>> Neugeborenen Screening in Sachsen auf Typ 1 Diabetes die Freder1k-Studie

Transkript

1 >> Neugeborenen Screening in Sachsen auf Typ 1 Diabetes die Freder1k-Studie Anette-Gabriele Ziegler und Florian Haupt Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München Angela Hommel CRTD - Center for Regenerative Therapies, Technische Universität Dresden

2 >> Neugeborenen Screening in Sachsen auf Typ 1 Diabetes die Freder1k-Studie Eine GPPAD-Studie - Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes Partner: Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München DFG Forschungszentrum, CRTD - Center for Regenerative Therapies, Technische Universität Dresden Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Screeninglabor, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Leipzig Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik (ILM), Universitätsklinikum Leipzig

3 >> Ziele der Freder1k-Studie in Sachsen ein erhöhten Typ 1 Diabetesrisiko frühzeitig erkennen Typ 1 Diabetes frühzeitig diagnostizieren lebensbedrohliche Überzuckerungen und damit verbundene Schäden verhindern präventive Therapie entwickeln, um Typ 1 Diabetes zu verhindern

4 >> Hintergrund <<

5 >> Typ 1 Diabetes ist die häufigste chronische Stoffwechselerkrankung im Kindesalter und nimmt zu I n z i d e n z ( n / / J a h r ) Typ 1 Diabetesinzidenz Jahr Neu A, Ehehalt S, Dietz K, Inzidenzrate 19,4/ pro Jahr Anstieg der Inzidenz von 6,2 % jährlich bei Kindern unter 5 Jahren Derzeit jährlich 2300 Neuerkrankungen im Kindesalter in Deutschland Verdoppelung in 12 Jahren Etwa 5 von 1000 Kindern in Deutschland entwickeln Typ 1 Diabetes

6 >> Typ 1 Diabetes: späte Diagnose bei Symptomen Ein Fall aus der Kinderklinik (03/2014): 3 Jahre alter Junge, bisher gesund Seit sechs Wochen starker Durst, müde und schlapp Vorstellung in der Kinderklinik Blutzucker 492 mg/dl (Norm ) Typ 1 Diabetes Schwere Entgleisung mit Blut-pH 7,1 (Norm 7,4) Aufnahme auf die Kinderintensivstation bei schlechtem Zustand Eine chronische Erkrankung manifestiert mit einer lebensbedrohlichen Situation und beginnt mit einem Aufenthalt auf der Intensivstation

7 >> Folgen einer Ketoazidose: AKUT Die gefürchtete Komplikation ist das Hirnödem: tritt in 0,5 1 % der Fälle klinisch auf 1 Todesfall in 400 Ketoazidose-Fällen Die Ketoazidose ist die führende Todesursache bei Kindern mit Typ 1 Diabetes Schober E, Austrian Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011; Edge JA, Arch Dis Child 2001; Laing SP, Diabet Med 1999; Kent L, Lancet 1994; Trotz verstärkter Aufklärung kein Rückgang der Ketoazidose-Prävalenz Neu A, Diabetes Care 2009

8 >> Folgen der Ketoazidose: LANGFRISTIG Eine Ketoazidose führt zu langfristig funktionellen und morphologischen Veränderungen des Gehirns, sowie verminderte Gedächtnisleistung (Cameron et al., Diabetes Care 2014) Eine Ketoazidose führt zu schlechtere Betazell-Restfunktion, langfristig schlechtere Stoffwechselkontrolle, erhöhter Insulinbedarf (Fernandez Castaner M, Diabetes & Metabolism 1996; Bowden SA, Pediatric Diabetes 2008)

9 >> Typ 1 Diabetes kann früh erkannt werden Ein anderer Fall (03/2014): Junge, 2007 geboren, Teilnahme an einem genetischen Risikoscreening im Rahmen der TEDDY Studie, mit Nachfolgeuntersuchungen Entwicklung von Diabetes-assoziierten Inselautoantikörpern im Alter von 2 Jahren Aufklärung über das erhöhte Risiko, regelmäßige Kontrollen Im Alter von 4,5 Jahren beginnende Dysglykämie Im Alter von 6 Jahren problemlose Einstellung auf Insulin > Die Familie war seit langem auf die Erkrankung vorbereitet. > Therapiebeginn ohne längeren stationären Aufenthalt. > KEINE Traumatisierung durch schwere Manifestation. > KEIN lebensbedrohliches Krankheitsbild.

