Der Hautarzt Zeitschrift für Dermatologie, Venerologie und verwandte Gebiete

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1 Der Hautarzt Zeitschrift für Dermatologie, Venerologie und verwandte Gebiete Elektronischer Sonderdruck für M. Maurer Ein Service von Springer Medizin Hautarzt : DOI /s Springer-Verlag 2010 zur nichtkommerziellen Nutzung auf der privaten Homepage und Institutssite des Autors M. Maurer S. Altrichter E. Ardelean K. Krause M. Magerl M. Metz F. Siebenhaar K. Weller T. Zuberbier Therapeutische Alternativen bei Antihistamintherapie-refraktärer Urtikaria

2 Leitthema Hautarzt : DOI /s Online publiziert: 14. August 2010 Springer-Verlag 2010 M. Maurer S. Altrichter E. Ardelean K. Krause M. Magerl M. Metz F. Siebenhaar K. Weller T. Zuberbier Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Allergie- Centrum-Charité Universitätsmedizin Berlin Therapeutische Alternativen bei Antihistamintherapierefraktärer Urtikaria Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria leiden häufig in hohem Maße unter ihren Beschwerden und weisen eine erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität auf. Es ist deshalb zwingend notwendig, diesen Patienten Behandlungsmöglichkeiten anzubieten, mit deren Hilfe das Auftreten von Beschwerden wirksam unterdrückt bzw. die Erkrankung ursächlich behandelt werden kann. Für beide Formen der chronisch verlaufenden Urtikaria die etwas häufigere chronische spontane Urtikaria ebenso wie die Gruppe der induzierten Urtikaria werden nicht sedierende Antihistaminika (nsah) als Mittel der ersten Wahl empfohlen. nsah sind auch die einzigen für die Behandlung der Urtikaria zugelassenen Medikamente. Aktuellen Daten zufolge gelingt es jedoch durch den Einsatz von nsah in Standarddosierung bei weniger als der Hälfte aller Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria, die Beschwerden wirksam zu unterdrücken. Noch enttäuschender stellen sich die Erfolgsquoten für die ursächliche Behandlung betroffener Patienten dar. So wird bei Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria in weniger als 20% die zugrunde liegende Ursache gefunden, bei Patienten mit induzierter chronischer Urtikaria geht die Aufklärungsquote gegen null. Nachfolgend beschreiben wir die Therapieoptionen für Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria, die trotz Antihistaminikabehandlung Beschwerden aufweisen. Weiterhin stellen wir das 4-stufige Therapieschema der EAACI/GA 2 LEN/EDF/ WAO-Leitlinien vor (. Abb. 1; [22]), mit dem so gut wie alle Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria erfolgreich symptomatisch therapiert werden können. Diese Therapieempfehlungen stimmen auch mit den aktuellen deutschen Leitlinien für die Therapie von Urtikariapatienten überein. Standardtherapie der chronisch verlaufenden Urtikaria Nicht sedierende Antihistaminika (= Stufe 1) Abb. 1 7 Stufenschema zur Therapie der chronisch verlaufenden Urtikaria Mittel der Wahl für die symptomatische Therapie von Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria sind moderne nsah. In Deutschland hierfür zugelassene Medikamente sind Cetirizin, Desloratadin, Ebastin, Fexofenadin, Levocetirizin, Loratadin, Mizolastin und Rupatadin. Diese Medikamente haben anders als Antihistaminika der ersten Generation keine bzw. nur selten und/oder leichte sedierende Effekte. E Für die Behandlung von Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria empfiehlt sich die tägliche Einnahme eines nicht sedierenden Antihistaminikums in empfohlener und zugelassener Tagesdosis. Diese prophylaktische Therapie ist der Einnahme von Antihistaminika bei Bedarf überlegen [9]. Wir selbst empfehlen unseren Patienten, dass sie während der Therapie einen Urtikariakalender führen, in dem sie täglich 1-mal dokumentieren, ob Quaddeln, Juckreiz oder andere Beschwerden aufgetreten sind, und wenn ja, in welcher Stärke. Außerdem dokumentieren Patienten in diesem Urtikariakalender die Einnah Nicht sedierendes H 1 -Antihistaminikum (nsah) Wenn nach 2 Wochen weiterhin Beschwerden nsah Hochdosierung (bis zu vierfach) Wenn nach 1-4 Wochen weiterhin Beschwerden zusätzlich Leukotrienantagonist oder Wechsel des nsah Wenn nach 1-4 Wochen weiterhin Beschwerden zusätzlich H 2 -Antihistaminikum, Ciclosporin A, Dapson, Omalizumab Der Hautarzt

