeln (1). Im Gegensatz dazu ließ sich eine statistisch signifikante Reduktion der Ereignisrate für Tod jeder Ursache, tödlichen Schlaganfall und Herzinsuffizienz beobachten (Abb. 3). Insbesondere die starke Reduktion der Todesfälle jeder Ursache war nicht erwartet worden und steht im Gegensatz zu der INDANA- Studie, in welcher die Gesamtsterblichkeit numerisch erhöht war (siehe oben). Aus diesem Grund wurde die Studie vorzeitig abgebrochen, obwohl der primäre Endpunkt nicht signifikant reduziert war. Besonders beeindruckend war die 64 % starke Verminderung der Rate von Herzinsuffizienz (Abb. 3). Herzinsuffizienz kommt bei sehr alten Menschen häufig vor und Bluthochdruck zählt neben dem Herzinfarkt zu den häufigsten auslösenden Ursachen (8). Dieses Ergebnis, d.h. die Effizienz der Kombination aus Saluretikum und ACE-Hemmer bestätigt frühere Ergebnisse an jüngeren Patienten mit Hypertonie. So war die Senkung des relativen Risikos eine Herzinsuffizienz zu erleiden in der ALLHAT-Studie bei einer Monotherapie mit Amlodipin oder mit Lisinopril signifikant niedriger als bei Monotherapie mit Chlortalidon (5). Abb. 2: Blutdrucksenkung durch antihypertensive Therapie bei sehr alten Menschen (modifiziert nach (7))

7 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? Altersabhängige Effektivitätsunterschiede bei Antihypertonika? Die Daten der HYVET-Studie legen nahe, dass die Behandlung des Bluthochdrucks bei sehr alten Menschen durch eine Kombination die Saluretikum/ACE- Hemmer erfolgen sollte. Eine gerade erschienene neue Meta-Analyse der Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration zeigt jedoch, dass die Auswahl des Antihypertonikums nur eine untergeordnete Rolle für die Verminderung von Mortalität und Morbidität spielt (9). Neben Saluretika und ACE- Hemmern waren in diese Analyse auch Kalziumkanalblocker, Angiotensinrezeptorblocker und Betablocker einbezogen worden. Die konsequente Senkung des Blutdrucks auf Werte <150/80 mmhg über 1,8 Jahre (Median) bewirkt bei sehr alten Menschen (>80 Jahre) eine bedeutsame Senkung von Todesfällen jeder Ursache, tödlichem Schlaganfall und Herzinsuffizienz Abb. 3: Signifikante Verminderung von Mortalität (Tod durch jede Ursache, Tod durch Schlaganfall) und Morbidität (Herzinsuffizienz) durch eine antihypertensive Pharmakotherapie bei Patienten >80 Jahre. Verwerndet wurden Indapamid und ggf. Perindopril um den Zielblutdruck von 150/80 mmhg zu erreichen (modifiziert nach (7)). Interessant an dieser Analyse ist, das die Daten der insgesamt Patienten nach Altergruppen stratifiziert ausgewertet wurden: Patienten <65 Jahre mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren und Patienten >65 Jahre mit einem Durchschnittsalter von 72 Jahren. Die Hauptergebnisse dieser Analyse lassen sich verkürzt wie folgt zusammenfassen: 1) Die Pharmakotherapie des Bluthochdrucks führt bei jüngeren und älteren Patienten zu vergleichbaren relativen Verminderungen der Raten kardiovaskulärer Ereignisse. 2) Es gibt keinerlei Hinweise, die dafür sprechen eine bestimmte Klasse von Antihypertonika bei jüngeren oder älteren Patienten bevorzugt zu empfehlen. Die Autoren der Studie interpretieren Ihre Ergebnisse dahingehend, dass für die Behandlung des Bluthochdruck Faktoren wie Tolerabilität und Kosten wahrscheinlich die vernünftigste Basis für Auswahl eines Antihypertonikums sind, solange eine ausreichende Senkung des Blutdrucks erreicht wird. Es sollte jedoch

