Schlafmittel Sucht im Alter

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1 Suchtforum, Nürnberg Schlafmittel Sucht im Alter Prof. Dr. Kristina Leuner Molekulare und Klinische Pharmazie FAU Erlangen/Nürnberg

2 Gliederung Schlafstörungen im Alter Behandlung von Schlafstörungen im Alter und Suchtentwicklung Alternativen zu Benzodiazepinen 2

3 Veränderung des Schlafes im Alter Abnahme der Gesamtschlafdauer und Schlafeffizienz Abnahme des REM-Schlafanteils und der REM-Latenz Zunahme der Einschlaflatenz Zunahme des Leichtschlafanteils Häufigere Wachphasen Vermehrter Tagschlaf 3

4 Ein-/Durchschlafstörungen und Schlafmitteleinnahme im Altersverlauf 4

5 Epidemiologie und Verlauf Schlafstörungen im Alter Insomnien Schlafbezogene Atmungsstörungen Hypersomnien zentralnervösen Ursprungs Zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen Parasomnien Schlafbezogene Bewegungsstörungen Isolierte Symptome, Normvariante und ungeklärte Beobachtungen Andere Schlafstörungen 5

6 Schlafstörungen im Alter Inzidenz und Prävalenz für Schlafstörungen nehmen im Alter zu. Mortalität älterer Menschen mit Schlafstörungen ist um das 1,6 2-fache erhöht. Assoziiert mit fehlender oder verminderter sozialer Aktivität, mangelnder Lebensqualität und Vorliegen von somatischen und psychischen Erkrankungen. Etwa 10 % der Männer und 20 % der Frauen über 75 Jahren leiden unter Schlafstörungen. Häufig assoziiert mit einer Depression. 6

7 Auswahl an Insomnie-induzierender Medikamente Stimulanzien Nootropika Durchblutungsfördernde Mittel Antibiotika Antihypertensiva (ß-Blocker, Ca-Kanal-Blocker, Diuretika) Antiasthmatika Antiparkinsonmittel Antikonvulsiva Chronische Gebrauch/Abhängigkeit von Schlafmitteln 7

8 Erkrankungen des Alters, die mit Schlafstörungen assoziiert sind Krebs Chronische Schmerzen Diabetes mellitus Herzerkrankungen Refluxkrankheit Übergewicht Restless Leg Syndrom Inkontinenz Psychiatrische und neurologische Erkrankungen Erkrankungen (Depression, Demenz, Parkinson) 8

9 Therapieoptionen bei Schlafstörungen Benzodiazepine Z-Substanzen (PRISCUS) Antihistaminergika (PRISCUS) (PRISCUS) Sedierende Antidepressiva 9

10 Abhängigkeit Sedativa & Hypnotika 8-13 % der über Jährigen problematischer Gebrauch psychoaktiver Medikamente 1,2-1,9 Mio Medikamentabhängiger in Deutschland 1,5 % der Gesamtbevölkerung ist Benzodiazepin-abhängig Ca alte Menschen, hiervon 64 % Frauen Im Alter meist Low-Dose-Abhängigkeit In einer Studie in Altenpflegeheimen Prävalenz Benzodiazepingebrauch von 4 Wo 15,6%, 60% in 6 Mo Häufig Indikator für eine unentdeckte Depression 10

11 Benzodiazepine im Alter Benzodiazepin Gebrauch (n = 500, Alter 75, VITA Studie in Wien) Aktueller Gebrauch 69 (13,8 %) Unregelmäßig 24 (4,8 %) Regelmäßig 45 (9 %) Dauer der Anwendung Langzeitanwendung 43 (8,6 %) Weniger als 6 Monate 26 (5,2 %) Deutlich höhere Rate von unentdeckten Depressionen bei Patienten, die Benzodiazepine einnahmen als in der Gruppe, die keine Benzodiazepine verwendeten. Hilger et al. (2009) Int J Geriatr Psychiatry 24:

12 Veränderung der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik der Benzodiazepine im Alter 1. Änderungen der Elimination können zu höheren Plasmaspiegeln führen (gilt nicht für alle BDZ). 2. Biologische Veränderungen führen zu einer erhöhten Empfindlichkeit des ZNS (gilt wahrscheinlich für alle BDZ). Folgen 1. Stärkere Wirkungen und ausgeprägtere und häufigere UAWs bei älteren Patienten (z.b. Tagessedation, Verwirrtheit, Aufmerksamkeitsstörungen, Ataxie, Gangstörungen). 2. Notwendigkeit der Dosisanpassung. 3. Höhere Empfindlichkeit für Arzneimittelinteraktionen besonders im Hinblick auf additive Effekte gleichgerichtet wirksamer Medikamente (sehr häufig mehrere Benzodiazepine nebeneinander).

