Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Update 2010

Transkript

1 DuS-Refresher R31 Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Update 2010 P. Achenbach, S. Krause, A.-G. Ziegler Einleitung! Der Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) ist eine chronische organspezifische Autoimmunerkrankung, die durch eine selektive Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Langerhans-Inseln im Pankreas hervorgerufen wird. Charakteristisch für die Entstehung des T1DM ist das Auftreten von humoraler und zellulärer Inselautoimmunität, assoziiert mit einer gestörten Immunregulation, bei genetisch prädisponierten Personen. Klinische Konsequenz der Zerstörung der Betazellen ist ein absoluter Insulinmangel, der eine lebenslange Substitutionstherapie mit exogenem Insulin erfordert. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten verursacht der T1DM auch heute noch schwerwiegende mikro- und makrovaskuläre Folgeerkrankungen. Die genaue Ätiologie des T1DM ist noch nicht bekannt. Die Inzidenz ist weltweit steigend. Eine Heilung oder Prävention der Erkrankung ist bisher nicht möglich. Epidemiologie! T1DM ist die Ursache für etwa 90 % aller Diabetesfälle bei Kindern und Jugendlichen und bei 5 10 % aller erwachsenen Diabetespatienten (der Rest sind Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, Gestationsdiabetes oder anderen Diabetesformen). Die Prävalenz des T1DM in Deutschland beträgt gegenwärtig etwa 0,3%. Fast die Hälfte aller Patienten entwickelt die Erkrankung bereits vor dem Alter von 20 Jahren. Der T1DM ist deshalb eine der häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Die Inzidenz des T1DM variiert stark zwischen geografischen Regionen (z. B. < 0,1/ pro Jahr in China, im Gegensatz zu > 37 / pro Jahr in Finnland), ist in den letzten Jahrzehnten weltweit angestiegen [1], insbesondere bei Kindern und in hoch entwickelten Staaten, und verdoppelt sich in etwa alle Jahre. Es besteht eine Korrelation zwischen der Entfernung vom Äquator und der Inzidenzrate des T1DM. Auch innerhalb Europas ist ein deutliches Nord-Süd- Gefälle zu beobachten (l" Tab. 1). Für Europa wurde die Zahl der T1DM-Neuerkrankungen bei Kindern unter 15 Jahren im Jahr 2005 auf etwa geschätzt, und für das Jahr 2020 werden neue Fälle prognostiziert [2]. Dabei ist zu betonen, dass das Manifestationsalter kontinuierlich sinkt. Dadurch steigt pro Jahr die Inzidenz bei Kleinkindern im Alter von 0 4 Jahren um 5,4%, bei 5- bis 9-Jährigen um 4,3 % und in der Altersgruppe von Jahren um 2,9 %. Die Anzahl der T1DM-Neuerkrankungen bei Kleinkindern wird sich somit in Europa von verdoppeln [2]. Aktuelle Daten für Deutschland aus regionalen Erhebungen in Baden-Württemberg im Zeitraum von zeigen, dass Kinder im Alter von Jahren am häufigsten erkrankten [3]. Ein Anstieg der Zahl der Neuerkrankungen wird für die Wintermonate beobachtet. Es bestehen keine Unterschiede zwischen den Inzidenzraten bei Jungen und Mädchen. In den USA betrug die Diabetesinzidenz bei Kindern und Jugendlichen in den Jahren 2002 / 2003 (alle Diabetesformen) 24,3 Fälle/ pro Jahr [4]. Die höchste Inzidenzrate wurde in der weißen Bevölkerung beobachtet. Kinder der Altersgruppe unter 10 Jahren hatten unabhängig von ihrer ethnischen Zugehörigkeit fast ausnahmslos T1DM. Diabetes mellitus Typ 2 trat dagegen nur sehr selten und vorrangig bei Jugendlichen aus ethnischen Minderheiten im Alter von Jahren auf [4]. Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München Bibliografie DOI /s Diabetologie 2010; 5: R 29 R46 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN In Deutschland befindet sich unter 300 Personen ein Patient mit T1DM. Die Inzidenz des T1DM steigt kontinuierlich an, besonders stark bei Kindern. Im Zeitraum von 2005 bis 2020 werden sich in Europa die Neuerkrankungen an T1DM bei Kleinkindern verdoppeln. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. A.-G. Ziegler Institut für Diabetesforschung Helmholtz Zentrum München Ingolstädter Landstraße Neuherberg anette-g.ziegler@helmholtzmuenchen.de Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