10 >> Fallbeispiel TEDDY Studie HLA DR3/4 DQ8 Frühdiagnose durch Immundiagnostik Gestörte Glukosetoleranz Beginn Insulin Insel-Autoantikörper Alter IAA GADA IA2 ZnT8 0 0,1 0,1 0 0,1 0,5 0, ,5 1,9 11, ,2 11,1 2,1 22,3 97,4 8,1 2,6 10, ,7 3,1 2, ,5 0, ,4 4,0 0,8 470, ,6 0, ,9 5,2 0, ,2 6,0 0, ,6 1134,5

11 >> Erfolgreiche Prävention der Ketoazidose durch genetisches - und Inselautoantikörper Screening Ketoazidose Häufigkeit bei Diagnose 900 Kinder (~30 %) in Deutschland erleiden eine lebensbedrohliche Ketoazidose bei Diabetesmanifestation p<0,001 3,3% Frühe Diagnose durch Screening 29,1% Kein Screening (DPV) Winkler et al., Pediatric Diabetes 2012

12 >> Studienablauf der Freder1k-Studie<< Neugeborenen Screening in Sachsen auf Typ 1 Diabetes

13 >> Neugeborenen Screening in Sachsen auf Typ 1 Diabetes die Freder1k-Studie Bestimmung von HLA DR-DQ Risikogenen für Typ 1 Diabetes Aus Blutstropfen auf Filterpapier Bei Neugeborenen Kindern in Sachsen Angehängt an das reguläre Neugeborenen Screening

14 >> Typ 1 Diabetes Screening in Sachsen Wer kann teilnehmen? Alle Neugeborene, die in Sachsen geboren werden Schriftliches Einverständnis eines Elternteils bzw Sorgeberechtigten Kostenlos für die Familien Aufklärung durch den Kinderarzt oder betreuenden Arzt bei Geburt, der das reguläre Neugeborenen Screening durchführt Durchführung im Rahmen des regulären Neugeborenen Screenings Probelauf: Ab Juli 2016, für 1 Jahr

15 >> WIE? 50 µl Kapillarblut wird auf separatem Filterpapier auf 2 Kreise getropft Frage zur Diabetesanamnese Versandt zusammen mit Neugeboren Screening an Screening-Labor Dresden oder Leipzig Schriftliches Einverständnis verbleibt beim Arzt, Familie erhält Durchschlag 10 Unkostenerstattung für Blutabnahme, Einholen der Einverständniserklärung und Diabetesanamnese pro Kind

16 Früherkennungsuntersuchung von Diabetes bei Neugeborenen in Sachsen 01/2006 Hat jemand in der Familie des Kindes Typ-1-Diabetes Ja Nein Karten-Vers.: 01 Wenn ja, wer? Mutter des Kindes Vater des Kindes Geschwister des Kindes andere Screening-ID Bitte vollständig durchtränken Aufgeklebte Screening-ID erlaubt eindeutige Zuordnung Anschrift Screeninglabor Dresden/Leipzig Leitfaden zur Blutentnahme (Kapillar- oder Venenblut, kein EDTA-Blut) Zur Durchblutungssteigerung Fuß evtl. 5 min in ein feuchtes, C warmes Tuch einwickeln Fersenhaut desinfizieren, sorgfältig trocknen Ferse zwischen Daumen und Zeigefinger fixieren (Mittel-, Ring- und Kleinfinger über den Fußrücken legen) Einstich am inneren oder äußeren Fersenrand; Einstichtiefe 2,4 mm (bei Frühgeborenen 1,9 mm) nicht überschreiten (Sicherheitslanzetten, Verletzungsgefahr des Fersenknochens) Ersten Blutstropfen abwischen, danach Kreise auf dem Filterpapier (nur!) von einer Seite vollständig durchtränken, so dass sie auch auf der Rückseite vollständig ausgefüllt sind. Blutstropfen 2-4 Std. bei Zimmertemperatur (nicht auf Heizung oder durch Sonnenlicht) eintrocknen lassen. Am gleichen Tag abschicken. Karten nicht über mehrere Tage sammeln!! Hausanschrift: Telefon: LOT IVD L-XXXXXXX ID Biological

17 >> Was wird bestimmt? 1 Stanze aus einem Blutstropfen vom Filterpaper zu Firma LGC (Ltd) Dort DNA Extraktion und Bestimmung folgender SNPs: rs (DR4) rs (DR3) rs (DQ8) Ergebnis: DR3 positiv ja /nein DR4 positiv ja/nein DQ8 positiv ja/nein 1 Stanze aus 2. Blutstropfen: Messung der Blutglukose, Labor Bonifacio, CRTD Wenn >5 SD der Normalverteilung: Risiko für monogenetische Neugeborenendiabetes weitere Diagnostik beim Kinderarzt empfohlen (Häufigkeit 1 von Kindern)