8 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? einschränkend erwähnt werden, dass nicht genau bekannt ist, ob diese Interpretation auch für die antihypertensive Behandlung sehr alter Menschen gilt. Fazit Die konsequente Pharmakotherapie des Bluthochdrucks führt auch bei sehr alten Menschen (>80 Jahre) zu einer Verminderung der Mortalität und Morbidität. Im Einzelnen ließ sich eine Verminderung der Rate von Todesfällen jeder Ursache, tödlichen Schlaganfällen und Herzinsuffizienz nachweisen. Diese Effekte waren unabhängig vom Geschlecht und von den Komorbiditäten. Auf der Basis dieser Ergebnisse wird deutlich, dass sich auch bei sehr alten Menschen eine antihypertensive Therapie in gleicher Weise lohnt wie bei jüngeren Menschen. Bisherige Daten an Patienten mit einem Durchschnittsalter von 72 Jahren zeigen, dass die prognostisch günstigen Wirkungen der Antihypertensiva im Wesentlichen von der erreichten Blutdrucksenkung und nicht von der Klasse der Antihypertensiva abhängen. Daher erscheinen Faktoren wie Tolerabilität und Kosten als vernünftigste Basis für die Auswahl eines Antihypertonikums, vorausgesetzt, dass eine ausreichende Senkung des Blutdrucks erreicht wird. Hinweise: Diese Übersicht beschreibt Lerninhalte des ganztägigen Seminars Pharmakotherapie von Herz-Kreislauferkrankungen des Autors, welches im Rahmen der Weiterbildung zum Fachapotheker für Offizinpharmazie durch verschiedene Apothekerkammern angeboten wird. Der Artikel ist zugleich Skript und Vorbereitungsunterlage. Diesem Artikel ist ein Blutdruckpass Miniatur zum Herunterladen beigefügt. Patienten mit erhöhten in der Apotheke erhobenen Messwerten kann dieser Pass, beipielsweise mit einem Leihgerät zur Blutdruckmessung, ausgehändigt werden, um den Verlauf für 12 Tage zu dokumentieren. Der Patient sollte den ausgefüllten Pass seinem Arzt vorlegen. Blutdruckpässe für die längerfristige Beobachtung manifest Erkrankter werden von vielen Firmen zum Herunterladen angeboten. Sie finden die jeweiligen Links unter dem Suchwort Blutdruckpass.

9 Antihypertensiva bei sehr alten Menschen? Weblinks 1) Hypertonie. Basiswissen für die pharmazeutische Betreuung von Patienten mit Herz- Kreislauferkrankungen. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2008(Januar/Februar);2: ) Grundlagen der Physiologie der Herzfunktion. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007(September);1: ) Endotheliale Mediatorsysteme: Angriffspunkt wichtiger kardiovaskulärer Arzneimittel. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2007(Oktober);1: ) Leitlinien für die Prävention, Erkennung, Diagnostik und Therapie der arteriellen Hypertonie der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdruckes e.v. (Deutsche Hochdruckliga), AWMF online 4) ausführliche Informationen für Patienten mit Bluthochdruck der Universität Witten/Herdecke Literatur 1. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360: Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Evans JC, O'Donnell CJ, Kannel WB, Levy D. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001;345: Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362: Kostis JB. Treating hypertension in the very old. N Engl J Med 2008;358: ALLHAT. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, Schron E, Ekbom T, Fagard R, Casiglia E, Kerlikowske K, Coope J. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. INDANA Group. Lancet 1999;353: Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, Stoyanovsky V, Antikainen RL, Nikitin Y, Anderson C, Belhani A, Forette F, Rajkumar C, Thijs L, Banya W, Bulpitt CJ. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358: Stewart S, MacIntyre K, Capewell S, McMurray JJ. Heart failure and the aging population: an increasing burden in the 21st century? Heart 2003;89: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008;Published online: doi: /bmj be: Impressum: