Aus dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. D.

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1 Aus dem Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universität zu Köln Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. D. Maintz Komplikationen der endovaskulären mechanischen Thrombektomie mittels Stent-Retriever in der Akutbehandlung des ischämischen Schlaganfalls Complications of endovascular mechanical thrombectomy with stent-retrievers in the acute treatment of ischemic stroke Habilitationsschrift zur Erlangung der venia legendi für das Fach Radiologie an der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Dr. med. Anastasios Mpotsaris aus Hagen Köln 2014

2 Für meinen Großvater Anastasios Mpotsaris

3 INHALTSVERZEICHNIS VERWENDETE EIGENE WISSENSCHAFTLICHE ARBEITEN... 5 ABSTRACT... 7 PRÄAMBEL... 8 DER ISCHÄMISCHE SCHLAGANFALL... 8 Definition... 8 Pathophysiologie... 8 Epidemiologie... 8 Grundpfeiler der Therapie... 9 DIE ROLLE DER RADIOLOGIE Therapieziele Definition der Rekanalisation Rekanalisation formal: Skalen Rekanalisierende Therapie: die obligate Bildgebung Erweiterte Bildgebung Grenzen der intravenösen Lysetherapie Klinische Bedeutung der Rekanalisation Von der radiologischen Diagnostik zur radiologischen Therapie EVOLUTION DER ENDOVASKULÄREN SCHLAGANFALL-THERAPIE INTRAARTERIELLE LYSETHERAPIE MECHANISCHE THROMBEKTOMIE Erste Versuche Die 1. Generation: Merci Die 2. Generation: Das Penumbra System Die 3. Generation: Stent-Retriever STAND DER ENDOVASKULÄREN SCHLAGANFALL-THERAPIE RESÜMEE DER STENT-RETRIEVER FALLSERIEN Die Stent-ähnlichen: Solitaire, Trevo & preset Fallserien neuerer Retriever-Konzepte Penumbra Separator 3D Neuravi EmboTrap Fazit der Fallserien RANDOMISIERT: DIE ÜBERLEGENHEIT DER STENT-RETRIEVER Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke: Die SWIFT-Studie Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke: Die TREVO-2-Studie ERKENNTNISSE AUS DEM BREITEN KLINISCHEN EINSATZ: REGISTER-STUDIEN Demographische und klinische Daten thrombektomierter Patienten im Alltag Technische und klinische Ergebnisse der Thrombektomie im Alltag RANDOMISIERT: ENDOVASKULÄRE SCHLAGANFALL-BEHANDLUNG VS. INTRAVENÖSE LYSE Ergebnisse von IMS III, SYNTHESIS und MR Rescue Ergebnisse von MR CLEAN, EXTEND-IA und ESCAPE Fazit der randomisierten Studien und Ausblick KOMPLIKATIONEN DER THROMBEKTOMIE MITTELS STENT-RETRIEVER EINLEITUNG DIE DIGITALE SUBTRAKTIONSANGIOGRAPHIE Komplikationen der DSA: Definitionen Nicht-neurologische und neurologische Komplikationen der DSA Nicht-neurologische Komplikationen Neurologische Komplikationen Die besondere Bedeutung der Arteriosklerose für das Risikoprofil der DSA

4 KOMPLIKATIONEN DER STENT-RETRIEVER BASIERTEN MECHANISCHEN THROMBEKTOMIE Einleitung Methodik der eigenen Studie zu den Komplikationen an 176 Fällen Ergebnisse der Studie Basisdaten Komplikationen: klinische Aspekte Komplikationen: technisch-angiographische Aspekte Diskussion der eigenen Ergebnisse AUSBLICK REFERENZEN DANKSAGUNG ANHANG: VERWENDETE EIGENE WISSENSCHAFTLICHE ARBEITEN

5 Verwendete eigene wissenschaftliche Arbeiten 1. Behme D, Kowoll A, Weber W, Mpotsaris A. M1 is not M1 in ischemic stroke: the disability-free survival after mechanical thrombectomy differs significantly between proximal and distal occlusions of the middle cerebral artery M1 segment. J Neurointerv Surg Jun 24. pii: neurintsurg doi: /neurintsurg [Epub ahead of print] PubMed PMID: Impact factor: (2013) 2. Singer OC, Haring HP, Trenkler J, Nolte CH, Bohner G, Reich A, Wiesmann M, Bussmeyer M, Mpotsaris A, Neumann-Haefelin T, Hohmann C, Niederkorn K, Deutschmann H, Stoll A, Bormann A, Jander S, Turowski B, Brenck J, Schlamann MU, Petzold GC, Urbach H, Liebeskind DS, Berkefeld J. Age dependency of successful recanalization in anterior circulation stroke: the ENDOSTROKE study. Cerebrovasc Dis. 2013;36(5-6): doi: / Epub 2013 Nov 23. PubMed PMID: Impact factor: (2013) 3. Mpotsaris A, Bussmeyer M, Loehr C, Oelerich M, Buchner H, Weber W. Mechanical thrombectomy in severe acute stroke: preliminary results of the Solitaire stent. J Neurol Neurosurg Psychiatry Jan;83(1): doi: /jnnp Epub 2011 Jan 6. PubMed PMID: Impact factor: (2013) 4. Behme D, Kowoll A, Mpotsaris A, Hader C, Hechelhammer L, Weber J, Weber W. Multicenter clinical experience in over 125 patients with the Penumbra Separator 3D for mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. J Neurointerv Surg Nov 3. pii: neurintsurg doi: /neurintsurg [Epub ahead of print] PubMed PMID: Impact factor: (2013) 5. Mpotsaris A, Bussmeyer M, Weber W. Mechanical thrombectomy with the penumbra 3D separator and lesional aspiration: technical feasibility and clinical outcome. Clin Neuroradiol Sep;24(3): doi: /s x. Epub 2013 Jul 28. PubMed PMID: Impact factor: (2013) 6. Kabbasch C, Mpotsaris A, Liebig T, Söderman M, Holtmannspötter M, Cronqvist M, Thornton J, Mendes Pereira V, Andersson T. First-In-Man Procedural Experience with the Novel EmboTrap Revascularization Device for the Treatment of Ischemic Stroke - A European Multicenter Series. Clin Neuroradiol Nov 1. [Epub ahead of print] PubMed PMID: Impact factor: (2013) 7. Singer OC, Haring HP, Trenkler J, Nolte CH, Bohner G, Neumann-Haefelin T, Hofmann E, Reich A, Wiesmann M, Niederkorn K, Deutschmann H, Bussmeyer M, Mpotsaris A, Stoll A, Bormann A, Petzold GC, Urbach H, Jander S, Turowski B, Weimar C, Schlamann M, Gröschel K, Boor S, Berkefeld J; ENDOSTROKE Study Group. Periprocedural aspects in mechanical recanalization for acute stroke: data from the ENDOSTROKE registry. Neuroradiology Sep;55(9): doi: /s Epub 2013 Jun 28. PubMed PMID: Impact factor: (2013) 5