2 R32 DuS-Refresher Land Region Anzahl Fälle Inzidenz* Inzidenz* Inzidenz* jährlicher Anstieg Finnland 2 Regionen ,9 50,0 52,6 2,7% Schweden Stockholm ,8 25,6 34,6 3,3% Großbritannien Nordirland ,0 24,7 29,8 4,2% Norwegen 8 Regionen ,1 20,5 24,6 1,3% Großbritannien Yorkshire ,0 19,7 23,3 3,6% Dänemark 4 Regionen ,0 16,3 22,9 3,2% Großbritannien Oxford ,1 21,7 22,4 2,2% Deutschland Düsseldorf ,5 15,3 18,3 4,7% Tschechische Republik landesweit ,7 11,7 17,2 6,7% Luxemburg landesweit ,4 12,3 15,5 2,4% Deutschland Baden-Württemberg ,0 13,0 15,5 3,7% Belgien Antwerpen ,9 12,9 15,4 3,1% Slowakei landesweit ,2 10,3 13,6 5,1% Österreich landesweit ,0 9,9 13,3 4,3% Polen Kattowitz ,2 7,9 13,0 9,3% Spanien Katalonien ,4 13,6 13,0 0,6% Ungarn 18 Regionen ,8 10,5 11,5 2,9% Rumänien Bukarest 378 4,7 6,1 11,3 8,4% Slowenien landesweit 504 7,9 9,2 11,1 3,6% Litauen landesweit 996 7,3 8,2 10,3 3,8% *Anzahl Patienten mit neu manifestiertem T1DM pro Einwohner Tab.1 Anstieg der Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern im Alter von 0 14 Jahren in Europa im Zeitraum von ; Länder / Regionen geordnet nach T1DM- Inzidenz in den Jahren (Quelle: [2], modifiziert). Für die Entstehung von Inselautoimmunität ist das Zusammenwirken von prädisponierenden Genen, einer gestörten Immunregulation und exogenen Faktoren erforderlich. Die selektive Zerstörung der Betazellen durch Immunzellen führt zur Diabetesmanifestation. Autoantikörper sind die frühesten Marker für Inselautoimmunität bei euglykämischen Personen. Pathogenesemodell! Phasen der Pathogenese Modellhaft kann die Pathogenese des T1DM in 3 Phasen dargestellt werden (l" Abb.1): " die Phase der genetischen Prädisposition, " die Phase der Entstehung und Progression einer Autoimmunreaktion gegen die Betazellen (Prädiabetes) und " die Phase der klinischen Erkrankung mit vollständigem Verlust der noch verbliebenen Betazellrestfunktion. Bestimmte Gene begünstigen das Auftreten einer gestörten Immunregulation und ermöglichen dadurch (noch weitgehend unbekannten) Umweltfaktoren, eine potenzielle Autoimmunität in eine aktive Inselautoimmunität umzuwandeln: den Autoimmunprozess zu triggern. Eine durch Immunzellen vermittelte selektive Zerstörung der Betazellen führt in der Folge zur Abnahme der Betazellmasse und bei Erreichen einer kritischen Anzahl noch verbliebener Betazellen (ca % der Ausgangsmasse) zur Manifestation der Erkrankung. Histologisches Korrelat dieses Autoimmunprozesses ist das Auftreten einer Infiltration der Langerhans-Inseln mit einer heterogenen Population aus Immunzellen (u. a. CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, NK-Zellen): die Insulitis (l" Abb.2). Der früheste diagnostische Marker für das Bestehen von Inselautoimmunität ist das Auftreten von Autoantikörpern gegen Betazellantigene im Serum (l" Abb. 1). Aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten sind ebenfalls von Beginn an in den Autoimmunprozess involviert und essenziell für die Zerstörung der Betazellen, besitzen jedoch gegenwärtig keine große diagnostische Bedeutung, da sie vor allem lokal im Rahmen der Insulitis auftreten und aufgrund ihrer geringen Frequenz im peripheren Blut mit den derzeit verfügbaren Methoden nur relativ schwer nachweisbar sind. Metabolische Marker, wie z.b. eine eingeschränkte Insulinantwort auf intravenöse Glukosebelastung im IVGTT oder eine gestörte orale Glukosetoleranz im OGTT, weisen dagegen auf ein bereits fortgeschrittenes Stadium der Betazellzerstörung hin und sind in der frühen Phase des Autoimmunprozesses noch nicht pathologisch verändert. Die Progression vom Auftreten der Inselautoimmunität über erste Einschränkungen im IVGTT bis hin zu pathologischem OGTT und Diabetesmanifestation kann sich über einen individuell sehr variablen Zeitraum vollziehen. Bei Kleinkindern sind rapid-progressive Verlaufsformen möglich, die bereits wenige Monate nach erstmaligem Auftreten von Autoantikörpern zur Erkrankung führen können. Dagegen weisen Erwachsene häufig eine viel langsamere Progression über mehrere Jahre auf, und ein Teil der von Inselautoimmunität betroffenen Personen entwickelt keinen Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

3 DuS-Refresher R33 Abb.1 Pathogenesemodell des Diabetes mellitus Typ1. Abb.2 Infiltration der Langerhans-Inseln mit Immunzellen im Autoimmunprozess des T1DM: die Insulitis. T1DM. Die unterschiedlichen Verlaufsformen spiegeln sich in unterschiedlichen Charakteristika der Inselautoimmunität wider, diese wiederum basieren auf individueller genetischer Prädisposition und /oder variablen Umwelteinflüssen in verschiedenen Altersgruppen [5]. Aus prospektiven Studien gewonnene Erkenntnisse zur Pathogenese Eine Vielzahl von groß angelegten prospektiven Verlaufsstudien, in denen weltweit Tausende von Personen mit familiärem und / oder genetischem Risiko für T1DM bis zu 20 Jahre nachverfolgt wurden, haben es ermöglicht, das o. g. Pathogenesemodell schrittweise zu verbessern bzw. mit klinischen Daten zu belegen. Insbesondere die Entstehung und Progression von Inselautoimmunität bei Kindern wurde durch Studien wie BABYDIAB (in Deutschland seit 1989 [6]), DAISY und DIPP (in den USA und Finnland, jeweils seit 1994) vom Zeitpunkt der Geburt an detailliert untersucht. Übereinstimmende Daten Die Pathogenese des T1DM ist nicht einheitlich, sondern individuell verschieden und durch multiple genetische und exogene Faktoren beeinflusst, die sowohl zur Entstehung und Progression der Erkrankung beitragen als auch protektiv wirken können. Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

4 R34 DuS-Refresher Inselautoimmunität kann bereits im ersten Lebensjahr auftreten und ist dann immer gegen Insulin gerichtet. Hochaffine IAA signalisieren eine schnelle Progression zu multiplen Autoantikörpern und T1DM. Während der Pubertät entwickeln Kinder initial häufig GADA und weisen eine verzögerte Progression der Inselautoimmunität auf. Der genetische Hintergrund unterscheidet sich je nach Lebensalter der Antikörperentstehung. Den stärksten Einfluss auf die Entwicklung von Inselautoimmunität und T1DM haben die HLA-Gene, die sowohl prädisponierend für T1DM als auch protektiv sein können. Abb.3 Verlaufsformen der T1DM-Entwicklung bei Kindern: immunologische und genetische Charakteristika, die mit einem frühen oder späteren Auftreten der ersten Inselautoantikörper assoziiert sind. belegen, dass Inselautoimmunität bereits in den bzw. im ersten Lebensjahr(en) entstehen kann, bei diesen Kindern die initiale Autoimmunreaktion so gut wie immer gegen Insulin gerichtet ist und sich schnell auf weitere Inselautoantigene ausdehnt [6] und dass die Mehrheit dieser Kinder bereits vor der Pubertät an T1DM erkrankt [7]. Diese rapid-progressive frühe Verlaufsform ist mit charakteristischen genetischen und immunologischen Merkmalen assoziiert (l" Abb. 3): Etwa zwei Drittel der Kinder weisen die HLA-Haplotypen DR3-DQ2 und / oder DR4-DQ8 auf [8], protektive HLA- und INS-VNTR-III / III-Genotypen liegen dagegen nur sehr selten vor [8], und alle Kinder entwickeln innerhalb der ersten beiden Lebensjahre hochaffine Insulinautoantikörper (IAA) und zeigen eine schnelle Progression zu multiplen Autoantikörpern [9]. Kinder mit niedrigaffinen IAA zeigen dagegen meist keine Progression des Autoimmunprozesses und weisen demzufolge kein hohes Diabetesrisiko auf [9]. Die Bestimmung der IAA-Affinität ist ein neuer prädiktiver Marker, der bereits zum Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens von Autoantikörpern eine Voraussage über den Verlauf der Krankheitsentwicklung treffen kann und dadurch das Diabetesrisiko-Screening bei Kindern verbessert. Kinder, die erst später, z. B. während der Pubertät, Inselautoimmunität entwickeln, weisen häufiger zuerst Autoantikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GADA) auf und zeigen seltener eine schnelle Ausweitung der Immunantwort auf andere Inselautoantigene und Progression zum manifesten Diabetes [7]. GADA, die eine Progression zu multiplen Autoantikörpern nach sich ziehen, sind jedoch wiederum mit einer hochaffinen initialen Antikörperreaktion assoziiert. Auch hinsichtlich des genetischen Musters der HLA-Risikogene unterscheiden sich Kinder, die während der Pubertät Inselautoantikörper neu entwickeln, deutlich von Kindern mit früher Inselautoimmunität in den ersten Lebensjahren (l" Abb. 3) [8]. Eine neue prospektive Studie, die TeenDiab-Studie, untersucht gegenwärtig die pathogenetische Bedeutung dieser späten Inselautoimmunität. Die Studie rekrutiert deutschlandweit insgesamt 1500 autoantikörpernegative Kinder mit familiärem/ genetischem T1DM-Risiko im Alter von 8 11 Jahren (nähere Information unter index.php/de/betroffenen-info/studienuebersicht/teendiab-studie). Genetische Prädisposition HLA-Genotyp Für mehr als 40 verschiedene Gen-Loci wurden bisher Assoziationen zum T1DM beschrieben [10] (nähere Informationen unter Den weitaus bedeutendsten Einfluss auf die Diabetesentstehung hat der HLA-Genotyp (IDDM1). Das familiär gehäufte Auftreten von T1DM kann in bis zu 50 % durch das Vorhandensein bestimmter HLA- Allele erklärt werden. HLA-Allele können sowohl Risiko (z. B. HLA DRB1*0301) als auch Protektion (z. B. HLA DQB1*0602) vor der Erkrankung vermitteln. Die Genotypen HLA DR3-DQ2 / Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