3 Leitthema Abb. 2 8 Urtikariakalender 766 Der Hautarzt

4 Zusammenfassung Abstract me ihres Antihistaminikums (. Abb. 2). So ist bei Wiedervorstellung in einfacher Weise und rasch nachvollziehbar, ob Patienten ihr Antihistaminikum, wie empfohlen, täglich eingenommen haben und in welchem Ausmaß während dieser Therapie Beschwerden aufgetreten sind. Zur Therapiekontrolle verwenden wir bei unseren Patienten den Urtikariaaktivitätsscore UAS7 [15]. Dieser Score beschreibt die Krankheitsaktivität über den Verlauf einer Woche und berechnet sich aus der Summe der täglichen Scorewerte für die Anzahl an Quaddeln (keine Quaddeln: 0 Punkte, weniger als 20 Quaddeln: 1 Punkt, 20 bis 50 Quaddeln: 2 Punkte, mehr als 50 Quaddeln: 3 Punkte) sowie der Stärke des Juckreizes (kein Juckreiz: 0 Punkte, leichter Juckreiz: 1 Punkt, mäßiger Juckreiz: 2 Punkte, starker Juckreiz: 3 Punkte). Der UAS7 kann demnach für jede Woche Werte von 0 (keine Quaddeln, kein Juckreiz) bis 42 (mehr als 50 Quaddeln und starker Juckreiz an jedem Tag der Woche) annehmen. Ziel der Behandlung ist ein UAS7 von 0, das heißt das vollkommene Ausbleiben von Beschwerden. Dies ist nach neuesten Daten und auch älteren Erfahrungen in weniger als der Hälfte aller mit standarddosierten Antihistaminika behandelten Patienten festzustellen. Bei solchen Patienten sollte nach 2 bis 3 Wochen eine Intensivierung der Therapie erfolgen. Hautarzt : Springer-Verlag 2010 DOI /s M. Maurer S. Altrichter E. Ardelean K. Krause M. Magerl M. Metz F. Siebenhaar K. Weller T. Zuberbier Therapeutische Alternativen bei Antihistamintherapie-refraktärer Urtikaria Zusammenfassung Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria, der häufigsten nicht akuten Verlaufsform der Nesselsucht, zeigen in der Regel einen mehrjährigen Krankheitsverlauf, eine hohe Krankheitsaktivität, eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität und ein schlechtes Ansprechen auf Therapie. Mehr als die Hälfte der Patienten entwickelt trotz Standardtherapie mit nicht sedierenden Antihistaminika weiterhin Beschwerden. In solchen Fällen sollte das Antihistaminikum höher dosiert werden (bis zur 4-fachen Tagesdosis). Wenn auch dies nicht zu einer Kontrolle der Beschwerden führt, sollte das hoch dosierte Antihistaminikum mit einem Leukotrienantagonisten kombiniert werden und ggf. zusätzlich mit einem H 2 -Blocker. Bei Nichtansprechen auf diese Kombinationstherapie sollten Ciclosporin A, Dapson oder Omalizumab zum Einsatz kommen. Schlüsselwörter Urtikaria Nicht sedierende Antihistaminika Dermatologie Allergie Therapie Therapeutic alternatives for antihistamine-refractory urticaria Abstract Patients with chronic spontaneous urticaria, the most frequent non-acute form of urticaria, generally exhibit a clinical picture of persistent disease, a high degree of disease activity, considerable impairment of quality of life, and poor response to treatment. More than half of the patients continue to develop symptoms despite standard therapy with non-sedating antihistamines. In these cases, the antihistamine dose should be increased (up to four times the daily dose). If this approach also does not result in symptom control, the high-dose antihistamine should be combined with a leukotriene antagonist and if necessary an H2 blocker. If the patient does not respond to this combination therapy, cyclosporin A, dapsone, or omalizumab should be administered. Keywords Urticaria Non-sedating antihistamines Dermatology Allergy Therapy NsAH in höherer Dosierung (= Stufe 2) Bei Patienten mit fortbestehenden Beschwerden trotz der Behandlung mit einem nsah sollte dieses in höherer Dosierung verwendet werden. In Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinien empfehlen wir eine Höherdosierung bis zur 4-fachen Standarddosierung des nsahs, so dieses während der vorangegangenen Therapie in Standarddosierung gut vertragen wurde. Wir raten unseren Patienten, von der Standarddosierung auf die 4-fache Dosierung zu wechseln und diese über den Tag auf 2 Zeitpunkte zu verteilen (in der Regel morgens und abends). Hierbei sind folgende Punkte zu beachten: F Sind unter der Therapie mit dem Antihistaminikum in Standarddosierung Der Hautarzt