6 8. Behme D, Gondecki L, Fiethen S, Kowoll A, Mpotsaris A, Weber W. Complications of mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke a retrospective single-center study of 176 consecutive cases. Neuroradiology Mar 26. [Epub ahead of print] PubMed PMID: Impact factor: (2013) 9. Mpotsaris A, Bussmeyer M, Buchner H, Weber W. Clinical outcome of neurointerventional emergency treatment of extra- or intracranial tandem occlusions in acute major stroke: antegrade approach with wallstent and solitaire stent retriever. Clin Neuroradiol Sep;23(3): doi: /s y. Epub 2013 Jan 26. PubMed PMID: Impact factor: (2013) 10. Behme D, Weber W, Mpotsaris A. Acute Basilar Artery Occlusion with Underlying High-Grade Basilar Artery Stenosis: Multimodal Endovascular Therapy in a Series of Seven Patients. Clin Neuroradiol Apr 12. [Epub ahead of print] PubMed PMID: Impact factor: (2013) 6

7 Abstract Major ischemic stroke is one of the most common causes of death in industrialized countries. It plays an important etiological role for morbidity and permanent disability in our population. More than 80% of strokes are ischemic ones; they are caused by local thrombosis or embolic vessel occlusion. In about 20% of ischemic strokes proximal large vessel occlusions can be detected in diagnostic imaging. They usually result in a severe neurological deficit and can be life-threatening. Intravenous thrombolysis is proven as effective medical treatment within 4.5 h after symptom onset. The majority of stroke-patients though does not benefit or is not eligible for this therapy. A lack of benefit has been shown in large vessel occlusions, where intravenous thrombolytic therapy usually fails to achieve recanalization; this is especially true in patients with a large clot burden. Endovascular stroke therapy has been utilized for more than 30 years in routine practice. In recent times, it has methodically evolved by the introduction of stent-retrievers, which were initially not intended for the purpose of retrieving clot from occluded vessels (so called mechanical thrombectomy). This concept proved to work very efficiently and has dramatically improved the revascularization rates in ischemic stroke, which led to an improved 90-day functional outcome rate for the treated patients in single-center series and post-market registries. Randomized trials have recently added evidence in favor of stent-retriever based mechanical thrombectomy in conjunction with intravenous thrombolysis within 6h from symptom-onset in cases of imaging-proven large artery occlusions compared to intravenous thrombolysis alone in acute ischemic stroke. The collection and analysis of safety data about complications in stent-retriever based mechanical thrombectomy is a prerequisite for implementation of a new method like mechanical thrombectomy into every day clinical practice. Surprisingly, data on complications is scarce. The current analysis is the first systematic study about complications of mechanical thrombectomy in a large clinical cohort. 176 consecutive ischemic stroke patients were included. Complications occurred in 20/176 patients (11%), comprising 23 adverse events at the following rates: symptomatic intracranial hemorrhage in 8/176 (5%), emboli to new vascular territories 4/176 (2%), vessel dissection 3/176 (2%), vasospasm of the access vessel 5/176 (3%), stent dislocation in 1/42 (2%) and stent occlusion in 2/42 (5%) of patients with a priori emergency stenting of the access vessel. The overall rate of symptomatic intracranial hemorrhage was comparable to published rates of intravenous thrombolysis alone. A prolonged endovascular procedure beyond 1h was significantly associated with higher complication rates, unfavorable revascularization results and unfavorable clinical outcome. In conclusion, this work presented evidence that the procedural risk-benefit ratio for stent-retriever based mechanical thrombectomy in acute stroke patients due to large vessel occlusions is positive. The endovascular procedure did not add significantly to the stroke patients risk of symptomatic intracranial hemorrhage compared to the standard practice of intravenous thrombolysis alone. A prolonged intervention beyond 1h increased the complication rate, underlining the importance of a swift revascularization. Our results were recently implemented in the current European consensus recommendations on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. 7

8 Präambel Der ischämische Schlaganfall Definition Der ischämische Schlaganfall ist definiert als ein akutes fokales neurologisches Defizit, dessen Ursache in einer umschriebenen Durchblutungsstörung des Gehirns liegt [1]. Synonym wird der Begriff ischämischer Hirninsult" (engl. ischemic stroke) verwendet. Als morphologisches Korrelat findet sich eine Hirnparenchymnekrose, die durch adäquate bildgebende Verfahren nachgewiesen werden kann. Pathophysiologie Pathophysiologisch liegt dem ischämischen Schlaganfall ein Sistieren der Blutversorgung zu Grunde, welches unmittelbar zu einer Sauerstoff-Unterversorgung des Hirngewebes und über einen Funktionsverlust ultimativ zum Absterben von Hirngewebe führt [2]. Die Vielfalt der klinischen Erscheinungsformen erklärt sich aus der Vielzahl der funktionell zusammenhängenden Hirnareale, wobei sich gewisse Muster, sogenannte Syndrome, als typisch für den jeweils zu Grunde liegenden Gefäßverschluss erkennen lassen [3]. Häufige Ursachen ischämischer Schlaganfälle sind thromboembolische, mikroangiopathische und hämodynamische Mechanismen mit variablem zeitlichen Verlauf; die Bandbreite möglicher Ursachen ist jedoch wesentlich größer und stellt den klinisch tätigen Arzt nicht selten vor eine differentialdiagnostische Herausforderung [3, 4]. Epidemiologie Epidemiologisch zählt der Schlaganfall zu den häufigsten Erkrankungen in den Industrienationen; in der deutschen und US-amerikanischen Todesursachenstatistik belegt er Platz 3 [5, 6]. Dabei dominiert der ischämische Schlaganfall als Ursache der Durchblutungsstörungen des Gehirns (rund 80% der Fälle in Europa), gefolgt von der intrazerebralen Blutung (10-15%), der Subarachnoidalblutung (5%) und der Hirnvenenthrombose (0,5 1%) [1, 6]. Gegenwärtig beträgt die Inzidenz des ischämischen Schlaganfalls in Deutschland 136 auf Einwohner; mit der zunehmenden Lebenserwartung wird auch ein Ansteigen der Schlaganfallzahlen in den kommenden Jahrzenten erwartet [5, 7, 8]. Interessanterweise zeigt die Statistik im Ländervergleich regionale Unterschiede in der Häufigkeit der Schlaganfalltypen; so ist die Inzidenz der ischämischen Schlaganfälle in Deutschland höher als z.b. in Großbritannien oder Frankreich [8]. Die sozioökonomische Dimension der Behandlungs- und Folgekosten des ischämischen Schlaganfalls für die Volkswirtschaften 8

