Pharmaka, die das Gehirn beeinflussen

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1 Pharmaka, die das Gehirn beeinflussen Psychopharmaka: Anxiolytika/Tranquilanzien Narkotika Hypnotika Sedativa Antiemetika Antiepileptika Migränemittel Mittel zur Behandlung degenerativer Erkrankungen

2 Angststörungen phobische Störungen Agoraphobie (Platzangst), t) Klaustrophobie generalisiertes Angstsyndrom: anhaltende persistierende Angst, Übererregbarkeit Panikstörungen: wiederkehrende schwere Angstattacken

3 Angst- und Panikstörungen

4 Symptome einer Panikattacke

5 Angstkonditionierung LA: laterale Amygdala B: basaler Kern ZA: zentrale Amygdalakerne PVN: paraventrikulärer Nukleus LH: lateraler Hypothalamus ZH: zentrales Höhlengrau Freissmuth, Offermanns, Böhm: Pharmakologie und Toxikologie, 1. Auflage, 2012, Springer Medizin Verlag, Heidelberg

6 Anxiolytika/Tranquilanzien ohne antipsychotische Effekte wirken ik beruhigend beseitigen Angst und Anspannung erzeugen Ausgeglichenheit verbessern Denkvermögen und Leistungsfähigkeit sind häufig schlafanstoßend, antikonvulsiv, sind häufig schlafanstoßend, antikonvulsiv, muskelrelaxierend

7 Anxiolytika Einteilung nach den Wirkmechanismen in: Benzodiazepine i (die wichtigsten!), t bekanntester Vertreter: Diazepam - Clonazepam - Nitrazepam -Brotizolam - Midazolam Benzodiazepin-Analoga (nur Schlafmittel) - Zolpidem und Zopiclon Azaspirone: part. Agonisten 5-HT 1A -Rezeptor

8 Benzodiazepine Wirkmechanismus: allosterische agonistische Wirkung, GABA-Wirkung am GAGA A -Chloridkanalkomplex verstärkend (über 2 -Untereinheit) Öffnungswahrscheinlichkeit Chloridkanäle erhöht Hyperpolarisation, verminderte Erregbarkeit Antagonist: Flumazenil Wirkort: limbisches System Formatio reticularis i Einfluss von äußeren und inneren Stimuli auf höhere Zentren Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer

9 Benzodiazepine: Wirkmechanismus Lüllmann Pharmakologie und Toxikologie Lüllmann, Pharmakologie und Toxikologie 17. Auflage

10 Benzodiazepine Wirkmechanismus Wirkung kann Amnesien auslösen Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer

11 Verteilung -Untereinheiten der GABA A -Rezeptoren

12 Benzodiazepine Einteilung der Benzodiazepine: entsprechend ihres Metabolismus (Pharmakokinetik): ki Substanzen selbst unwirksam in aktive Metaboliten überführt, geeignet für Dauertherapie z.b. Chlordiazepoxid Substanzen als solche wirksam über wirksame Metaboliten abgebaut, z.b. Diazepam Substanzen als solche wirksam - in einem metabolischen Schritt inaktiviert, z.b. Oxazepam - in mehreren schnellen Schritten Wirksamkeit reduziert, zb z.b. Midazolam, Kummulationsneigung gering

13 Benzodiazepine Einsatz der Benzodiazepine: entsprechend ihres Wirkprofils: lange Wirkdauer: bei Angststörungen z.b. Diazepam mittlere Wirkdauer: als Antikonvulsivum z.b. Clonazepam bei Schlafstörungen z.b. Nitrazepam kurze Wirkdauer, rasche Inaktivierung: als Einschlafmittel z.b. Brotizolam ultrakurze Wirkdauer, intravenöses Narkotikum: Midazolam

14 Benzodiazepine-Indikationen - Unruhe, Angst und Spannungszustände (phobische Störungen, Panikattacken, generalisierte Angststörungen) - ängstlich agitierte Depressionen und Schizophrenien (in Kombi mit Antidepressiva bzw. Neuroleptika) - funktionelle Schlafstörungen (Z-Hypnotika, Zolpidem) - Muskelspasmen, Muskelverspannungen (zentral Muskel-relaxierend) l (Diazepam, Tetrazepam) - epileptische Anfälle (Diazepam, Clonazepam) - Prämedikation Anästhesiologie (Midazolam)