18 >> Wer hat ein erhöhtes Typ 1 Diabetesrisiko? Kinder mit HLA DR3/4 DQ8 oder HLA DR4/4 DQ8 Genotyp 5 % (50 von 1000 Kindern) Kinder mit erstgradigem Verwandten mit Typ 1 Diabetes Kinder mit erstgradigem Verwandten plus HLA DR4 DQ8 5 % (50 von 1000 Kindern) 10 % (100 von 1000 Kindern)

19 >> Wie viele Kinder haben einen Typ 1 Diabetes Hoch-Risiko-Genotyp? HLA DR3/4 DQ8 oder HLA DR 4/4 DQ8 Allgemeinbevölkerung HLA DR 4/x DQ8 Familien mit Typ 1 Diabetes 2,5 % 30 %

20 >> Neugeborenen Diabetes Mellitus (NDM) seltene Form des Diabetes Tritt bei etwa einem von Kleinkindern innerhalb der ersten sechs Lebensmonate auf Es gibt Studien (Hattersly et al, UK), die zeigen, dass durch die Messung des Blutzuckers innerhalb der ersten Lebenstage Kinder mit NDM frühzeitig erkannt werden können. Durch eine frühe Behandlung werden Problemen bei der kindlichen Entwicklung vorgebeugt.

21 >> Befundmitteilung Befundmitteilung (Dauer ca. 12 Wochen) Erhöhtes Typ 1 Diabetes Risiko: Schriftlicher Befund an Kinderkliniken Dresden oder Leipzig Kinderarzt kontaktiert Familie Kein erhöhtes Typ 1 Diabetes Risiko: keine Befundmitteilung, kann aber über Hotline angefordert werden

22 >> Befundmitteilung Kontakt und Beratungsgespräch beinhalten: 1) Telefonische Aufklärung über Höhe des Risikos und über die notwendigen Nachuntersuchungen 2) Schriftliche Befundmitteilung an Familie ohne Nennung eines spezifischen Genotyps (Wie bereits telefonisch besprochen, wurden bei Ihrem Kind Risikogene für Typ 1 Diabetes festgestellt. Das bedeutet, dass Ihr Kind ein erhöhtes genetisches Risiko hat, an Typ 1 Diabetes zu erkranken. Das bedeutet aber nicht, dass Ihr Kind diese Krankheit auf jeden Fall entwickeln wird. Von 1000 Kindern mit Risikogenen werden nur etwa 50 tatsächlich einen Typ 1 Diabetes bekommen. Bei Kindern ohne Risikogenen erkrankt im Vergleich etwa 2 von 1000 Kindern) 3) Einbestellung zu persönlichem Beratungsgespräch, psychologisches Assessment 4) Aushändigung eines Vorsorgeplans mit Kontrolluntersuchungsterminen

23 >> 6 gute Gründe-Flyer: Warum teilnehmen? Schirmherrschaft Frau Ministerin Stange angenommen Einreichung bei Ethik Kommission erfolgt

24 >> Aufklärungsflyer

25 >> Welche Fallzahlen sind geplant Pilotphase: 5000 Neugeborene aus Sachsen werden innerhalb von 12 Monaten (von = ~ 14%) untersucht Davon haben etwa 140 Kinder HLA DR-DQ Risikogenen für Typ 1 Diabetes Davon entwickeln etwa 10 Kinder multiple Inselautoantikörper vor dem 4. Lebensjahr und Typ 1 Diabetes

26 >> Nachuntersuchung <<

27 >> Kinder mit Risikogenen für Typ 1 Diabetes Kinderklinik Leipzig oder Dresden Nachuntersuchungen: Inselautoantikörperbestimmung Geburt 6 Monate 2 Jahre 4 Jahre Venöse Blutabnahme Inselautoantikörper negativ Positive Familienanamnese > 1 Inselautoantikörper positiv = frühes Stadium Typ 1 Diabetes Insulin Intervention zur Verhinderung der Progression

28 >> Typ 1 Diabetes Autoimmunität entsteht häufig in den ersten Lebensjahren deshalb Nachuntersuchungen bis zum Alter von 4 Jahren Antikörperinzidenz (cases/1000/jahr) Insulin Autoantikörper GAD Autoantikörper Age (years) Inselautoimmunität: Inselautoimmunität gipfelt bereits um das erste Lebensjahr Insulinantikörper treten vor den anderen Inselautoantikörpern auf Hummel, Annals of Internal Medicine 2004; Ziegler, Diabetologia 2012 Krischer, Diabetologia, 2015