5 Leitthema Tab. 1 Leitlinien-empfohlene Therapeutika der Stufe 4 Ciclosporin A Dapson Omalizumab Kontrolluntersuchung vor Therapiebeginn sowie im Laufe der Therapie notwendig, mittlere/hohe Kosten, gute Evidenz zur Wirksamkeit, vertretbares Nebenwirkungsprofil Kontrolluntersuchungen vor Therapiebeginn und im Verlauf notwendig. Vertretbares Nebenwirkungsprofil und niedrige Kosten. Wirksamkeit bisher in placebokontrollierten Studien nicht gezeigt, allerdings wirksam in mehreren offen durchgeführten Studien Wirksamkeit in mehreren kontrollierten Studien nachgewiesen und für fast alle Formen der induzierten chronischen Urtikaria an einzelnen Patienten gezeigt. Gutes Sicherheitsprofil, schnelle Wirksamkeit, hohe Rate an Komplettrespondern, keine Kontrolluntersuchung notwendig, hohe Kosten [5, 8, 21] [3, 6] [1, 2, 10, 11, 12, 13, 14, 18, 19] Nebenwirkungen aufgetreten (z. B. Sedierung, Mundtrockenheit), so ist zu erwarten, dass diese Nebenwirkungen sich infolge der Höherdosierung verstärken. Wir raten in diesem Fall zu einem Wechsel des nsahs und zur Höherdosierung dieses Antihistaminikums. F Die Wirksamkeit und Sicherheit der Höherdosierung von nsah in der Therapie von Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria konnte in mehreren kürzlich publizierten Studien gezeigt werden [7, 17, 20]. Für die Behandlung in höherer Dosierung empfiehlt sich die bevorzugte Verwendung der in diesen und anderen kontrollieren Studien geprüften Antihistaminika. F Patienten, die mit höher dosierten Antihistaminika behandelt werden, sollten die Aktivität ihrer Erkrankung mithilfe eines Urtikariakalenders protokollieren (. Abb. 2). Kommt es im Verlauf der ersten 4 Wochen nach Beginn der Höherdosierung des nsahs nicht zu einer Kontrolle der Beschwerden, so empfiehlt es sich, die Behandlungsstrategie zu ändern. Insbesondere bei lange bestehenden Beschwerden sollte spätestens dann erwogen werden, bei Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria nach den zugrunde liegenden Ursachen zu suchen, um diese zu identifizieren und zu beseitigen. Dieses Vorgehen ist für Patienten mit induzierter chronischer Urtikaria nicht zielführend, da hier die zugrunde liegenden Ursachen weitgehend unbekannt sind und nur in den seltensten Fällen gefunden und behandelt werden können. Bei der Suche nach den zugrunde liegenden Ursachen einer chronischen spontanen Urtikaria sollte geprüft werden, ob eine autoreaktive Urtikaria, eine Infekturtikaria oder eine Intoleranzurtikaria vorliegen. Die jeweils hierfür erforderlichen Tests und das Vorgehen sind in den aktuellen deutschen und internationalen Leitlinien zur Klassifikation und Diagnose der Urtikaria eingehend beschrieben [23]. Ist die Suche nach Ursachen bzw. eine kausale Therapie nicht möglich, so sollte die symptomatische Therapie intensiviert werden. Kombinationstherapie (= Stufe 3) Gemäß den aktuellen Therapieleitlinien [15, 22] empfiehlt sich bei Patienten, die auf ein Antihistaminikum in 4-facher empfohlener Tagesdosis nach 4 Wochen unzureichend ansprechen, eine Kombination dieser Therapie mit einem Leukotrienantagonisten, z. B. Montelukast in Standarddosierung. Führt auch dies nach bis zu 4 Wochen nicht zur Kontrolle der Beschwerden, so kann im nächsten Schritt zusätzlich ein H 2 -Blocker (z. B. Ranitidin 150 mg 1 0 1) verwendet werden. Die Empfehlung für eine solche Kombinationstherapie resultiert weniger aus einer überzeugenden Datenlage zu deren Wirksamkeit als aus der Überlegung, dass eine solche Kombinationstherapie F bei einigen Patienten zu einem guten Schutz vor dem Auftreten von Urtikariabeschwerden führt und F ein gutes Sicherheitsprofil aufweist, keine Kontrolluntersuchungen vor oder während der Behandlung erfordert und vergleichsweise kostengünstig ist. Führt auch die Anwendung dieser Kombinationstherapie nicht zu einem zufriedenstellenden Therapieerfolg, so empfiehlt sich der Einsatz einer anderen Therapieoption der Stufe 4 (. Abb. 1). Immunsuppression und andere wirksame Therapieoptionen für behandlungsresistente