9 erscheint bedeutsam. US-amerikanische Daten jüngeren Datums gehen von einer Größenordnung von jährlich mehr als 70 Mrd. US-Dollar aus, Tendenz weiter steigend [9]. Für die Beschreibung des funktionellen Ergebnisses nach stattgehabtem Schlaganfall, insbesondere in der prognostisch bedeutsamen Nachbeobachtungsphase von 90 Tagen nach dem Iktus [10, 11], hat sich klinisch die sog. modified Rankin Scale (mrs) [12, 13] in der Literatur durchgesetzt (Tabelle 1) [14, 15]. Dabei wird üblicherweise als gutes funktionelles Ergebnis (synonym: Outcome) nach 90 Tagen ein mrs Score 2 definiert [16-18]. Tabelle 1: modified Rankin Scale, deutsch; in Anlehnung an: BQS-Institut für Qualität und Patientensicherheit, Einrichtung der Deutschen Krankenhausgesellschaft, der Spitzenverbände der Krankenkassen und der Bundesärztekammer; Modifizierte Rankin-Skala zur Qualifizierung des neurologischen Defizits nach Schlaganfall ; zuletzt abgerufen Oktober Schweregrad (Rankin Score) Neurologisches Defizit 0 kein neurologisches Defizit nachweisbar Schlaganfall mit funktionell irrelevantem neurologischen Defizit leichter Schlaganfall mit funktionell geringgradigem Defizit und/oder leichter Aphasie mittelschwerer Schlaganfall mit deutlichem Defizit mit erhaltener Gehfähigkeit und/oder mittelschwerer Aphasie schwerer Schlaganfall, Gehen nur mit Hilfe möglich und/oder komplette Aphasie invalidisierender Schlaganfall: Patient ist bettlägerig bzw. rollstuhlpflichtig 6 Tödlicher Ausgang Grundpfeiler der Therapie Die Therapie des ischämischen Schlaganfalls setzt sich gegenwärtig aus 5 tragenden Elementen zusammen [1]: 1. Die allgemeine Behandlung oder sog. Basistherapie, bestehend aus der Erhaltung der Vitalfunktionen und der Behandlung entgleister physiologischer Parameter 2. Die spezifische Behandlung, in erster Linie durch rekanalisierende Maßnahmen 3. Die frühe Sekundärprophylaxe 4. Vorbeugung, Erkennung und Behandlung von Komplikationen 5. Früher Beginn rehabilitativer Maßnahmen 9

10 Die Rolle der Radiologie Therapieziele Im Rahmen der spezifischen Akut-Behandlung des ischämischen Schlaganfalls, deren Ziel nach Ausschluss von Kontraindikationen eine möglichst frühzeitige Rekanalisation verschlossener hirnversorgender Gefäßabschnitte ist, spielen diagnostische und therapeutische radiologische Verfahren eine zentrale Rolle. Definition der Rekanalisation Im Folgenden wird der Begriff der Rekanalisation bzw. der Rekanalisationsrate eine wichtige Rolle spielen. Rekanalisation bedeutet allgemein eine Wiedereröffnung eines vormals verschlossenen Gefäßabschnittes, sei es spontan (z.b. durch autolytische Vorgänge im Körper), medikamentös (z.b. durch intravenöse oder intraarterielle Gabe von recombinant tissue Plasminogen Activator" (rtpa)) oder mechanisch (z.b. endovaskulär Katheter-gestützt durch einen Stent-Retriever). Die Rekanalisationsrate (%) spiegelt in einem Studienkollektiv den Anteil der verschlossenen Gefäße wider, die hinreichend gut wiedereröffnet werden. Was wissenschaftlich und klinisch als hinreichend gut anzusehen ist, kristallisierte sich im Laufe der stetig wachsenden Datenlage heraus; es hat sich gezeigt, dass erst eine Rekanalisation, die zu einer erneuten Durchblutung (Re-Perfusion) von 50% des abhängigen arteriellen Stromgebietes führt, einen statistisch nachweisbaren, positiven Effekt auf das funktionelle Outcome nach 90 Tagen hat [19]. Sie wird aktuell als erfolgreiche Rekanalisation in der Literatur der endovaskulären Behandlung des ischämischen Schlaganfalls definiert und mit dem englischen Terminus successful recanalization beschrieben [17, 20-23]. Es hat sich in letzter Zeit als zusätzliches Gütekriterium einer Studie die Graduierung der Rekanalisation durch ein unabhängiges Referenzzentrum, ein sog. Core-Lab, etabliert [24-26]. Dabei unterscheidet sich die vom Core-Lab festgestellte Rekanalisationsrate regelmäßig von den durch die jeweiligen Untersucher selbst angegebenen Raten (englisch: self-reported rate of successful recanalizations), so z.b. in der SWIFT-Studie (69% Core-Lab vs. 83% self-reported) oder im STAR-Trial (79% Core-Lab vs. 91% self-reported), beide über den Solitaire Stent-Retriever, in einer relevanten Größenordnung [25, 26]. Rekanalisation formal: Skalen Historisch betrachtet kam die Notwendigkeit einer Klassifikation der Güte des Revaskularisationsgrades als Erfolgsparameter mit dem breiten Einsatz in der interventionellen Kardiologie auf. Daher wurde in den 80er Jahren die Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) Skala eingeführt, abgestimmt auf die Anatomie der koronaren Herzgefäße (Tabelle 2, TIMI Skala) [27, 28]. 10

11 Tabelle 2: TIMI Skala, deutsch; modifiziert nach TIMI Study Group, 1985 TIMI Grad Definition 0 kein antegrader Einstrom nach dem Verschluss antegrader Einstrom nach dem Verschluss, ohne Füllung peripherer Äste verzögerter antegrader Einstrom nach dem Verschluss mit Füllung einiger peripherer Äste normaler antegrader Einstrom mit Füllung aller peripherer Äste Für die PROACT Studien über die Effektivität der intraarteriellen Katheter-gestützten Lyse Ende der 90er Jahre wurde die TIMI Skala leicht modifiziert und an die Anatomie der A. cerebri media angepasst, in ihren grundlegenden Zügen aber nicht verändert [16]. Higashida et al. beschrieben und empfahlen 2003 eine an die intrakranielle Anatomie angepasste Skala, die als Thrombolysis In Cerebral Infaction (TICI) Skala erstmals eine Subkategorisierung im Grad 2 in 2a und 2b einführte [29]. Wie u.a. eine aktuelle Meta- Analyse zeigt, wurde die Skala in den 00er Jahren uneinheitlich eingesetzt, und z.t. im Grad 2 anders definiert als in der ursprünglichen Version; eine eingeschränkte Vergleichbarkeit von Rekanalisations-Studien war die Folge [30, 31]. Im Zuge der zunehmenden Bedeutung der mechanischen Thrombektomie und der Anzahl an Publikationen wuchs die Notwendigkeit eines breiten Konsenses, so dass 2013 die modifizierte TICI Skala (mtici) publiziert wurde (Tabelle 3) [23]. 11