5 DuS-Refresher R35 DR4-DQ8 und HLA DR4-DQ8 / DR4-DQ8 sind mit dem höchsten Diabetesrisiko assoziiert [8]. In Abhängigkeit von der Nationalität sind etwa % der Patienten mit T1DM HLA-DR3-DQ2 / DR4-DQ8-heterozygot (verglichen mit etwa 1 3 % in der Bevölkerung), und bei etwa der Hälfte der Kinder, die T1DM bereits vor dem 5. Lebensjahr entwickeln, liegt dieser Hochrisikogenotyp vor. Im Gegensatz dazu weisen etwa 20 % der Bevölkerung, jedoch nur weniger als 1% der Kinder mit T1DM den protektiven HLA-DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602-Haplotyp auf. Der Einfluss von HLA-Genen auf die Entstehung von Autoimmunität gegen Betazellantigene und T1DM liegt in der Fähigkeit einer bevorzugten Präsentation von Peptiden durch bestimmte HLA-Haplotypen gegenüber autoreaktiven T-Lymphozyten begründet, die ihrerseits die Antikörperexpression durch B-Lymphozyten/ Plasmazellen unterstützen. So ist HLA DR4-DQ8 mit dem Auftreten hochaffiner IAA [9] und HLA DR3-DQ2 mit hochaffinen GADA assoziiert, und das Risiko der Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern bis zum 5. Lebensjahr beträgt ca.20 % für Kinder von Eltern mit T1DM, die einen der Hochrisikogenotypen HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8 oder HLA DR4-DQ8 / DR4-DQ8 aufweisen (l" Abb.4 [8]). Die Genotypen HLA DR3 /4 und HLA DR4 /4 sind mit dem höchsten Diabetesrisiko assoziiert. INS-VNTR-Genotyp Ein zweiter diabetesassoziierter Genotyp wurde in der Promotorregion des Insulingens (INS VNTR) beschrieben (IDDM2). Durch IDDM2 kann das HLA-genetische Diabetesrisiko weiter stratifiziert werden (l" Abb. 5) [8]. Mit dem INS-VNTR-Klasse-I/ I-Genotyp ist ein gehäuftes Auftreten der IAA assoziiert, während die Genotypen INS VNTR KlasseI/ III und III/ III mit relativer Protektion für das Auftreten von IAA verbunden sind. Das erhöhte Risiko des INS-VNTR- Klasse-I/ I-Genotyps kann durch eine verminderte Expression von (Pro)Insulin im Thymus und eine dadurch bedingte Störung der Ausprägung einer zentralen Immuntoleranz gegenüber dem Insulinmolekül erklärt werden. Neben den HLA- und INS-VNTR-Genen können noch weitere Gene in den Autoimmunprozess des T1DM involviert sein, so z. B. PTPN22, das für eine in T-Lymphozyten exprimierte Tyrosinphosphatase (LYP) kodiert und regulativ auf die T-Zell-Aktivierung wirkt, oder CTLA-4 und MIC-A (u. a.). Polymorphismen in diesen und anderen Genen prägen den individuellen Phänotyp der Inselautoimmunität und kennzeichnen den T1DM als eine polygene Erkrankung. Gen-Umwelt-Beziehung Eine Interaktion zwischen Genotyp und Umwelteinflüssen gilt als wahrscheinlich. Zum Beispiel entwickelten Kinder der BABYDIAB-Studie zu 100 % Inselautoantikörper, wenn HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8 vorlag und bereits vor dem 4. Lebensmonat glutenhaltige Nahrung gefüttert wurde [11]. Der deutlichste Beweis, dass neben genetischen Faktoren weitere epigenetische und / oder Umweltfaktoren eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen, ist das Auftreten von T1DM bei eineiigen Zwillingen. Hier beträgt die Konkordanz für T1DM insgesamt nur INS-VNTR-Gene können das HLAgenetische Diabetesrisiko weiter differenzieren. Durch Polymorphismen in multiplen Genen wird der individuelle Phänotyp der Inselautoimmunität geprägt und der T1DM als eine polygene Erkrankung gekennzeichnet. Es gilt als wahrscheinlich, dass auch Umwelteinflüsse eine entscheidende Rolle spielen. Am deutlichsten spricht dafür eine nur etwa 50 %ige Konkordanz für T1DM bei eineiigen Zwillingen. Abb.4 Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern bei Kindern von Patienten mit T1DM in Abhängigkeit vom HLA-genetischen Diabetesrisiko (Quelle: [8], aktualisiert). Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