29 >> GPPAD Vision und Ausblick <<

30 >> Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes GPPAD ist eine neugegründete nachhaltige Initiative zur Prävention von Typ 1 Diabetes in Europa mit Standorten in Sachsen, Bayern, Niedersachsen, UK GPPAD entwickelt eine Plattform und Infrastruktur für Studien zur primären Prävention von Beta Zell Autoimmunität (Nukleus Sachsen) Eine erste Phase II/III Studie mit oralem Insulin zur primären Prävention von Beta Zell Autoimmunität ist in Planung GPPAD dient als Modell für andere Krankheiten im Kindesalter und eröffnet die Möglichkeit für neue mechanistische Medikamenten- und Beobachtungs-Studien Ziegler et al, Mol Metab Apr; 5(4):

31 >> Phase II/III Studie mit oralem Insulin zur primären Prävention von Beta Zell Autoimmunität Unter der führenden Rolle von Sachsen soll das Pilotprojekt Sachsen bei Erfolg auf andere deutsche Bundesländer und Europäische Länder ausgeweitet werden Vision zur Realisierung der Phase II/III Studie: Neugeborene nehmen an Typ 1 Diabetes Screening teil ~ 3200 Neugeborene haben HLA + non-hla Typ 1 Diabetes Risikogene Ca 1200 nehmen an der Placebo kontrollierten, doppel blinden, zwei-armigen Phase II/III Studie teil (Akzeptanz von 30%)

32 >> Prävention <<

33 Intervention mit oralem Insulin für Kinder mit Diabetesrisikogenen für Kinder mit einem frühen Typ 1 Diabetes Einschlusskriterien: Diabetesrisikogene DR4-DQ8, keine protektiven Gene, ein erstgradiger Verwandter oder mindestens zwei positive Inselautoantikörper, normale Blutzuckerwerte im OGTT 1 Kapsel Insulinpulver täglich für 12 Monate (Pulver kann in das Essen, z.b. Joghurt, gemischt werden) ZIEL: Die Intervention soll - ähnlich wie bei einer Desensibilisierung - eine protektive Immunantwort anregen

34 >> Warum Insulin oral? Orale Antigenexposition führt in der Regel zur Aktivierung regulatorischer Immunprozesse (Toleranz) Hypothese: Aktive orale Exposition von Insulin in früher Kindheit führt zu einer gesteigerten Toleranz gegenüber Insulin und verhindert somit die Krankheitsentstehung und -progression bei Typ 1 Diabetes

35 >> Beispiele aus der Allergieforschung: Erdnussallergie 640 Kinder mit einer Allergieanamnese (Eiweißallergie, Ekzem) Alter 4 10 Monate Randomisiert : > 6g Ernussprotein pro Woche oder totale Vermeidung von Erdnussprotein für 5 Jahre Endpunkt: Ernussallergie-Prävalenz

36 >> Die frühe Einführung von Erdnussprotein führt zu einer deutlichen Reduktion der Allergierate Kinder ohne vorbestehende Sensibilisierung gegen Erdnuss (n=500) Kinder mit vorbestehende Sensibilisierung gegen Erdnuss (n= 89)

37 JAMA 2015 Kinder im Alter von 2 bis 7 Jahren hohes familiäres und HLA-genetisches Diabetesrisiko Inselautoantikörper-negativ Dosisfindungsstudie Behandlung: täglich orales Insulin oder Placebo Maximal eine Dosiserhöhung nach 6 Monaten Behandlungsdauer maximal 18 Monate 2.5 mg 7.5 mg 22.5 mg 67.5 mg Orales Insulin

38 >> Gen-Expression von Insulin-reaktiven T Zellen T-Zellen mit regulatorischem Phänotyp nach oraler Insulintherapie Kinder mit multiplen Insel- Autoantikörpern Kinder, die mit oralem Insulin behandelt wurden Die FOXP3+ CD127- Single cell Gen-Expression findet sich vor allem nach Behandlung mit der Dosis von 67,5 mg (grün) IFNg FOXP3 IFNg: Aktivierung FOXP3: Regulation Placebo 2.5 mg 7.5 mg 22.5 mg 67.5 mg

39 >> Vorteile einer Antigen-Schluckimpfung Besteht aus einem natürlichprozessierten Peptidpool des Insulins Ist einfach in der Anwendung (Kapseln mit Insulinpulver) Ist anwendbar im Baby- und Kleinkindalter (Pulver kann mit Säuglingsnahrung, Joghurt oder Milch vermischt werden)