15 Benzodiazepine-Nebenwirkungen - Gewöhnung! Psychische Abhängigkeit, Toleranz (chronische Anwendung, Entzugssymptomatik) - Müdigkeit, ataktische Störungen, Benommenheit, Schwindel - Einschränkung der intellektuellen Leistungsfähigkeit, Amnesie - Koordinationsstörungen (besonders Ältere), erhöhte Sturzgefahr bei Älteren (Muskelrelaxation) - Paradoxe Erregungs- und Verwirrtheitszustände - Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Libidoverlust

16 Benzodiazepine Interaktionen/Vergiftung Interaktion: -verstärkende sedierende d Wirkung Opioide, id Alkohol l Vergiftung: - hohe Dosen in Kombination mit Alkohol: Atemdepression Antidot: Flumazenil Lüllmann, Pharmakologie und Toxikologie 17. Auflage

17 ANX: Anxiolyse ZMR: zentrale Muskelrelaxanthien AEP: Antiepileptikum SCH: Schlafmittel AAN: Allgemeinanästhesie BZV: Benzodiazepin- Vergiftung

18 Pharmaka, die das Gehirn beeinflussen Psychopharmaka: Anxiolytika/Tranquilanzien Narkotika Hypnotika Sedativa Antiemetika Antiepileptika Migränemittel Mittel zur Behandlung degenerativer Erkrankungen: Parkinson Syndrom

19 Parkinson-Syndrom Prävalenz: 65. Jährige: 1-2 % > 85 Jährige: 4-5 %

20 Parkinson-Syndrom Dopamin-Mangel und (relativer) Überschuss an Acetylcholin - Ruhetremor, Bradykinese Rigidität, Haltungsstörungen g - primäre Störung in Substantia nigra - Degeneration dopaminerger Neurone Ausfall der Dopaminfreisetzung im Corpus striatum - Degeneration des strialen Hauptneurons, Ausfall der Steuerung der Motorik durch Basalganglien Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

21 Thalamus Corpus Striatum Globus pallidus SN:substantia nigra pars compacta STN: Nucleus subthalamicus, THA: Thalamus

22 Parkinson-Syndrom Degeneration von Nervenzellen: Veränderungen der neuronalen Aktivität im Bereich der Basalganglien Übergewicht von Acetylcholin Dopaminmangel im Striatum Hemmung des ventrolateralen Thalamus Verzögerte Aktivierung des motorischen Kortex Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

23 Ursachen/Faktoren: Morbus Parkinson Nature: Outlook: Parkinson's Disease (2010) Vol. 466, No suppl. pps3-s22

24 Prodomale Phase Schapira et al., Nature Reviews Neuroscience, 18: 435 (2017)

25 -Synuclein-Aggregate-stageing Goedert et al., Nature Reviews Neurology (2013) 9, 13

26 Braaks Hypothese W. Oertel, F1000Research 6, 260 (2017)

27 Intestinaltrakt und Entzündung Houser & Tansey, Parkinson s s Disease 3: 3 (2017)

28 -Synuclein Aggregate Irwin et al., 2013 Nature Reviewa, Neuroscience 14, 626

29 Dopamin-Szintigraphie präsynaptisch postsynaptisch

30 Dopaminerge Neurotransmission Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

31 Parkinson-Syndrom Symptome Motorische Störungen: - Rigor, Ruhetremor -Sprachstörungen, - Hypo- oder Akinese vegetative Störungen psychische Störungen

32 Nicht-motorische Störungen psychische Störungen: -Depressive ess e Verstimmung - Verlangsamte Denkabläufe - Demenz vegetative Störungen: - Speichelfluss, Talggesicht - gestörte Wärme und Schweiß-Regulation - erniedrigter Blutdruck - Funktionsstörungen Blase und Darm Schapira et al., Nature Reviews Neuroscience, 18: 435 (2017)