6 R36 DuS-Refresher Jedes vierte Kind mit mehreren erstgradig Verwandten mit T1DM erkrankt an Diabetes. Jedes zweite Kind mit mehreren erstgradig Verwandten mit T1DM und dem Genotyp HLA DR3 /4 oder HLA DR4 /4 erkrankt an Diabetes. Abb.5 Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern in Abhängigkeit vom INS-VNTR-Genotyp bei Kindern von Patienten mit T1DM mit hohem HLA-genetischem Diabetesrisiko (Quelle: [8], modifiziert). etwa 50 % und variiert u. a. in Abhängigkeit vom Manifestationsalter des erkrankten Geschwisterkindes. Eine Vielzahl von exogenen Faktoren (z. B. Virusinfektionen, Nahrungskomponenten, Impfungen u. a.) stehen im Verdacht, an der Auslösung des Autoimmunprozesses bzw. an der Progression zum T1DM beteiligt zu sein. Derzeit existieren jedoch nur wenig gesicherte Daten, die zumeist an relativ kleinen Fallzahlen erhoben wurden. Es ist anzunehmen, dass in Abhängigkeit von der individuellen Prädisposition verschiedene Umweltfaktoren zu bestimmten Zeitpunkten in der Pathogenese des T1DM ähnliche Effekte bewirken können. Bei Kindern, die innerhalb der ersten 2 Lebensjahre Inselautoantikörper entwickeln, muss davon ausgegangen werden, dass beeinflussende Faktoren auch schon intrauterin oder innerhalb der ersten Lebensmonate auf das Kind einwirken. Die TEDDY-Studie ( hat zum Ziel, Umweltfaktoren zu identifizieren, die Inselautoimmunität auslösen / fördern oder vor der Entwicklung eines T1DM schützen können. Dazu werden von den teilnehmenden Zentren in den USA, Deutschland, Schweden und Finnland über 7800 Kinder mit genetischem Risiko für T1DM von Geburt an bis zum Alter von 15 Jahren prospektiv untersucht. Prädiktion des Diabetes mellitus Typ 1! Einschätzung des Diabetesrisikos durch Familienanamnese und HLA-genetisches Screening Gene und die familiäre Belastung mit T1DM können Personen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko noch vor dem Auftreten von Inselautoimmunität identifizieren. Die Anzahl der an T1DM erkrankten Familienmitglieder stellt einen wichtigen Risikofaktor dar [12]. Kinder aus Familien mit T1DM weisen ein per se erhöhtes Diabetesrisiko auf. Haben Vater, Mutter oder ein Geschwisterkind bereits T1DM, so beträgt das Risiko für eine Erkrankung der Kinder ca. 3 8%. Sind beide Eltern bzw. ein Elternteil und ein Geschwisterkind erkrankt, steigt dieses Risiko auf ca. 25 % an. Die derzeit genaueste Einschätzung des Diabetesrisikos bei Kindern, die noch keine Inselautoantikörper entwickelt haben, bietet die Kombination von HLA-genetischem Screening und T1DM- Familienanamnese (l" Abb. 6). Das Risiko von gesunden HLA-DR3-DQ2 / DR4-DQ8-positiven Kindern, an T1DM zu erkranken, beträgt ca. 4% und ist damit im Vergleich zu Kindern ohne diesen Genotyp mehr als 10-fach erhöht. Innerhalb der Gruppe der HLA-DR3-DQ2 / DR4-DQ8-positiven Kinder differenziert sich das Diabetesrisiko bei Vorhandensein eines Verwandten ersten Grades mit T1DM noch einmal um etwa den Faktor 10 und steigt bei mehreren bereits erkrankten Verwandten bis auf 50 % an (l" Abb.6) [12]. Da bei Vorliegen eines protektiven HLA-Genotyps ein weitgehender Schutz vor der Erkrankung besteht, ist es durch die Kombination von Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

7 DuS-Refresher R37 Abb.6 Diabetesrisiko in Abhängigkeit von familiärer Belastung mit T1DM und HLA-Genotyp. HLA-Risikogene: HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8; # Verwandter ersten Grades; * Diabetesrisiko variiert in Abhängigkeit vom Manifestationsalter beim erkrankten Verwandten. HLA-Typisierung und Bestimmung der familiären Belastung deshalb prinzipiell möglich, bereits bei Geburt Kinder zu identifizieren, die sich in ihrem genetischen Risiko für T1DM bis zu fach unterscheiden. Der Genotyp HLA DR-DQ kann dabei z. B. unproblematisch aus dem Nabelschnurblut bestimmt werden. Durch genetisches Screening in Familien mit T1DM wird allerdings insgesamt nur ein kleiner Teil der später erkrankten Kinder erfasst, da ca. 90% der Patienten mit T1DM keine familiäre Belastung haben. Ein generelles Screening der HLA-DR- und HLA-DQ-Genotypen zur Vorhersage des Diabetesrisikos in der Allgemeinbevölkerung wäre jedoch sehr aufwendig, kostenintensiv und hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität für die Erkrankung dem Nachweis von Inselautoantikörpern deutlich unterlegen. Derzeit werden genetische Untersuchungen deshalb vorwiegend im Rahmen von wissenschaftlichen Studien durchgeführt. Eine große Bedeutung besitzt das genetische Screening für die Auswahl von geeigneten Teilnehmern an primären Immuninterventionsstudien zur Verhinderung von Inselautoimmunität und T1DM bei Kleinkindern mit hohem Diabetesrisiko, die noch keine Autoantikörper entwickelt haben. Einschätzung des Diabetesrisikos durch Inselautoantikörper Inselautoantikörper sind bereits Jahre vor der Manifestation des T1DM nachweisbar. Die größte Bedeutung für die Erkrankung besitzen die IAA, GADA und Autoantikörper gegen die tyrosinphosphatasehomologen Proteine IA-2 (IA-2A) und IA-2β (IA-2βA) sowie gegen Zink-Transporter8 (ZnT8A) [5, 13]. Diese Autoantikörper kennzeichnen die Phase des Prädiabetes und stellen die derzeit besten prädiktiven Marker dar, um ein erhöhtes Risiko für T1DM zu erfassen oder auszuschließen bzw. die Intensität der Inselautoimmunität und das damit verbundene Voranschreiten der Zerstörung von Betazellen einzuschätzen. Die Prävalenz der Autoantikörper bei Verwandten von Personen mit T1DM beträgt 5 15 %. Einfluss auf die Häufigkeit der Autoantikörper haben das Alter der Verwandten, der Grad der Verwandtschaft zum diabetischen Familienmitglied und das Autoantikörperrisiko in der jeweiligen Bevölkerungsgruppe bzw. geografischen Region. Personen aus Familien ohne T1DM weisen eine um den Faktor10 verringerte Häufigkeit der Autoantikörper auf. Inselautoantikörper unterscheiden sich bezüglich des Auftretens in verschiedenen Altersgruppen, der Ausprägung bestimmter Charakteristika sowie im prädiktiven Wert für die Erkrankung voneinander. Der Nachweis von Inselautoantikörpern im Serum ist nicht zwangsläufig mit einer schnellen Diabetesentwicklung verbunden. So ist bei einigen Personen mit einem familiären Diabetesrisiko das Auftreten einzelner Autoantikörper zu beobachten, die zum Teil im weiteren Verlauf wieder verschwinden (transiente Antikörper), zum Teil aber auch über viele Jahre im Nur etwa 10 % der Patienten mit T1DM haben zum Zeitpunkt der Manifestation bereits einen Angehörigen mit T1DM. Die derzeit wichtigsten Autoantikörper und somit besten prädiktiven Marker beim T1DM sind IAA, GADA, IA-2A, IA-2βA und ZnT8A. Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