12 Tabelle 3: mtici Skala, deutsch; modifiziert nach Zaidat et al., 2013 [23] mtici Grad Definition 0 keine Perfusion 1 2a 2b 3 antegrade Re-Perfusion nach dem initialen Verschluss, aber eingeschränkte Füllung peripherer Äste mit wenig oder langsamer peripherer Re- Perfusion antegrade Re-Perfusion von <50% des abhängigen Stromgebietes des initial verschlossenen Gefäßes (z.b. in 1 Hauptast der A. cerebri media und ihres Territoriums) antegrade Re-Perfusion von >50% des abhängigen Stromgebietes des initial verschlossenen Gefäßes (z.b. in 2 Hauptästen der A. cerebri media und ihrer Territorien) komplette antegrade Re-Perfusion des abhängigen Stromgebietes des initial verschlossenen Gefäßes mit Fehlen eines erkennbaren Verschlusses in allen peripheren Ästen Rekanalisierende Therapie: die obligate Bildgebung Nach den Leitlinien nationaler und internationaler neurologischer Fachgesellschaften wird als rekanalisierende Maßnahme die gewichtsadaptierte intravenöse thrombolytische Therapie mit rtpa innerhalb eines 4,5-Stunden-Zeitfensters empfohlen [1]; sie führt zu einem signifikant verbesserten klinischen Ergebnis nach einem ischämischen Schlaganfall [32-36]. Aktuelle Meta-Analysen konnten einen Vorteil für rtpa auch im erweiterten Zeitfenster von bis zu 6h nach Symptombeginn nachweisen [37]. Obligate Voraussetzung ist dabei eine schnittbildgebende Untersuchung des Schädels, in der Regel eine kranielle Computertomographie, zum Ausschluss einer intrakraniellen Blutung, welche eine absolute Kontraindikation der Lysebehandlung darstellt; eine kernspintomographische Untersuchung gilt diesbezüglich als gleichwertig [38, 39]. Erweiterte Bildgebung In einem Teil der Fälle ist eine erweiterte bildgebende Diagnostik angezeigt. Besteht z.b. Unklarheit hinsichtlich des Symptombeginns, da z.b. keine Zeugen zur Verfügung stehen, oder der Schlaganfall trat im Schlaf auf (sog. wake-up-stroke ) oder es liegen konkurrierende differentialdiagnostische Ursachen vor, die einen Schlaganfall vortäuschen könnten, so sollte als weitere Entscheidungsgrundlage eine bildgebende 12

13 Darstellung der zerebralen Ischämie und der hirnversorgenden Gefäße erfolgen [1, 2, 39]. Sowohl die kernspin- als auch die computertomographische Perfusionsbildgebung können ischämische Risikokonstellationen abbilden (sog. mismatch") und u. U. durch eine Gefäßrekanalisation noch rettbares Hirngewebe identifizieren [39-42]. Grenzen der intravenösen Lysetherapie In den aktuellen neurologischen Leitlinien (Stand: September 2012) wird bei klinischem Verdacht auf einen proximalen intrakraniellen Gefäßverschluss die Durchführung einer Gefäßdarstellung empfohlen, entweder mittels CT-Angiographie, MR-Angiographie oder Ultraschall, um die Indikationsstellung für eine potentielle endovaskuläre Therapie zu ermöglichen [1]. Grund dafür ist die eingeschränkte Rekanalisationswirkung der intravenösen Lysetherapie bei insbesondere längerstreckigen, über 8mm betragenden embolischen Verschlüssen der kaliberstarken, proximalen Abschnitte der hirnversorgenden Arterien, zu denen im vorderen Abschnitt des Circulus arteriosus die extrakranielle und intrakranielle A. carotis interna, die A. cerebri anterior (A1-Segment) und die A. cerebri media bis zur Haupteilungsstelle zählen; im posterioren Anteil ist vor allem die A. basilaris zu nennen [19, 43, 44]. Dabei sinkt die Erfolgsrate der intravenösen Lysetherapie je proximaler der Verschluss liegt und erreicht ihren Nadir im Bereich des Karotis-T mit einer Wiedereröffnungsrate von rund 6% [19]. Das in der klinischen Praxis am häufigsten verschlossene M1-Segment der A. cerebri media kann dabei nach anatomischen Gesichtspunkten in einen Abschnitt vor und nach dem Abgang der lentikulostriatalen Perforatoren unterschieden werden in das sog. proximale und distale M1-Segment; das Patienten mit einem proximalen Verschluss des M1-Segmentes und fehlender erfolgreicher Rekanalisation desselben statistisch signifikant klinisch schwerer betroffen sind als Patienten mit distalen M1-Verschlüssen konnte im eigenen Patientenkollektiv von 62 Fällen erstmalig gezeigt werden [45]. Klinische Bedeutung der Rekanalisation Der Zusammenhang zwischen einer erfolgreichen Wiedereröffnung eines akut verschlossenen proximalen Gefäßes und einem guten funktionellem Therapie-Ergebnis, konnte in randomisierten Studien und Meta-Analysen belegt werden [18-20, 46, 47]. Endovaskuläre mechanische rekanalisierende Verfahren weisen hierbei die höchsten Rekanalisationsraten auf im Vergleich zu intravenösen, intraarteriellen oder kombinierten Lyseverfahren [19]. Ihre signifikante Überlegenheit bei sog. Tandem- Verschlüssen (Verschluss der extrakraniellen A. carotis interna und des M1-Segmentes der A. cerebri media), Karotis-T oder L-Verschlüssen und Verschlüssen des M1- Segmentes ließ sich kürzlich in der Meta-Analyse der IMS III Daten zeigen [48]. Allerdings scheint es schwierig, eine exakte anatomische Grenze zu definieren, ab der die Rekanalisation (medikamentös oder endovaskulär) keinen klinischen Vorteil mehr gegenüber dem persistierenden Verschluss aufweist; in diesem Zusammenhang konnte 13

14 eine Meta-Analyse der Daten aus den Studien PROACT II und IMS I und II bei innerhalb von 2h erfolgter, nachgewiesener medikamentöser Rekanalisation von M2-Verschlüssen keinen funktionellen Benefit der rekanalisierten Patienten feststellen [49]. Von der radiologischen Diagnostik zur radiologischen Therapie An dieser Stelle erweitert sich die Rolle des Neuroradiologen von der reinen Diagnostik zur minimal-invasiven und perkutanen endovaskulären Wiedereröffnung verschlossener hirnversorgender Arterien. Die Idee, ein akut verschlossenes Gefäß wieder zu eröffnen ist naheliegend und daher nicht neu; erstmals angewendet wurde sie von Zeumer 1982 als intraarterielle Lysetherapie durch Applikation von Streptokinase in die A. vertebralis bei einem Verschluss der A. basilaris [50]. Im Folgenden soll ein kurzer Überblick über ihre Entwicklung gegeben werden, von den Anfängen hin zu den aktuellen Werkzeugen, sog. Stent-Retrievern, deren Komplikationsprofil Hauptgegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Evolution der endovaskulären Schlaganfall-Therapie Intraarterielle Lysetherapie Bis heute gibt es keine randomisierte Studie, welche die intraarterielle Lysetherapie direkt mit der intravenösen Lyse vergleicht [51]. Es existieren lediglich robuste Daten aus der randomisierten PROACT II Studie (1999), die in einem Zeitfenster von 6h ab Symptombeginn die Überlegenheit der intraarteriellen, lokalen Applikation von Prourokinase plus intravenösem Heparin gegenüber der alleinigen intravenösen Gabe von Heparin hinsichtlich des klinischen Ergebnisses bei Hauptstammverschlüssen der A. cerebri media zeigen konnte [16, 52]. Die dabei erzielten Rekanalisationsraten (TIMI Skala, self-reported) sind mit 66% beachtlich, und stellen eine Verbesserung gegenüber der Rekanalisationsrate der A. cerebri media durch intravenöse Lysetherapie dar [51]. Mechanische Thrombektomie Erste Versuche Die Entwicklung der mechanischen Thrombektomie ist ein Beispiel dafür, dass in der Medizin Gerätschaften für einen Zweck eingesetzt werden, für den sie von ihrem Entwickler nicht gedacht waren. Und das, wie im Fall der Thrombektomie, mitunter auch erfolgreich. 14