Urtikariapatienten (= Stufe 4) Bis zu einem Drittel aller Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria benötigt im Laufe der Erkrankung ein Medikament bzw. eine Therapie der Behandlungsstufe 4. Übereinstimmend mit den aktuellen Leitlinien sollten in einem solchen Fall Ciclosporin A [5, 8, 21], Dapson [3, 6] oder Omalizumab [3, 6] bevorzugt verwendet/eingesetzt werden (. Tab. 1). Für zahlreiche weitere Therapieverfahren, wie z. B. UV-Therapie, intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese, Methotrexat, Azathioprin und Marcumar liegen Berichte zu deren Anwendung in Einzelfällen oder kleineren Fallserien vor. Die Verwendung dieser Therapeutika sollte solchen Patienten vorbehalten bleiben, die auf die nach Leitlinien empfohlenen Stufe-4-Medikamente nicht ausreichend angesprochen haben. Überholte Therapieoptionen: sedierende Antihistaminika und Kortison Systemische Steroide sind Mittel der Wahl für die Therapie der schwer verlaufenden und Antihistaminika-refraktären akuten Urtikaria. In der Routinebehandlung von Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria haben sie keinen Stellenwert. Sie kommen nur ausnahmsweise zur Kontrolle von akuten Exazerbationen für wenige Tage bei Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria zum Einsatz. In aller Regel kann auf ihre langfristige Anwendung verzichtet werden und in Übereinstimmung mit den aktuellen Leitlinien empfehlen wir, Kortison (oral, i.v. oder i.m.) in der Routinebehandlung von Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria 768 Der Hautarzt

6 nicht (mehr) zu verwenden. Hintergrund für diese Empfehlung ist die hohe Zahl an Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria in der Behandlung von Urtikaria- Spezialzentren, bei denen schwere und irreversible Folgeschäden nach der Anwendung von Kortison bzw. nach Kortisonabusus durch Patienten eintreten. Ebenso überholt ist die Routineanwendung von sedierenden Antihistaminika [4]. Sedierende Antihistaminika sind nicht wirksamer als nsah, weisen jedoch ein deutlich ungünstigeres Nutzen-Risiko-Profil auf. Insbesondere führen alle sedierenden Antihistaminika zur Sedierung von Patienten und weiteren unerwünschten Effekten. Fazit für die Praxis Schon heute stehen mit einer Vielzahl an nsah zugelassene, gut wirksame und sichere Behandlungsoptionen für Patienten mit chronisch verlaufender Urtikaria zur Verfügung. Viele dieser nicht sedierenden Antihistaminika sind nachweislich auch bei höherer als Standarddosierung sicher in der Anwendung und wirksamer als in der Standarddosierung. Auch für Patienten, die auf hoch dosierte nsah nicht ausreichend ansprechen, gibt es wirksame und sichere Therapieoptionen, z. B. die Kombinationstherapie aus einem Antihistaminikum, einem Leukotrienantagonisten und einem H 2 -Blocker oder die Verwendung von Ciclosporin A, Dapson und Omalizumab. Vor allem Letzteres weist in zahlreichen Fallberichten und einigen kontrollierten Studien eine erstaunlich hohe Responderrate auf. Korrespondenzadresse Prof. Dr. M. Maurer Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Allergie-Centrum-Charité Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1, Berlin marcus.maurer@charite.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Prof. Dr. Marcus Maurer ist oder war bis vor Kurzem als Investigator, Redner und/oder Berater für die Firmen Almirall Hermal, Bayer Schering Pharma, Biofrontera, Essex Pharma, Genentech, JADO Technologies, Jerini, Merckle Recordati, Novartis, Sanofi Aventis, Schering-Plough, Leo, MSD, Merck, Shire, Symbiopharm, UCB und Uriach tätig. Literatur 1. Bindslev-Jensen C, Skov PS (2009) Efficacy of omalizumab in delayed pressure urticaria: a case report. Allergy 65: Boyce JA (2006) Successful treatment of cold-induced urticaria/anaphylaxis with anti-ige. J Allergy Clin Immunol 117: Cassano N, D Argento V, Filotico R, Vena GA (2005) Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open study. Acta Derm Venereol 85: Church MK, Maurer M, Simons FER et al (2010) Risk of first-generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper. Allergy (im Druck) 5. 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