8 R38 DuS-Refresher Das Diabetesrisiko erhöht sich mit steigender Anzahl verschiedener Autoantikörper im Serum. Das Auftreten multipler Inselautoantikörper markiert einen entscheidenden Schritt in der Pathogenese des T1DM. Das Auftreten von IA-2A und insbesondere IA-2βA ist mit sehr hohem Diabetesrisiko und schneller Krankheitsentwicklung verbunden. Mittels Autoantikörperprofilen kann das 5-Jahres-Diabetesrisiko autoantikörperpositiver Personen von weniger als 10% bis über 90 % stratifiziert werden. ZnT8A sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei ca. 70 % der T1DM-Patienten nachweisbar und als weiterer Marker zur Klassifizierung geeignet. Serum persistieren, ohne jedoch Charakteristika aufzuweisen, die mit einem hohen Risiko für die schnelle Entwicklung eines T1DM verbunden sind (z. B. niedrigaffine Antikörper) [6, 7]. Das individuelle Risiko erhöht sich allerdings deutlich, sobald mehrere verschiedene Autoantikörperspezifitäten (multiple Autoantikörper) nachweisbar sind. Die Anzahl der positiven Inselautoantikörper korreliert mit dem Diabetesrisiko [14, 15]. Während das 10-Jahres-Diabetesrisiko bei Verwandten von Patienten mit T1DM, die nur einen positiven Autoantikörper aufweisen, bei unter 20 % liegt, entwickelt etwa die Hälfte aller Verwandten von Patienten mit T1DM mit 3 positiven Autoantikörpern innerhalb von 5 Jahren Diabetes [15]. Auch Personen ohne familiäre Belastung mit multiplen Inselautoantikörpern haben ein hohes Diabetesrisiko [16]. Das Auftreten multipler Inselautoantikörper markiert deshalb einen bedeutenden Schritt in der Pathogenese des T1DM, der Aussagen über die Progredienz der Krankheitsentwicklung zulässt. Die Ausweitung der Immunantwort auf neue Zielantigene kann dabei im Sinne einer qualitativ veränderten, aggressiveren autoimmunen Zerstörung der Betazellen gewertet werden. Eine detaillierte Charakterisierung der humoralen Immunantwort ermöglicht es, die Progression des Autoimmunprozesses bei Personen, die bereits multiple Autoantikörper aufweisen, noch genauer einzuschätzen und damit das Risiko einer schnellen Diabetesentwicklung besser zu diskriminieren. Dies ist insbesondere für die Auswahl von Teilnehmern an Präventionsstudien hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der jeweiligen Interventionsform von Bedeutung. Die Antigenspezifität der Autoantikörper und die Intensität der Autoantikörperreaktion beeinflussen das Erkrankungsrisiko [15]. So sind IA-2A mit einem höheren Risiko für T1DM verbunden als GADA und IAA (l" Abb. 7), und unter den IA-2A-positiven Personen haben wiederum diejenigen mit einer Reaktivität gegen IA-2β das höhere Diabetesrisiko (l" Abb.8) [15, 17]. Durch die Messung weiterer Charakteristika wie Antikörpertiter, IgG-Subklassen und Epitopspezifität können Autoantikörperprofile identifiziert werden, die das 5-Jahres-Diabetesrisiko bei autoantikörperpositiven Personen von weniger als 10 % bis über 90 % stratifizieren [15]. Zink-Transporter 8: ein neues Autoantigen in der Pathogenese des T1DM Der Kationentransporter Zink-Transporter 8 (ZnT8) wurde im Jahre 2007 als ein weiteres Zielantigen für Autoantikörper bei Patienten mit T1DM identifiziert [18]. ZnT8-Autoantikörper (ZnT8A) sind bei etwa 70 % der Patienten zum Zeitpunkt der klinischen Manifestation im Serum nachweisbar und stellen, in Ergänzung zu IAA, GADA und IA-2A, einen neuen Marker zur Differenzialdiagnose und Klassifizierung des Diabetes dar [18] (l" Abb.9). Bemerkenswert ist, dass die Bindungsreaktivität der ZnT8A durch Variation einer einzelnen Aminosäure (aa) an Position 325 des ZnT8-Moleküls beeinflusst wird [19]. Das für ZnT8 kodierende Gen SLC30A8 weist einen Polymorphismus auf, dessen verschiedene Varianten für Arginin, Tryptophan oder Glutamin an Position aa325 kodieren und dadurch ein wichtiges Epitop für ZnT8A modifizieren. Homozygote Träger dieser Allele können ZnT8A entwickeln, die aus- Abb.7 Verwandte von Patienten mit T1DM haben ein hohes Diabetesrisiko beim Auftreten von multiplen Inselautoantikörpern und insbesondere bei positiven IA-2A (Quelle: [15], modifiziert). Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

9 DuS-Refresher R39 Abb.8 Autoantikörper gegen IA-2β stratifizieren das Diabetesrisiko bei IA-2A-positiven Verwandten von Patienten mit T1DM (Quelle: [15], modifiziert). Abb.9 Einfluss von ZnT8A auf den Autoantikörperstatus bei 449 Patienten mit neu manifestiertem Diabetes im Alter bis 20 Jahre. ZnT8A erhöht den Anteil an Patienten mit mehreren positiven Inselautoantikörpern. Bei 75 % aller jungen Diabetespatienten sind zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose multiple Inselautoantikörper im Serum nachweisbar (meist 3 oder 4Autoantikörper); innerhalb der autoantikörperpositiven Patienten (mit T1DM) sind es annähernd 90%. Dagegen sind etwa 10 % der jungen Patienten inselautoantikörpernegativ (andere Diabetesformen). schließlich bzw. dominant gegen die jeweilige genetisch determinierte Variante des ZnT8-Proteins gerichtet sind [19]. Etwa zwei Drittel der ZnT8A-positiven Patienten mit neu manifestiertem T1DM weisen Autoantikörper gegen die beiden Hauptvarianten des ZnT8-Moleküls auf, aa325-arginin (R325) und aa325-tryptophan (W325) (l" Abb. 10). Um ZnT8A-positive Personen zu identifizieren, ist ein kombiniertes Antikörper-Screening gegen beide Varianten, ZnT8-R325 und ZnT8-W325, erforderlich. Autoimmunität gegen ZnT8 ist ebenfalls eine wichtige Komponente in der frühen präklinischen Phase des T1DM bei Kindern. Das Auftreten von ZnT8A ist mit sehr hohem T1DM-Risiko assoziiert, und etwa die Hälfte der ZnT8A-positiven Kinder erkrankt innerhalb von 5 Jahren nach Auftreten der ZnT8A an Diabetes [13]. Wie auch IA-2A und IA-2βA richten sich ZnT8A gegen die zytoplasmatische COOH-terminale Region eines Transmembranproteins der insulinsekretori- Autoimmunität gegen ZnT8 stellt einen prognostisch hochrelevanten Faktor für die Entwicklung von T1DM im Kindesalter dar. Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