15 Das Alligator Retrieval Device (Covidien/eV3, Plymouth, MN) oder das Amplatz GooseNeck Microsnare Device (Covidien/eV3, Plymouth, MN) wurden entwickelt, um in der Regel iatrogen eingebrachte Fremdkörper aus dem Gefäßsystem zu bergen, z.b. als Gegenmaßnahme bei Komplikationen [51]. Sie wurden in Einzelfällen oder kleinen Fallserien zur Rekanalisation arterieller Gefäßverschlüsse der hirnversorgenden Arterien in den Jahren eingesetzt und erzielten angiographisch nachweisbare Rekanalisationen indem sie wie ein offenes Lasso von proximal über den Thrombus geschoben und dann zurückgezogen wurden (Abbildung 1) [53-56]. Die Methode hat sich in der Breite aber nicht durchsetzen können [51]. Allein in einer vor kurzem publizierten Single-Center Serie von 156 Patienten aus Göteborg (Schweden) aus den Jahren erbrachte der Einsatz des Amplatz GooseNeck eine Rate an erfolgreicher Rekanalisation von 74% (self-reported) bei einem guten funktionellen Outcome von 42%, einer Mortalitätsrate von 17% und einer Rate an symptomatischen intrakraniellen Blutungen (sich) postinterventionell von 4% [57]. Somit erreicht das GooseNeck in erfahrenen Händen gleichwertige Ergebnisse in Relation zu den Register- Ergebnissen der Stent-Retriever [58, 59]. Abbildung 1: Durchleuchtungsbild eines GooseNeck Microsnare am Thrombus; mit freundlicher Genehmigung Alexandros Rentzos, Universitätsklinik Göteborg, Schweden 15

16 Die 1. Generation: Merci Der Merci Retriever (Stryker; Kalamazoo, MI, USA) war eines der ersten Produkte, welches für die Extraktion von intrakraniellen Thromben konstruiert wurde. Die Ergebnisse der ersten von zwei größeren Studien mit dem Merci führten 2004 zur Zulassung durch die zuständige amerikanische Behörde, die sog. Food and Drug Administration (FDA) [46]; allerdings im Rahmen einer sog. 510k Zulassung und somit basierend auf der Ähnlichkeit mit bereits zugelassenen Medizinprodukten. Eine randomisierte Prüfung mit dem funktionellen Outcome als primären Endpunkt als übliche pre-marketing application (PMA) ist nicht erfolgt, ein Umstand der wiederholt kritisiert worden ist [60]. In der zweiten Studie, der sog. Multi-Merci Studie (prospektives, multizentrisches Register) wurde eine technisch verbesserte Version untersucht. Patienten mit persistierendem Verschluss proximaler Hirnarterien nach Gabe intravenöser Lyse oder Kontraindikationen für eine solche Lyse wurden endovaskulär thrombektomiert. Die Rate erfolgreicher Rekanalisationen von 57%, hier gewertet als TIMI 2 3, führte zu einem guten funktionellen Outcome von 36% nach 90 Tagen [18]. Diese Ergebnisse ließen Raum für eine weitere Verbesserung. Die 2. Generation: Das Penumbra System Während das Merci sich dem Thrombus von distal, sprich nach vorheriger Passage des Thrombus mit Hilfe eines Mikrokatheters, näherte, ging das erste Penumbra-System den Thrombus von proximal an. Grundprinzip war die Absaugung von fragmentierten Thrombusanteilen über einen Zwischen- oder Intermediär-Katheter, die durch wiederholtes Einführen eines speziellen Mikrodrahtes mit olivenförmigem, stumpfem Ende in den Thrombus dessen Fragmentierung unterstützen sollte [61]. Das System wurde 2007 durch die FDA zugelassen. Die Ergebnisse der ersten größeren Studie (Penumbra Pivotal Stroke Trial) 2009 zeigten zwar eine gegenüber der 1. Generation (Merci Retriever) verbesserte Rekanalisationsrate (auch hier definiert als TIMI 2 3) von 82%, allerdings spiegelte sich dieser Erfolg nicht in einer entsprechend höheren Rate an gutem funktionellem Outcome wider, welches nur 25% der Patienten erreichten [62]. In der anschließenden Post Market Studie (POST) wurde bei ähnlich hoher Rekanalisationsrate ein gutes Outcome bei 41% der Patienten festgestellt [63]. In beiden Studien fällt auf, dass der überwiegende Teil der Patienten nur teilweise rekanalisiert wurde: Im Pivotal Stroke Trial hatten 54% einen TIMI Score von 2 und nur 27% einen TIMI Score von 3; in der POST Studie bestätigte sich dies, mit 54% TIMI 2 und 33% TIMI 3 Rekanalisationen. Obgleich in der POST Studie mehr Patienten ein gutes Outcome im Vergleich zum Pivotal Trial erreicht haben, ist zu vermuten, dass wie bei den Ergebnissen der 1. Generation die Rate an nicht vollständig (sprich TIMI 2) rekanalisierten Patienten in Relation zu den vollständig (sprich TIMI 3) rekanalisierten Patienten zu hoch ist, um sich entscheidend positiv auf das Outcome auszuwirken. Das Manko der TIMI Skala, im Grad 2 durch eine fehlende Subklassifikation einen breiten Interpretationsspielraum und keine hinreichende Trennschärfe zu bieten, wurde in 16

17 diesen Studien evident; ihr Einsatz wurde vielfach kritisiert [30, 31, 64]. Das Problem wurde von zahlreichen Untersuchern kontrovers diskutiert, so dass sich schließlich die TICI Skala durchgesetzt hat [29], zuletzt modifiziert 2013 [23]. Die 3. Generation: Stent-Retriever Somit war klar, dass die Qualität der Revaskularisation verbessert werden musste, neben dem ebenso bedeutsamen Faktor der Verkürzung des Zeitintervalls von Symptombeginn bis zur erfolgreichen Revaskularisation [65]. Und erneut war es der zweckentfremdete Einsatz eines Medizinproduktes, der die mechanische Thrombektomie einen entscheidenden Schritt voranbrachte: Ein elektrolytisch ablösbarer, intrakranieller Nitinol-Stent [66], der ursprünglich 2003 von der Firma Dendron (Bochum) für die unterstützende Aneurysmabehandlung entwickelt worden war [67], 2004 die CE-Zulassung erhielt und im Verlauf SOLO genannt wurde, entpuppte sich wenige Jahre später unter dem neuen Namen Solitaire AB als wirksames Werkzeug für die Thrombusextraktion: Henkes führte im März 2008 einen Solitaire-Stent in den thrombembolisch verschlossenen Hauptstamm einer A. cerebri media ein, öffnete ihn und zog ihn unter Aspiration über einen 6F Führungskatheter wieder heraus; der Thrombus konnte so vollständig entfernt werden, das Gefäß war erfolgreich rekanalisiert [68]. Im Oktober desselben Jahres präsentierten Liebig et al. auf der 43. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR) in Saarbrücken die weltweit erste Serie über eine Solitaire-gestützte Thrombektomie in 25 Fällen [69]. Castano et al. publizierten 2009 zunächst einen Fallbericht über eine erfolgreiche Entfernung eines Thrombus aus der A. cerebri media nachdem der Merci-Retriever versagt hatte durch Eröffnung des Solitaire Stents im Thrombus und anschließender Retraktion desselben in den Führungskatheter mit vollständiger Rekanalisation des Gefäßes [70]. Anschließend bestätigten sie 2010 in einem Kollektiv von 20 konsekutiv behandelten Patienten die guten klinischen Ergebnisse von Liebig et al.: Eine nach TICI- Kriterien erfolgreiche Rekanalisation wurde in 90% d.f. nach im Median 50min Interventionsdauer erreicht (self-reported) und resultierte in einem guten funktionellen Outcome von 45% nach 90 Tagen [71]. Somit verdichteten sich die Hinweise, dass es sich um eine bedeutsame Fortentwicklung in der Behandlung des ischämischen Schlaganfalls handeln könnte. In der Recklinghäuser Arbeitsgruppe unter Werner Weber begannen wir im Oktober 2009 mit der Solitaire-gestützten mechanischen Thrombektomie und bestätigten 6 Monate nach den spanischen Kollegen die ermunternden Ergebnisse an 26 konsekutiven Patienten [72]. Wenig später konnten wir erstmalig zeigen, dass trotz der mechanischen Reizung des Zielgefäßes durch das Retrahieren eines geöffneten Stents die Schlaganfallrate in der Nachbeobachtung über 12 Monate nicht anstieg [73]. In der Zwischenzeit waren 2011 über eine CE Freigabe für den europäischen Markt weitere Stent-Retriever erhältlich, so dass sich die Notwendigkeit abzeichnete, die initialen Ergebnisse in größeren Fallserien und Registern zu überprüfen und auch randomisiert die vermutete Überlegenheit dieser Produkte im Vergleich zu ihren Vorgängern zu belegen. Tabelle 4 gibt eine Übersicht der 17