33 Therapie des Parkinson-Syndroms Therapieansatz Gleichgewicht: dopaminerge und cholinerge Innervation einstellen Therapeutika Förderung der dopaminergen Seite - Dopamin-Vorstufen, Hemmung der DOPA-Decarboxylase - Hemmung MAO (Monoaminoxidase-B), Hemmung COMT (Katechol-O-Methyltransferase) h l - Einsatz von Dopamin-Agonisten Schwächung der cholinergen Seite - Hemmung der Muscarinrezeptoren (Anticholinergika) Hemmung von NMDA-Rezeptoren

34 Therapie Ansätze Förderung dopaminerger Funktionen Mutschler, Arzneimittelwirkungen 10.Auflage Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

35 Therapie des Parkinson-Syndroms Förderung der dopaminergen Seite: - L-Dopa: Levodopa Hohe Dosierung notwendig, Arrhythmien, Erbrechen -L-Dopa+ Decarboxylase-Hemmer Hemmung nur in der Peripherie, z.b. Carbidopa und Benserazid - Senkung der L-Dopa Dosis - periphere NW reduziert - zentrale NW: Bewegungsstörungen, Halluzinationen, paranoide Zustände Problem: Wirkung lässt nach 3-5 Jahren nach, On-off-Phänomen: Wirkungsfluktuation

36 Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart

37 Therapie des Parkinson-Syndroms Hemmstoffe des Dopamin-Abbaus: MAO-B Hemmstoffe: Selegilin, Rasagilin oxidative Desaminierung, Isoenzyme mit unterschiedlicher Substratspezifität und Lokalisation (MAO-A: Striatum) zusätzlich zur Levodopa-Therapie p COMT-Hemmstoffe: Entacapon, Tolcapon Kombinationstherapie mit Levodopa NW: Leberschädigung MAO: Monaminoxidase, COMT: Catechol-O-Methyltransferase

38 Therapie des Parkinson-Syndroms Dopamin-Agonisten: Bromocriptin D 2 -Rezeptor-Agonist, Alkaloid - NW: zentral und peripher Hypotonie, Arrhythmien, Nausea, Erbrechen, Dyskinesien, Konfusion Halluzinationen weniger Wirkungsfluktuationen - weitere Lysergsäurederivate (Mutterkorn): Lisurid, Pergolid - weitere Agonisten: Ropinirol, Rotigotin, Pramipexol, Piribedil, Apomorphin Einsatz in Kombinationstherapie

39 Cholinerge Neurotransmission Neuromuskuläre und zentrale Neurone Rezeptortypen: nikotinische (IR): Na +, Ca 2+, K + muskarinische (GPCR): M1-M5 Cholinerges System im Corpus striatum Hemmung der Freisetzung durch Botulinum-Neurotoxine Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer

40 Therapie des Parkinson-Syndroms Anticholinergika - Atropin oder Belladonna-Extrakte Blockade der postsynaptischen muscarinischen Acetylcholinrezeptoren NW: Störungen des Parasympathikus Einsatz bei: Tremor, ev. Rigor und Akinese, Hyperhidrosis - neue Anticholinergika (besser durch Blut-Hirn-Schranke) Benzatropin, Biperiden, Bornapirin, Trihexyphenidyl, Metixen - aber auch Atropin-artige Nebenwirkungen - auch wirksam bei Arzneimittel-bedingten extrapyramid. Störungen - funktioneller M. Parkinson, dyskinet. Syndrom, Akathesie NMDA-Antagonisten Budipin, Memantin - Virustatikum: Amantadin Amantadin Wirkung auf NMDA-Rezeptoren. nicht-kompetitive Hemmung

41 Diagnose -Biomarker

42 Therapieziele rechtzeitig, altersgerecht, effizient - Therapie motorischer, autonomer, kognitiver und kommunikativer sowie psychatrischer Symptome - Erhaltung der Selbständigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens - Verminderung der Pflegebedürftigkeit - Erhalt Lebensqualität mit möglichst geringen Nebenwirkungen

43 Therapie Patienten unter 70 Jahre: - Monotherapie Dopamin-Agonisten - Kombi Dopamin Agonisten mit L-DOPA Patienten über 70 Jahre: - L-DOPA Monotherapie + Decarboxylase-Hemmer - alternativ Amantadin oder Selegilin bei bestehendem Ruhetremor: Anticholinergikum

44 Entwicklung