Typ 1 Diabetes Frühe Krankheitsstadien

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1 Typ 1 Diabetes Frühe Krankheitsstadien Peter Achenbach Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, TU München

2 Frühe Stadien des Typ 1 Diabetes Genetisches Risiko Insulin + Beta 1% Zell Masse Inselautoimmunität 5% Umweltfaktoren Gestörte Glukosetoleranz Diabetes % Model by George Eisenbarth Hyperglykämie klinische Symptome Alter (Jahre) Insulin -

3 > 5 Gen-Regionen wurden bereits mit Typ 1 Diabetes in Verbindung gebracht HLA Gene Genetisches Risiko non-hla Gene Pociot F et al. Diabetes 21

4 Diabetesrisiko (%) Eineiiger Zwilling T1D Geschwister T1D Geschwister plus HLA Risikogene identisch vererbt Ein Verwandter Plus HLA Risikogene Mehrere Verwandte plus HLA Risikogene Mehrere Verwandte T1D Kein Verwandter plus HLA Risikogene Kein Verwandter T1D Kein Verwandter plus Protektive HLA Gene Vater T1D Mutter T1D Ein Verwandter plus Protektive HLA Gene Familienanamnese und HLA-Genotypisierung

5 Inselautoimmunität Autoantikörper gegen Insulin / Proinsulin GAD65 IA-2 IA-2b Zink Transporter 8 EM by M. Solimena

6 Inselautoimmunität: ein dynamischer und individuell variabeler Prozess Boy; HLA DR3/4 GADA T1D IA-2A IA-2βA IAA ZnT8A Age (Years) BABYDIAB Studie seit 1989: Prospektive Studie von Geburt bei 165 Kindern von Müttern und/oder Vätern mit T1D

7 Auftreten der Inselautoantikörper IAA sind die ersten Autoantikörper bei Kindern 2.5 AK Inzidenz (Fälle/1/Jahr) IAA GADA IA-2A BABYDIAB Studie Diabetesentwicklung in Kindheit >5% Alter (Jahre) Hummel et al., Ann Intern Med 24, updated

8 Unterschiedliche Genetik der Entstehung von Inselautoantikörpern Autoantibody incidence (cases/1/yr) AAK neg Kinder HLA Hochrisiko Risiko Neutral Protektiv Walter et al., Diabetoloia, 23, updated Age (years)

9 Die Entwicklung des Typ 1 Diabetes verläuft nicht uniform Genetisches Risiko Beta 1% Zell Masse Inselautoimmunität T1D Kein Diabetes 5% Diabetes Diabetes % Alter (Jahre)

10 Der Reifegrad der Immunantwort ist entscheidend IR binding region High affinity DM risk B28-3 A8-13 Low affinity no DM risk Achenbach et al., J Clin Invest 24

11 Das Auftreten von mehreren Inselautoantikörpern ist ein sicheres Diagnosekriterium für ein frühes Stadium des Typ 1 Diabetes. Probability of progressing to diabetes (%) Finland Colorado Germany Ziegler AG, et al., JAMA Follow up from seroconversion (years) Daten von drei großen Geburtskohorten Studien aus Colorado, USA (DAISY), Finnland (DIPP) und Deutschland (BABYDIAB/BABYDIET)

12 Gen-Umwelt-Immun-Interaktion Der IFIH1 Genotyp beeinflusst die Progressionsrate Winkler C et al., Diabetes 211 Kaiserschnitt und IFIH1 Genotyp interagieren Bonifacio E et al., Diabetes Islet Abs + 1 P=.1 C-section yes, GG Diabetes (%) GG p=.6 GA/AA Diabetes (%) C-section no, GG C-section yes, GA/AA C-section no, GA/AA Follow-up (years) Follow-up from birth (years)

13 Inselautoantikörper und Metabolische Marker Kein Diabetes (%) (n = 212) IA2A (137) IA2βA- IA2βA Jahre Jahre Kein Diabetes (%) IA2βA+ plus IVGTT (58) Normal FPIR Low FPIR Jahre Achenbach et al., Diabetologia 28 IA2βA+ plus OGTT (23) NGT IGT Jahre

14 Typ 1 Diabetes im Erwachsenenalter (LADA): Affinität der GAD Antikörper ist entscheidend Affinität (L/mol) Affinität (L/mol) Nüchtern C-Peptid (nmol/l) >9. HbA1c (%) Nüchtern C-Peptid (log 1 nmol/l) ** *** * * * * * niedrige Affinität (n=11) hohe Affinität (n=35) Verlauf (Monate) Krause S, et al., Diabetes Care 214

15 Zusammenfassung / Fazit Frühe asymptomatische Krankheitsstadien des Typ 1 Diabetes können mittels Immundiagnostik und metabolischen Tests sicher diagnostiziert werden. Eine frühe Diagnose des T1D im noch symptomfreien Stadium kann schwere Stoffwechselentgleisungen verhindern, die im Rahmen der Hyperglykämie auftreten. Schulung, Aufklärung und Unterweisung zur Stoffwechselkontrolle ermöglichen eine Vermeidung akuter Komplikationen sowie eine schrittweise Vorbereitung auf die Insulintherapie. Eine frühe Diagnose ermöglicht die Durchführung präventiver Therapien zur Verhinderung der Progression in ein fortgeschrittenes Stadium mit klinischen Symptomen. (

16 Modellprojekt Diabetes 215: Inselautoantikörper Screening zur Frühdiagnose des Typ 1 Diabetes im Kindesalter Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit Berufsverband der Kinder-und Jugendärzte Bayern FIRS Laboratories, RSR Ltd., Cardiff, UK Medizinische Hochschule Hannover, Medizinische Psychologie