18 Verfahren (Auswahl), die sich aktuell auf dem Markt (Stand 2014) befinden, zuzüglich der entsprechenden klinischen Studien. Tabelle 4: Übersicht (Auswahl) endovaskulärer Behandlungsverfahren bei ischämischem Schlaganfall; in Anlehnung an: Jansen, 2013 [51]. Verfahren/Produkt Hersteller Funktion Studie(n) Prourokinase Alligator Paragon Biomedical Covidien Intraarterielle Thrombolyse Proximaler Zugriff PROACT II [16] Kerber et al. [54] Amplatz GooseNeck Covidien Proximaler Zugriff Rentzos et al. [57] Merci Concentric Distaler Zugriff MERCI [46] Multi-MERCI [18] Penumbra System CATCH Penumbra Balt Fragmentation Aspiration Distaler Zugriff Pivotal Trial [62] POST [63] Mourand et al. [74] Solitaire Covidien Stent- Retriever SWIFT [26] STAR [25] Trevo Stryker Penumbra Separator 3D Penumbra preset Phenox Aperio Acandis Stent- Retriever Stent- Retriever Stent- Retriever Stent- Retriever TREVO [75] TREVO 2 [24] Mpotsaris et al. [76, 77] Kurre et al. [78] Keine Embotrap Neuravi Stent- Retriever Kabbasch et al. [79] 18

19 Stand der endovaskulären Schlaganfall-Therapie Resümee der Stent-Retriever Fallserien Die Stent-ähnlichen: Solitaire, Trevo & preset Seit der erwähnten Erstbeschreibung 2009 sind eine Vielzahl von nicht-core-lab kontrollierten Stent-Retriever Fall-Serien erschienen, überwiegend retrospektiv im Design und aus einzelnen Zentren stammend, z.t. aber auch multizentrisch. Die meisten Studien existieren zum Solitaire; hier ließ sich z.b. in 10 größeren Serien bei Patienten mit nachgewiesenem proximalen Verschluss, einem mittleren NIHSS von 16 (neurologisch überdurchschnittlich stark betroffene Patienten) eine Rate erfolgreicher Rekanalisationen von über 80% und ein gutes funktionelles Ergebnis in mehr als 40% d.f. nach 90 Tagen erzielen [71, 72, 80-87]. Gut dokumentiert sind auch klinische Erfahrungen aus Serien zum Trevo und seinen fortentwickelten Versionen (Abbildung 2), der sich im Funktionsprinzip nicht vom Solitaire unterscheidet, und die im Fazit vergleichbare Daten liefern [75, 88, 89]. Der preset Retriever, der sich ebenfalls im Funktionsprinzip nicht unterscheidet, ist bisher in über 300 publizierten Fällen evaluiert; allerdings stammen die Zahlen nur aus 2 Zentren. Die Resultate bewegen sich ebenfalls in der Region der Solitaire und Trevo Daten [78, 90]. 19

20 Abbildung 2: Durchleuchtungsbild Trevo (ProVue Variante) im Thrombus entfaltet, M2-Segment der A. cerebri media. 20

21 Fallserien neuerer Retriever-Konzepte Penumbra Separator 3D Stent-Retriever wie der Penumbra Separator 3D (Abbildung 3) oder der EmboTrap (Abbildung 4) stellen im Vergleich zu den bisher genannten Retrievern konzeptionelle Weiterentwicklungen des Stent-Retriever Prinzips dar, indem sie eine intraluminale Struktur einführen, sei es um den Thrombus besser zu greifen (Separator 3D) oder um einen frühen Kanal durch den Verschluss zu kreieren (EmboTrap). Im Falle des Separator 3D konnten wir in der Recklinghäuser Arbeitsgruppe unsere initiale positive Erfahrung aus 20 Fällen [77] in einer großen multizentrischen Fallserie mit über 125 konsekutiven, klinisch schwer betroffenen Patienten (NIHSS Median 15) mit proximalem Verschluss bestätigen: Eine Rekanalisations-Rate von 74% (selfreported, nach mtici) resultierte in einem guten funktionellen Outcome von 43% d.f. nach 90 Tagen [76]. Abbildung 3: Separator 3D Stent-Retriever; mit freundlicher Genehmigung von Penumbra Inc., USA Neuravi EmboTrap Der EmboTrap Stent-Retriever ist eine Neuerscheinung; konzeptionell unterscheidet er sich durch die Schaffung eines inneren, widerstandsfähigen Kanals (Abbildung 4), der in der Theorie bei Entfaltung neben einer sofortigen Reperfusion des nachgeschalteten Hirngewebes auch einen Ausgleich des Druckgradienten vor und hinter dem Verschluss gewährleisten soll, um die Retraktion des Thrombus u.u. zu erleichtern. In der ersten europäischen multizentrischen klinischen Studie unter konzeptioneller Leitung von Tommy Andersson (Karolinska Universitätsklinik, Stockholm, Schweden) konnten wir 21