10 R40 DuS-Refresher Abb.10 ZnT8A-Reaktivität gegen polymorphe Varianten von ZnT8. Von 392 inselautoantikörperpositiven Patienten mit neu manifestiertem T1DM im Alter bis 20 Jahre weisen 276 (70%) Autoantikörper gegen ZnT8- R325 (ZnT8RA) und /oder ZnT8-W325 (ZnT8WA) auf. Von diesen ZnT8A-positiven Patienten weisen wiederum 66 % eine Reaktivität gegen beide ZnT8-Varianten auf, und 25 % und 9% zeigen eine Restriktion in der Antikörperbindung gegen ZnT8-R325 bzw. ZnT8-W325. Abb.11 SLC30A8-Genotyp-Effekt auf die Entwicklung eines T1DM bei 151 inselautoantikörperpositiven Kindern. Das Diabetesrisiko ist bei ZnT8A-positiven homozygoten Trägern der für ZnT8-R325 oder ZnT8-W325 kodierenden C- bzw. T-Allele am höchsten (etwa 80 % dieser Kinder sind 8 Jahre nach Auftreten von ZnT8A erkrankt). ZnT8A-positive Kinder mit dem heterozygoten CT-Genotyp weisen ein vergleichbares Diabetesrisiko wie inselautoantikörperpositive /ZnT8A-negative Kinder auf (Quelle: [13], modifiziert). Der SLC30A8-Genotyp bestimmt die Progressionsrate zum klinisch manifesten T1DM bei ZnT8A-positiven Kindern. schen Vesikel. Dies lässt vermuten, dass Autoimmunität gegen diese Komponenten der Betazellen eine hohe pathogenetische Relevanz besitzt. Ein weiterer Zusammenhang besteht zwischen SLC30A8-Genotyp und Diabetesentwicklung bei ZnT8A-positiven Kindern [13]. Kinder, die ZnT8A entwickeln und einen homozygoten SLC30A8- Genotyp für das R325-kodierende C-Allel oder das W325-kodierende T-Allel aufweisen, zeigen im Vergleich zu ZnT8A-positiven Kindern mit dem heterozygoten CT-Genotyp eine schnellere Progression zur klinischen Erkrankung (l" Abb. 11). Die SLC30A8-Genotypisierung stellt somit eine sehr effektive Möglichkeit dar, um das Diabetesrisiko bei ZnT8A-positiven Kindern zu stratifizieren. Interessanterweise hat derselbe SLC30A8-Polymorphismus ebenfalls einen Einfluss auf die Prädisposition für Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), und homozygote Träger des für Arginin kodie- Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

11 DuS-Refresher R41 Abb.12 Mögliche Zeitpunkte in der Pathogenese des T1DM zur präventiven Intervention. renden C-Allels haben ein leicht, aber signifikant erhöhtes T2DM-Risiko [20]. Eine weitere Studie lieferte zudem Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen SLC30A8-Genotyp und dem Zeitpunkt der Manifestation des T1DM, da eine erhöhte Prävalenz des C-Allels nur bei Kindern gefunden wurde, die bereits innerhalb der ersten 5 Lebensjahre an T1DM erkrankten. Klinische Anwendung der prädiktiven Marker für neue präventive Strategien! Die Prädiktion des T1DM ist in den letzten Jahren zunehmend präziser geworden. Es stehen hochsensitive immunologische und molekulargenetische Tests zur Verfügung, die eine Einschätzung des Diabetesrisikos sowohl bei Verwandten von Patienten mit T1DM als auch in der Allgemeinbevölkerung ermöglichen. Durch Früherkennung und Verlaufsbeobachtung der prädiabetischen Phase können einerseits akute Komplikationen bei Manifestation des T1DM durch rechtzeitigen Therapiebeginn vermieden werden, andererseits ist Prädiktion die notwendige Voraussetzung für die Erprobung neuer präventiver Therapieformen. Mit der zur Verfügung stehenden Diagnostik ist es möglich, in jedem Stadium der Krankheitsentwicklung gezielt Personen zu identifizieren, die von der Teilnahme an Interventionsstudien profitieren (l" Abb. 12): Schon vor dem Auftreten von Inselautoimmunität können Kinder mit einem deutlich erhöhten Diabetesrisiko durch die Kombination von genetischem Screening und Familienanamnese identifiziert und für Primärpräventionsstudien rekrutiert werden. Bei Kindern und Erwachsenen mit bereits bestehender Inselautoimmunität können durch die Charakterisierung der humoralen Autoimmunantwort die Progression des Autoimmunprozesses in Richtung klinische Diabetesmanifestation eingeschätzt und individuell geeignete Sekundärpräventionsstudien angeboten werden. Patienten mit neu manifestiertem T1DM mit noch vorhandener eigener Insulinsekretion können durch die Messung von C-Peptid identifiziert werden und an Tertiärpräventionsstudien teilnehmen. Weltweit sind gegenwärtig viele neue Therapieansätze in Diskussion und Erprobung bzw. haben bereits vielversprechende Befunde geliefert. Die meisten dieser neuen Therapieformen verfolgen dabei ein gemeinsames therapeutisches Konzept: Über eine Modulation des Autoimmunprozesses soll eine langfristige Toleranzentwicklung gegenüber Inselzellantigenen und damit ein Schutz der Betazellen vor Zerstörung erzielt werden. Die Möglichkeiten zur Toleranzinduktion sind vielseitig, und es wird ein Ziel der nächsten Jahre sein, die effektivste und dabei tolerabelste Therapieform zu bestimmen. Zwei aktuelle Ansätze sind einerseits eine zeitlich begrenzte allgemeine Immunsuppression (z. B. anti-cd3-antikörper [21], anti-cd20-antikörper [22]) oder andererseits eine mehr T1DM-spezifische Immunmodulation im Sinne einer Vakzina- Durch Diabetesrisiko-Screening können akute Komplikationen bei Manifestation des T1DM vermieden werden. Das Spektrum der diagnostischen Möglichkeiten erlaubt es, in jedem Stadium der Krankheitsentwicklung geeignete Teilnehmer für Präventionsstudien zu identifizieren. Ziel präventiver Interventionen ist die Induktion von Immuntoleranz gegenüber Betazellantigenen. Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