13 Zunahme der Halbwertszeit der Benzodiazepine im Alter (%) Hypnotika t1/2 im Alter Aktive Metaboliten Brotizolam 3 6 h ± 95 % + Flunitrazepam h ± 0 % + Flurazepam 2,3 3,4 h ± % + Lorazepam h ± 0 Lormetazepam 8 14 h ± 0 + Nitrazepam h ± 40 Temazepam 7 14 h ± 0 + Triazolam 1,5 5 h ± 0 + Anxiolytika Alprazolam h ± 40

14 Veränderte Pharmakokinetik und dynamik unter der Therapie mit Triazolam AUC und Cmax erhöht, sowie sedative Effekte von Triazolam. Grennblatt et al. (2004) Clin. Pharmacol. Ther. 14

15 Potentiell ungeeignete Substanzen für Ältere, die zu Adverse Drug Reactions führen Medikation Häufig Gelegentlich Häufig + Gelegentlich Antipsychotika 24.4, % 54.3 % 78,7 % Benzodiazepine (Flurazepam, Triazolam..) 24,1 % 62,4 % 86,5 % NSAIDS 18, 2 % 8, 5 % 26, 7 % Digoxin 8,6 % 61,3 % 69,9 % Antihypertensiva 5,9 % 9,3 % 15,2 % Antidiabetika 5,1 % 3,6 % 8,7 % Akishita et al. (2011) Geriatr. Gerontol. Int. 15

16 UAWs Benzodiazepine Hang Over Paradoxe Effekte Verwirrtheit, Aufmerksamkeitsstörungen Ataxie Gangstörungen Kognitive Einschränkungen Toleranzentwicklung Rebound Phänomen Abhängigkeit (körperlich und psychisch) 16

18 Der GABA Rezeptor Sedation, Anxiolyse und Abhängigkeit α1 Untereinheit Sedation, Abhängigkeit α2 Untereinheit Anxiolyse α3 Untereinheit Anxiolyse α5 Untereinheit kognitive Probleme Toleranz: Eine Veränderung der Expression von GABA Rezeptoren konnte noch nicht klar nachgewiesen werden Heberlein et al. (2009) Fortschr Neurol Psychiat Durch die Verstärkung der GABAergen inhibitorischen Neurotransmission kommt es wahrscheinlich zu einer Hochregulation des glutamatergen Systems. Hierdurch werden Entzugssymptome wie erhöhte Krampfanfälligkeit, Angst und ein erhöhter Muskeltonus ausgelöst. 18

19 Mechanismus der Benzodiazepin-Abhängigkeit Ohne Benzodiazepine Dopaminerges Neuron GABAerges Interneuron Im naiven Zustand haben die Interneurone einen hemmenden Effekt auf die dopaminergen Neurone. Lalive et al. (2011) Swiss Med Wkly, Tan et al. (2010) Nature 19

20 Mechanismus der Benzodiazepin Abhängigkeit Mit unselektiven Benzodiazepine Dopaminerges Neuron GABAerges Interneuron BZD binden an beiden Zelltypen an GABA-Rezeptoren. Aber der Effekt auf die Interneurone ist deutlich stärker ausgeprägt -> Hyperpolarisation und Inaktivierung. Es kommt dadurch zu einer Disinhibierung der dopaminergen Neurone und zu einer verstärkten Dopamin Freisetzung. Lalive et al. (2011) Swiss Med Wkly, Tan et al. (2010) Nature 20

21 Faktoren, die die missbräuchliche Anwendung von Benzodiazepinen beeinflussen Substanzabusus, hohe Benzodiazepin Dosen, kurzwirksame Benzodiazepine Manthey et al. (2010) Br. J. Clin Pharmacol. 21

22 Zwei Fragen, die spezifisch und sensitiv eine Benzodiazepin-Abhängigkeit aufdecken können Haben Sie versucht die Medikation abzusetzen? Haben Sie in den letzten 12 Monaten einen Verlust der Wirkung des Arzneimittels bemerkt? 707 Patienten, die Benzodiazepine einnahmen, wurden befragt. DSM-IV wurde verwendet, um die Benzodiazepin- Abhängigkeit zu diagnostizieren. 9,5 % (67 Patienten) abhängig. Sensitivität 97,1 %, Spezifität 94,9 % der Fragen im Vergleich zu DMS-IV. Voyer et al. (2010) J Psych Mental Health Nurs. 22

23 Einfache Intervention, um den Benzodiazepin Gebrauch zu verringern Ein Brief oder ein einmaliges Beratungsgespräch beim Arzt konnte die Rate der Patienten signifikant reduzieren (20 30 %), die Benzodiazepine einnahmen. Mughuntan et al. (2010) Br. J Gen Pract. 23

24 Entzugssymptomatik leichte Absetzsymptome Vermehrte Angst, innere Unruhe, Schreckhaftigkeit Erhöhte Irritabilität Schlaflosigkeit Erhöhte Herzfrequenz, Blutdrucksteigerung Übelkeit, Erbrechen Schwitzen Tremor Kopfschmerzen Muskelverspannungen 24