22 als federführendes Team um Thomas Liebig zeigen, dass der Einsatz des Embotrap technisch sicher ist und sowohl die Rekanalisationsrate von 74% (self-reported) als auch das gute funktionelle Outcome von 35% nach 90 Tagen den Erwartungen entsprachen [79]. Ob sich die theoretischen Prinzipien in einen langfristigen Vorteil für die Patienten tradieren lassen werden bleibt gegenwärtig offen und wird in einer kommenden Studie zu beantworten sein. Abbildung 4: EmboTrap Stent-Retriever mit innerem Kanal; mit freundlicher Genehmigung Neuravi Ltd., Irland Fazit der Fallserien Es fällt bei aller Vorsicht aufgrund niedriger Fallzahlen, retrospektiver Studiendesigns und nicht Core-Lab kontrollierter angiographischer Ergebnisse auf, dass sich die teils unterschiedlichen Stent-Retriever Konzepte hinsichtlich ihrer Erfolgsbilanz sehr ähneln; es dürfte wahrscheinlich schwierig sein, Unterschiede in der Performanz der verschiedenen Stent-Retriever im direkten Vergleich untereinander herauszuarbeiten. Es bedürfte dazu mindestens einer umfassenden Meta-Analyse bisheriger Publikationen; Versuche, dies mit weniger als 70 Fällen im Rahmen einer Single-Center Erfahrung darzustellen können nur ein Anfang einer in Zukunft notwendigen Diskussion sein [91]. Randomisiert: Die Überlegenheit der Stent-Retriever Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke: Die SWIFT-Studie In 2012 wurden die Ergebnisse der randomisierten, multizentrischen und kontrollierten SWIFT-Studie publiziert, in der als primärer Endpunkt die Rate erfolgreicher Rekanalisation (TIMI 2-3) ohne sich definiert wurde. Verglichen wurde der Solitaire Stent-Retriever gegen das Merci [26]. Die Studie wurde nach Randomisierung von rund der Hälfte der ursprünglich avisierten 250 Patienten vorzeitig beendet. Ursache dafür war eine statistisch signifikant höhere Mortalität im Merci-Studienarm von 38% vs. 17% im Solitaire-Studienarm. Der primäre Endpunkt einer erfolgreichen Rekanalisation ohne 22

23 sich wurde im Solitaire-Studienarm in 61% d.f. erreicht, im Merci-Studienarm hingegen in nur 24%; der Unterschied war hochsignifikant (p<0,0001), die Überlegenheit des Solitaire nachgewiesen. Das Ergebnis bestätigte sich auch für die sekundären Endpunkte der Rate an sich (2% Solitaire vs. 11% Merci) sowie des Anteils an gutem funktionellen Outcome nach 90 Tagen von 36% vs. 29% (p=0,03) [26]. Die Erkenntnis, dass ein gutes funktionelles Outcome signifikant mit einer erfolgreichen Rekanalisation verknüpft ist, konnte in dieser Studie bestätigt werden. Aufgrund der bekannten Probleme einer Graduierung der Rekanalisation nach TIMI wurden die entsprechenden Zahlen nach TICI (Core-Lab kontrolliert) nachgereicht [92]; der Anteil TICI 2b betrug 76% vs. 42%, wobei der Anteil vollständiger Revaskularisationen (TICI 3) im Solitaire-Arm deutlich überwog (52% vs. 19%, p=0,0005). Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke: Die TREVO-2-Studie Ähnlich zum Solitaire erbrachte auch der randomisierte Vergleich des Trevo Stent- Retrievers 2012 Core-Lab kontrolliert eine signifikant höhere Rate an erfolgreichen Rekanalisationen (TICI) im Vergleich zum Merci (68% vs. 44%), verbunden mit einer nahezu doppelt so hohen Rate an gutem funktionellen Outcome nach 90 Tagen von 40% vs. 22% [24]. Somit war die technische und klinische Überlegenheit beider Stent- Retriever gegenüber ihren Vorgängern 2012 eindeutig in zwei unabhängigen randomisierten Studien belegt. Erkenntnisse aus dem breiten klinischen Einsatz: Register-Studien Es existieren zwei große Register, die insgesamt mehr als 1000 thrombektomierte Patienten umfassen: Das US-amerikanische NASA Register (North American Solitaire Stent Retriever Acute Stroke registry), welches nach FDA-Zulassung des Solitaire über ein Jahr retrospektiv Daten von 354 Patienten aus 24 Zentren gesammelt hat und das deutsch-österreichische ENDOSTROKE Register (Endovascular Stroke Treatment registry), welches seit 2011 überwiegend prospektive Daten von 734 Patienten aus 12 Zentren beinhaltet [58, 59, 93]. In Kooperation mit der neurologischen Klinik des Knappschaftskrankenhauses haben wir in der Recklinghäuser Arbeitsgruppe konsekutiv die zwischen 2009 und 2012 endovaskulär rekanalisierten Patienten als sog. high recruiting center (Zentrum mit häufigem Einsatz endovaskulärer Rekanalisationsverfahren) eingeschlossen [58, 93]. Demographische und klinische Daten thrombektomierter Patienten im Alltag Das mittlere Alter thrombektomierter Patienten beträgt rund 68 Jahre; eine eindeutige Bevorzugung eines Geschlechtes ließ sich in keinem der beiden Register nachweisen. An 23

24 Ko-Morbiditäten dominieren Hypertonie in rund 70% d.f. und Vorhofflimmern in nahezu der Hälfte d.f., gefolgt von Diabetes mellitus in rund einem Viertel aller Patienten. Die Patienten waren bei Einweisung aufgrund des proximalen Gefäßverschlusses erwartungsgemäß klinisch schwer betroffen mit einem mittleren NIHSS Score von Mit etwas mehr als der Hälfte d.f. in beiden Registern werden Thrombektomien hauptsächlich im Hauptstamm der A. cerebri media durchgeführt. Der Zeitraum vom Symptombeginn bis zum finalen Rekanalisationsergebnis ist nur eingeschränkt vergleichbar, da bei den US-amerikanischen Kollegen nur der Gesamt- Durchschnitt für die vordere und hintere zerebrale Zirkulation von 440min und im deutsch-österreichischen Kollektiv der Median mit 267min für die vordere und 321min für die hintere angegeben wurde. In der Endostroke Studie ergab sich ferner, dass etwas mehr als ein Drittel der Patienten von externen Kliniken für eine mechanische Thrombektomie zugewiesen wurden, die Mehrheit unter laufender oder vollständig verabreichter intravenöser Lyse mittels rtpa in Form eines sog. Bridging-Konzeptes; dies verlängerte das Zeitintervall vom Symptombeginn bis zum finalen Rekanalisationsergebnis um 60min im Mittel [58, 59]. Technische und klinische Ergebnisse der Thrombektomie im Alltag Die Register konnten die aus den Stent-Retriever Fallserien und aus den randomisierten Studien SWIFT und TREVO gewonnenen Daten im breiten praktischen Einsatz bestätigen: Im NASA Register betrug die Rate erfolgreicher Rekanalisation (selfreported, TICI) 73%, bei einem guten Outcome von 42% nach 90 Tagen [59]. Im ENDOSTROKE Register wurden in 75% d.f. Stent-Retriever eingesetzt, in 25% d.f. Produkte der 1. und 2. Generation. Interessanterweise erreichten die Stent-Retriever eine erfolgreiche Rekanalisation (self-reported, TICI) in 81% d.f. im Vergleich zu 70% in der Gruppe der Nicht-Stent-Retriever; dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0,001) [93]. Dabei wurde in der Gruppe der Nicht-Stent-Retriever (n=184) mit 70% d.f. (n=128) dominant das Penumbra System (2. Generation) eingesetzt; diese Daten lassen vermuten, dass möglicherweise auch dieses System in einem direkten Vergleich zu den Stent-Retrievern nicht bestehen würde [63, 93]. Das klinische Outcome entsprach insgesamt mit 41% gutem funktionellen Ergebnis dem NASA-Register und somit auch den Erwartungen. Darüber hinaus konnten wir allerdings herausarbeiten, dass eine statistisch signifikante Abhängigkeit vom Alter des Patienten besteht: In der Gruppe der proximalen Verschlüsse der vorderen Zirkulation erreichten 60% d.f. in der Altersgruppe der jährigen ein gutes funktionelles Outcome. Diese Rate nahm sukzessive ab, und erreichte mit 17% in der Gruppe der jährigen ihren Tiefpunkt [58]. 24