12 R42 DuS-Refresher tion mit Autoantigen (z. B. Impfung mit GAD [23] oder oralem Insulin [24, 25]; Pre-POINT-Studie: Um eine relativ schnelle Rekrutierung von Studienteilnehmern für neue Pathogenese- bzw. Präventionsstudien zu ermöglichen, wird Risiko-Screening zunehmend im Rahmen von internationalen Studien durchgeführt, so z. B. im Rahmen des Type 1 Diabetes TrialNet ( Weitere Informationen zur Teilnahme an aktuellen Studien in Deutschland bietet die Forschergruppe Diabetes der Technischen Universität München (prevent.diabetes@lrz.unimuenchen.de). Literatur! 1 Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E et al. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care 2000; 23: Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E et al. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during and predicted new cases : a multicentre prospective registration study. Lancet 2009; 373: Ehehalt S, Blumenstock G, Willasch AM et al. Continuous rise in incidence of childhood Type 1 diabetes in Germany. Diabet Med 2008; 25: Writing Group for the SEARCH for Diabetes in Youth Study Group, Dabela D, Bell RA et al. Incidence of diabetes in youth in the United States. JAMA 2007; 297: Achenbach P, Bonifacio E, Koczwara K et al. Natural history of type 1 diabetes. Diabetes 2005; 54: S25 S31 6 Ziegler AG, Hummel M, Schenker M et al. Autoantibody appearance and risk for development of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: the 2-year analysis of the German BABYDIAB Study. Diabetes 1999; 48: Hummel M, Bonifacio E, Schmid S et al. Brief communication: early appearance of islet autoantibodies predicts childhood type 1 diabetes in offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 2004; 140: Walter M, Albert E, Conrad M et al. IDDM2 / insulin VNTR modifies risk conferred by IDDM1 / HLA for development of Type 1 diabetes and associated autoimmunity. Diabetologia 2003; 46: Achenbach P, Koczwara K, Knopff A et al. Mature high-affinity immune responses to (pro)insulin anticipate the autoimmune cascade that leads to type 1 diabetes. J Clin Invest 2004; 114: Barrett JC, Clayton DG, Concannon P et al. Genome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nat Genet 2009; 41: Ziegler AG, Schmid S, Huber D et al. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003; 290: Bonifacio E, Hummel M, Walter M et al. IDDM1 and multiple family history of type 1 diabetes combine to identify neonates at high risk for type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: Achenbach P, Lampasona V, Landherr U et al. Autoantibodies to zinc transporter8 and SLC30A8 genotype stratify type 1 diabetes risk. Diabetologia 2009; 52: Krischer JP, Cuthbertson DD, Yu L et al. Screening strategies for the identification of multiple antibodypositive relatives of individuals with type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Achenbach P, Warncke K, Reiter J et al. Stratification of type 1 diabetes risk on the basis of islet autoantibody characteristics. Diabetes 2004; 53: Schlosser M, Strebelow M, Wassmuth R et al. The Karlsburg type 1 diabetes risk study of a normal schoolchild population: association of beta-cell autoantibodies and human leukocyte antigen-dqb1 alleles in antibody-positive individuals. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Achenbach P, Bonifacio E, Williams AJ et al. Autoantibodies to IA-2beta improve diabetes risk assessment in high-risk relatives. Diabetologia 2008; 51: Wenzlau JM, Juhl K, Yu L et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: Wenzlau JM, Liu Y, Yu L et al. A common nonsynonymous single nucleotide polymorphism in the SLC30A8 gene determines ZnT8 autoantibody specificity in type 1 diabetes. Diabetes 2008; 57: Sladek R, Rocheleau G, Rung J et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 2007; 445: Keymeulen B, Walter M, Mathieu C et al. Four-year metabolic outcome of a randomised controlled CD3- antibody trial in recent-onset type 1 diabetic patients depends on their age and baseline residual beta cell mass. Diabetologia 2010; 53: Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Krause-Steinrauf H et al. Rituximab, B-lymphocyte depletion, and preservation of beta-cell function. N Engl J Med 2009; 361: Ludvigsson J, Faresjö M, Hjorth M et al. GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: Skyler JS, Krischer JP, Wolfsdorf J et al. Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: The Diabetes Prevention Trial Type 1. Diabetes Care 2005; 28: Achenbach P, Barker JM, Bonifacio E. Modulating the natural history of type 1 diabetes in children at high genetic risk by mucosal insulin immunization. Curr Diab Rep 2008; 8: Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

13 DuS-Refresher R43 -Fragen Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Update 2010 n 1 A B C D E Welche Aussage ist falsch? Diabetes mellitus Typ1 entsteht durch eine selektive Zerstörung der Betazellen im Pankreas. weist weltweit eine ansteigende Inzidenz auf. ist eine systemische Autoimmunerkrankung. ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. erfordert immer eine Substitutionstherapie mit exogenem Insulin. n 5 Wie hoch ist das Diabetesrisiko eines inselautoantikörpernegativen Kindes mit HLA-Hochrisikogenen, das mehrere bereits an T1DM erkrankte erstgradige Verwandte hat? A ca.4% B ca.10 % C ca.20 % D ca.50 % E ca.90 % n 2 A B C D E n 3 Welche Aussage zur Pathogenese des T1DM ist richtig? Der früheste diagnostische Marker für das Bestehen von Inselautoimmunität ist das Auftreten von Autoantikörpern gegen Betazellantigene. Kleinkinder, die bereits vor dem Alter von 2 Jahren Inselautoimmunität entwickeln, weisen zu ca. 50 % IAA im Serum auf. Autoreaktive T-Lymphozyten haben eine große diagnostische Bedeutung. Alle von Inselautoimmunität betroffenen Personen entwickeln T1DM. Eine eingeschränkte Insulinantwort im IVGTT oder eine gestörte Glukosetoleranz im OGTT sind charakteristisch für die frühe Phase des Autoimmunprozesses. Wieviel Prozent der Patienten mit neu manifestiertem T1DM weisen eine familiäre Vorbelastung mit T1DM auf? A ca.10 % B ca.25 % C ca.50 % D ca.75 % E ca.90 % n 4 A B C D E Welche der folgenden Eigenschaften von Inselautoantikörpern ist nicht mit einem erhöhten Diabetesrisiko assoziiert? hohe Affinität der Autoantikörper Autoantikörper gegen multiple Inselantigene hohe Titer der Autoantikörper Auftreten der Autoantikörper innerhalb der ersten Lebensjahre transiente Autoantikörper n 6 A B C D E n 7 A B C D E n 8 A B C D E Welche der Aussagen zur genetischen Prädisposition des T1DM trifft nicht zu? Der HLA-Genotyp hat den stärksten Einfluss auf die Entstehung von Inselautoimmunität. Der T1DM ist eine monogene Erkrankung. Der INS-VNTR-Genotyp kann das HLA-genetische Diabetesrisiko stratifizieren. Eine Interaktion zwischen Genotyp und Umwelteinflüssen ist wahrscheinlich. HLA-Allele können sowohl mit T1DM-Risiko als auch mit Protektion assoziiert sein. Welches der folgenden Proteine ist kein Zielantigen im Autoimmunprozess des T1DM? Insulin Glukagon Glutamatdecarboxylase Tyrosinphosphatase-homologes Protein IA-2 Zink-Transporter8 Welche Aussage zum Zink-Transporter 8 ist falsch? ZnT8 ist ein betazellspezifischer Transkriptionsfaktor. Bei ca. 70 % der Patienten mit neu manifestiertem T1DM sind ZnT8A im Serum nachweisbar. Das Auftreten von ZnT8A ist mit sehr hohem T1DM-Risiko assoziiert. Der SLC30A8-Genotyp bestimmt die Progressionsrate zum T1DM bei ZnT8A-positiven Kindern. Ein SLC30A8-Polymorphismus ist mit T2DM-Risiko assoziiert. Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