25 Entzugssymptomatik shwere Absetzsymptome Verwirrtheitszustände Depersonalisation/-realisation Psychoseartige Zustände, Delirien Ängstliche/Depressive Syndrome Krampfanfälle Photophobie Hyperakusis Hypersomnie Dysästhesien Kinästhetische Störungen Muskelzittern und -faszikulationen 25

26 Absetzversuche wann und wie Nach 6 Wo bzw. bei langfristiger Gabe nach 6 Mo einzuplanen und immer wieder zu versuchen. Aber nicht bei jedem Patienten. Cave chronische Angstpatienten. Stufenweise Dosisreduktion in der Regel über Wochen, manchmal jedoch auch über Monate notwendig. Ersten 50 % der Dosis relativ zügig (25 % pro Woche), nach % empfiehlt sich eine Pause. Therapie der Grunderkrankung Gabe von Antidepressiva (Imipramin, Doxepin, Mirtazapin, Trazodon) und Antikonvulsiva (Carbamazepin, Gabapentin, Valproat, Pregabalin) positive Effekte Retardierte Melatoninpräparate bei älteren Patienten möglicherweise von Vorteil. Erfolgsquote % nach 1 Jahr Heberlein et al. (2009) Fortschr Neurol Psychiat 26

27 Effektivität der zusätzlichen Pharmakotherapie beim Benzodiazepin-Entzug Kein zusätzlicher Nutzen zu einem langsamen BZD Entzug, nur additive Effekte für Melatonin, Paroxetin und Trazodon gefunden. Parr et al. (2008) Addiction, Anil Batra UKT

28 Benzodiazepin-Entzug Ambulant Niedrigdosisabhängigkeit Gute Compliance Indikation Schlafstörungen Stationär Hochdosisabhängigkeit Gravierende Entzugssymptomatik Schlechter Allgemeinzustand Psychiatrische Komorbidität, Substanzabusus Misslungene ambulante Versuche 28

30 Kognitive Nebenwirkungen der Benzodiazepine bei älteren Patienten Glass et al. (2005) BMJ. 30

31 Effekte der Benzodiazepine auf die Psychomotorik bei älteren Patienten Glass et al. (2005) BMJ. 31

32 Cave - Substanzunterschiede Finkle et al. (2011) JAGS. 32

33 Cave - Substanzunterschiede Sylvestre et al. (2012) Int. Psychogeriatrics 33

34 Wirksamkeit der Benzodiazepine bei älteren Patienten Glass et al. (2005) BMJ. 34

35 Alternativen zu Benzodiazepinen Nichtmedikamentöse Therapieoptionen Schlafhygiene Stimuluskontrolle Schlafrestriktion Entspannungstechniken Lichttherapie Akkupunktur Medikamentöse Therapieoptionen Kurzfristige Gabe kurzwirksamer Benzodiazepine (Bsp. Lorazepam 2 mg/d) Z-Substanzen (Zolpidem 5 mg/d, Zopiclon 3.75 mg/d, Zaleplon 5 mg/d) Sedierende Antidepressiva (Mirtazapin, Trazodon, Mianserin) Niederpotente Neuroleptika (Melperon, Pipamperon) Melatonin Pflanzliche Mittel

36 Zunahme der Verordnungen von Z-Substanzen Zolpidem Zopiclon Vor allem die Verordnungen auf Privatrezepten nahmen deutlich zu. Hoffmann et al. (2009) Nervenarzt 36

37 Z-Substanzen in Dänemark Kein Gebrauch Männer (n = 5000) Frauen (n = 5000) 4476 (89%) 4165 (83%) 86% 1 Tag 526 (11%) 835 (17%) 14% > 4 Wo 492 (10%) 780 (16 %) 13% > 8 Wo 406 (8%) 660 (13%) 11% > 6 Mo 273 (5) 484 (10%) 8% > 12 Mo 203 (4%) 370 (7%) 6% Ältere Dänen (57.3% Frauen) Andersen et al. (2011) Pharmacoepidemiol. Drug Safety 37

38 Zolpidem-Abhängigkeit Gewisses Abhängigkeitspotential Kofaktoren weitere Abhängigkeit und Dosierung. Dauer der Gebrauchs auf 8 Wo reduzieren Soyka (2000) Pharmakopsychiatry 38

39 Zusammenfassung Schlafstörungen und der Gebrauch von Schlafmitteln werden im Alter häufiger. Abhängigkeit von Benzodiazepinen im Alter betrifft häufiger Frauen als Männer. Veränderte Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Benzodiazepine im Alter. Ein Entzug kann auch im Alter sinnvoll sein.

40 Zunahme der Verordnungen von Z-Substanzen Hausken et al. (2009) Eur. J Clin. Pharmacol. 40