25 Randomisiert: Endovaskuläre Schlaganfall-Behandlung vs. intravenöse Lyse Ergebnisse von IMS III, SYNTHESIS und MR Rescue Anfang 2013 wurden zeitgleich im New England Journal of Medicine drei randomisierte Studien veröffentlicht (IMS-III, SYNTHESIS und MR Rescue), die untersuchten, ob die endovaskuläre Schlaganfall-Behandlung einer intravenösen, systemischen Thrombolyse überlegen ist [94-96]. Keine der drei Studien konnte eine Überlegenheit endovaskulärer Verfahren gegenüber der systemischen Thrombolyse zeigen. Allerdings ist ein gemeinsames Merkmal aller drei Studien der überwiegende Einsatz von inzwischen als überholt anzusehender Katheterverfahren, so dass eine erhebliche methodische Einschränkung vorliegt. Die IMS III-Studie lief über sechs Jahre und randomisierte Patienten innerhalb von drei Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome. Nur fünf von 434 endovaskulär versorgten Patienten wurden mit einem modernen Stent-Retriever behandelt und das Zeitintervall bis zum Start der endovaskulären Behandlung war außergewöhnlich lang [94, 97]. Die SYNTHESIS-Studie präsentierte ein ähnliches Fazit. Auffällig hier war, dass die Zeit bis zum Beginn der endovaskulären Therapie nicht mit einer systemischen Thrombolyse überbrückt wurde ( bridging-verfahren ), welches inzwischen für die Mehrzahl der thrombektomierten Patienten die übliche Praxis darstellt. Hinzu kommt, dass von den 181 Patienten (intention-to-treat-basis) im endovaskulären Studienarm nur 10% (n=18) mit einem Stent-Retriever (Solitaire) behandelt wurden. 109/181 Patienten (60%) wurden endovaskulär mittels intraarterieller Lyse und Thrombusfragmentation durch den Mikrodraht behandelt, der verbliebene Anteil von 36 Patienten mittels Produkten der 1. und 2. Generation; dieses Vorgehen entspricht nicht dem seit 5 Jahren in Europa etablierten Thrombektomie-Verfahren [98, 99]. In der MR Rescue-Studie wurden Patienten bis zu acht Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome randomisiert. Dies ist aktuell nur in besonderen Fällen angezeigt und würde eine Einzelfallentscheidung auf Basis einer erweiterten Bildgebung voraussetzen, da die kritische Rolle des Zeitintervalls vom Symptombeginn bis zur Therapie inzwischen besser verstanden ist und die erweiterte Bildgebung in der Lage ist, eine intakte Kollateralversorgung und rettbares Hirnparenchym darzustellen [39-42]. Ferner wurden moderne Stent-Retriever nur bei 23 von 165 Patienten (14%) eingesetzt [96]. Ergebnisse von MR CLEAN, EXTEND-IA und ESCAPE Die kürzlich publizierte, randomisierte, nationale Studie aus den Niederlanden, die sogenannte MR CLEAN Studie, hat an 500 Patienten mit ischämischem Schlaganfall und Verschluss einer proximalen Hirnarterie den Einfluss der mechanischen Thrombektomie auf das funktionelle Ergebnis untersucht [100]. Die Patienten wurden in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert: Entweder wurde nur mit einer 25

26 Infusion mit rtpa therapiert oder mit rtpa und mechanischer Thrombektomie. Ein fundamentaler Unterschied zu vorangegangenen Studien war die obligate Darstellung des Gefäßverschlusses in der CT-Angiographie vor Randomisierung. In den meisten Fällen kamen im endovaskulären Arm moderne Stent-Retriever zum Einsatz, ihre Rate an erfolgreichen Rekanalisationen betrug 80%. Hinsichtlich des funktionellen neurologischen Outcomes konnte ein höherer therapeutischer Nutzen für die Patienten mit zusätzlicher mechanischer Thrombektomie nachgewiesen werden: 90 Tage nach dem Schlaganfall waren 33% der Patienten funktionell unabhängig (mrs 2) gegenüber 19% in der Vergleichsgruppe [100]. In EXTEND-IA wurden Patienten mit ischämischem Schlaganfall (basierend auf einem durch Schnittbildgebung nachgewiesen Verschluss der A. carotis interna oder A. cerebri media) innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert: rtpa allein versus rtpa plus mechanische Thrombektomie [101]. Voraussetzung dabei war, dass durch Perfusionsbildgebung noch minderperfundiertes, rettbares Hirnparenchym um einen Infarktkern nachgewiesen werden konnte (sogenanntes Penumbra-Konzept). Alle Patienten wurden mit einem modernen Stent-Retriever behandelt. Die Studie wurde nach Randomisierung von 70 Patienten abgebrochen; es hatte sich in der Zwischen-Analyse gezeigt, dass der Anteil der Patienten mit gutem funktionellen Outcome (mrs 2) nach 90 Tagen mit 71% in der Gruppe der zusätzlich thrombektomierten Patienten versus 40% in der Gruppe der allein mit rtpa behandelten Patienten statistisch signifikant höher ausfiel (p=0,01) [101]. In der kanadischen ESCAPE Studie wurde die Wirkung der mechanischen Thrombektomie im Rahmen eines ischämischen Schlaganfalls der vorderen Hirnzirkulation anhand zweier Behandlunsgruppen multizentrisch und randomisiert evaluiert: Verglichen wurden die Gruppe der allein nach geltenden nationalen Leitlinien behandelten Patienten mit der Gruppe der zusätzlich thrombektomierten Patienten [102]. Die Rate an mittels intravenöser rtpa behandelten Fällen lag in der nichtinterventionellen Gruppe bei 78,7%, in der Gruppe der interventionell behandelten Fälle bei 72,7%. Patienten konnten innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn eingeschlossen werden, ein proximaler Hirnarterienverschluss musste in der Schnittbildgebung nachgewiesen sein und die Graduierung der in der Bildgebung nachweisbaren Kollateralen musste einen Anteil von mehr als 50% an nachweislich kontrastierten pialen Kollateralen aufweisen. Die Studie wurde nach Einschluss von 316 Patienten aus 22 Zentren weltweit vorzeitig beendet; die Rate an gutem funktionellem Outcome nach 90 Tagen (mrs 2) lag in der zusätzlich interventionell behandelten Gruppe bei 53% versus 29,3% in der Kontrollgruppe (p<0,001). Auch die Mortalität war in der interventionell behandelten Patientengruppe niedriger (10,4% vs. 19%; p=0,04). Insgesamt wurden 86% der Patienten mit einem modernen Stent-Retriever behandelt [102]. 26