14 R44 DuS-Refresher n 9 Wie viel Prozent der erstgradig Verwandten von Patienten mit T1DM mit drei verschiedenen Inselautoantikörpern erkranken innerhalb von 5 Jahren an T1DM? A ca.5% B ca.7% C ca.17 % D ca.20 % E ca.50 % n 10 Welche Aussage ist falsch? T1DM-Risiko-Screening A B C D E trägt zur Vermeidung akuter Komplikationen bei Diabetesmanifestation bei. ermöglicht die Auswahl geeigneter Probanden für Präventionsstudien. verhindert die Progression der Inselautoimmunität. kann anhand genetischer und immunologischer Marker durchgeführt werden. wird zunehmend im Rahmen von internationalen Studien durchgeführt. Impressum Ansprechpartner: Christiane Weseloh Georg Thieme Verlag KG Klinik und Praxis Christiane.Weseloh@thieme.de Wichtige Hinweise Die -Beiträge der DuS-Refresher wurden durch die Nordrheinische Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung anerkannt. Die Diabetologie ist zur Vergabe der Fortbildungspunkte für diese Fortbildungseinheit berechtigt. Diese Fortbildungspunkte der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung werden von anderen zertifizierenden Ärztekammern sowie, gemäß der Novellierung der DFP-Richtlinien vom ( 26 Abs. 3), auch von den österreichischen Ärztekammern anerkannt. Die Vergabe der Fortbildungspunkte ist nicht an ein Abonnement gekoppelt! Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und ggf. nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Broschüre abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren P. Achenbach, S. Krause, A.-G. Ziegler Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München 2010 Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, Stuttgart Unsere Homepage: Printed in Germany Satz: stm media GmbH, Köthen Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

15 DuS-Refresher R45 Online-Teilnahme über das Thieme--Portal im Internet unter:.thieme.de A Angaben zur Person Name, Vorname, Titel: Straße, Hausnr.: PLZ Ort: Anschrift: EFN-Nummer: n privat n dienstlich Ich bin Mitglied der Ärztekammer (bitte Namen der Kammer eintragen): Jahr meiner Approbation: Ich befinde mich in der Weiterbildung zum: B Lernerfolgskontrolle Ich habe eine abgeschlossene Weiterbildung in (bitte Fach eintragen): Ich bin tätig als: n Assistenzarzt n Oberarzt n Chefarzt n niedergelassener Arzt n Sonstiges: Bitte nur eine Antwort pro Frage ankreuzen. n 1 n A n B n C n D n E n 6 n A n B n C n D n E n 2 n A n B n C n D n E n 7 n A n B n C n D n E n 3 n A n B n C n D n E n 8 n A n B n C n D n E n 4 n A n B n C n D n E n 9 n A n B n C n D n E n 5 n A n B n C n D n E n 10 n A n B n C n D n E C Erklärung Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbst und ohne Hilfe durchgeführt habe. Ort Datum: Unterschrift: D Feld für -Wertmarke Bitte in dieses Feld die -Wertmarke kleben oder Ihre Abonnement-Nummer eintragen: (siehe Adressaufkleber) Zertifizierungsfeld (wird durch den Verlag ausgefüllt) E Zertifizierungsfeld Ihr Ergebnis Sie habennvon 10 Fragen richtig beantwortet. Sie haben n bestanden und 3 -Punkte erworben. n nicht bestanden Stuttgart, den Datum Stempel/ Unterschrift n > Bitte unbedingt Folgeseite ausfüllen! Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ1. Diabetologie 2010; 5: R 29 R46

16 R46 DuS-Refresher F Fragen zur Zertifizierung Eine Antwort pro Frage. Bitte unbedingt ausfüllen bzw. ankreuzen, da die Evaluation sonst unvollständig ist! Didaktisch-methodische Evaluation 1 Das Fortbildungsthema kommt in meiner ärztlichen Tätigkeit häufig vor selten vor nregelmäßig vor gar nicht vor n 2 Zum Fortbildungsthema habe ich eine feste Gesamtstrategie noch offene Einzelprobleme: nkeine Strategie 3 Hinsichtlich des Fortbildungsthemas fühle ich mich nach dem Studium des Beitrags in meiner Strategie bestätigt habe ich meine Strategie verändert: habe ich erstmals eine einheitliche Strategie erarbeitet nhabe ich keine einheitliche Strategie erarbeiten können 4 Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte des Themas nicht erwähnt? n ja welche n nein zu knapp behandelt? ja welche n n nein überbewertet n ja welche n nein 5 Verständlichkeit des Beitrags Der Beitrag ist nur für Spezialisten verständlich nder Beitrag ist auch für Nicht-Spezialisten verständlich 6 Beantwortung der Fragen Die Fragen lassen sich aus dem Studium des Beitrages allein beantworten ndie Fragen lassen sich nur unter Zuhilfenahme zusätzlicher Literatur beantworten 7 Die Aussagen des Beitrages benötigen eine ausführlichere Darstellung zusätzlicher Daten von Befunden bildgebender Verfahren ndie Darstellung ist ausreichend 8 Wieviel Zeit haben Sie für das Lesen des Beitrages und die Bearbeitung des Quiz benötigt? n > Einsendeschluss VNR Bitte senden Sie den vollständigen Antwortbogen zusammen mit einem an Sie selbst adressierten und ausreichend frankierten Rückumschlag an den Georg Thieme Verlag KG, Stichwort, Postfach , Stuttgart Achenbach P et al. Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 Diabetologie 2010; 5: R 29 R46