Management. R. Strohal*, V. Gerber, K. Kröger, P. Kurz, S. Läuchli, K. Protz, S. Uttenweiler, J. Dissemond

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1 ISSN Wund Management Sonderdruck R. Strohal*, V. Gerber, K. Kröger, P. Kurz, S. Läuchli, K. Protz, S. Uttenweiler, J. Dissemond Expertenkonsens zu praxisrelevanten Aspekten der Wundtherapie mit einem Hämoglobin-Spray (Wundmanagement 2016; 5: ) Offizielles Mitteilungsorgan Initiative Chronische Wunden e. V. (ICW e. V.) Österreichische Gesellschaft für Wundbehandlung (AWA) Schweizerische Gesellschaft für Wundbehandlung (SAfW) Wundnetz Kiel e. V. Wundverbund Südwest e. V. Wundzentrum Hamburg e. V. Wundzentrum Nord e. V.

2 Expertenkonsens zu praxisrelevanten Aspekten der Wundtherapie mit einem Hämoglobin-Spray Expert consensus to practical aspects of wound therapy with hemoglobin spray R. Strohal*, V. Gerber, K. Kröger, P. Kurz, S. Läuchli, K. Protz, S. Uttenweiler, J. Dissemond Prim. Univ. Prof. Dr. med. Robert Strohal Landeskrankenhaus Feldkirch Carinagasse 45 47, A-6800 Feldkirch Veronika Gerber Schulung und Beratung im Wundmanagement, Anne-Frank-Str. 10, D Spelle Prof. Dr. Knut Kröger Klinik für Gefäßmedizin, Helios Klinikum Krefeld, Lutherplatz 40, D Krefeld WPM Peter Kurz Pflege Management GmbH, Professor-Knesl-Platz 11, A-2222 Bad Pirawarth PD Dr. med Severin Läuchli Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, Gloriastr. 31, CH-8091 Zürich Kerstin Protz Wundzentrum Hamburg e. V., Bachstr. 75, D Hamburg Siegfried Uttenweiler Rehaklinik Bellikon, Mutschellenstrasse 2, CH-5454 Bellikon Prof. Dr. med. J. Dissemond Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstraße 55, D Essen ZUSAMMENFASSUNG Während der physiologischen Wundheilung spielt molekularer Sauerstoff ( ) eine bedeutsame Rolle, da viele Prozesse -abhängig verlaufen. Die Sauerstoffversorgung betroffener Gewebe insbesondere in chronischen Wunden ist jedoch häufig eingeschränkt und wird durch die Behandlung der Grunderkrankung nicht ausreichend sichergestellt. Im Rahmen der phasengerechten Wundbehandlung können daher zusätzliche Maßnahmen zur Einbringung von Sauerstoff in die Wunde erforderlich sein. Zur topischen Sauerstoffapplikation stehen derzeit mehrere Optionen zur Verfügung. Seit 2012 ist Hämoglobin-Spray auf dem Markt erhältlich und damit ein einfach und ortsunabhängig anwendbares Produkt, welches problemlos in die Standardwundbehandlung integriert und durch den Patienten sogar selbst benutzt werden kann. Basierend auf dem physiologischen Prinzip der erleichterten Diffusion transportiert Hämoglobin den in der Umgebungsluft enthaltenen Sauerstoff über die aus Wundflüssigkeit bestehende Diffusionsbarriere zum Wundgrund. Es stellt damit die bisher einzige topische Behandlungsoption dar, über die betroffene Gewebe direkt mit Sauerstoff versorgt werden können. Klinische Studien haben bereits die gute Wirksamkeit belegt, insbesondere bei schlecht heilenden Wunden, die auch nach 4-wöchiger Standardtherapie keine deutliche Zustands-verbesserung zeigten. Ein praxisrelevanter Algorithmus zur Anwendung von Hämoglobin-Spray fehlt derzeit jedoch noch. Ein interdisziplinäres Expertengremium aus der D.A.CH.-Region diskutierte daher auf Basis publizierter Evidenz und klinischer Erfahrungen die Vor- und Nachteile des Einsatzes von Hämoglobin-Spray. Gemäß Expertenmeinung ist Hämoglobin-Spray ein gut wirksames Produkt, geeignet zur Sauerstoffversorgung von akuten sowie chronischen Wunden, die nach 4-wöchiger Standardtherapie keine Flächenverkleinerung 40 % aufweisen. Ein Vorteil gegenüber anderen Oxygenierungsoptionen stellt die einfache und nebenwirkungsfreie Anwendung dar. Ferner kann unter Anwendung von Hämoglobin-Spray gemäß den dargestellten Empfehlungen im Rahmen des modernen Wundmanagements oft eine signifikante Verkürzung der Heilungsdauer erzielt werden, was dann zu einer deutlichen medizinisch-ökonomischen Vorteilhaftigkeit für das Produkt führt. SCHLÜSSELWÖRTER Wundheilung, chronische Wunden, Hypoxie, Oxygenierung, Hämoglobin SUMMARY In the course of physiological wound healing, molecular oxygen ( ) is required in almost every process. However, oxygen supply especially in chronic wounds is often limited and usually treatment of the underlying disease is not sufficient to meet the tissue's oxygen need. Therefore, additional oxygen supply within the framework of phase-specific wound treatment might be essential. Different options for topical oxygen supply are currently available. In 2012, hemoglobin spray was introduced onto the 276 Wund Management 2016; 10 (5)

3 market, representing an easily and location-independently applicable approach which can simply be implemented into standard wound care and even handled by the patient himself. Based on the physiological concept of facilitated diffusion, hemoglobin transports oxygen from the ambient air to the wound bed, bypassing the diffusion barrier of wound exudate. At present, it represents the only topical option supplying oxygen directly to the affected tissue. The efficacy of hemoglobin spray has already been demonstrated in clinical studies and case reports with a significant improvement of healing especially in hardto-heal wounds without improvement after four weeks of standard treatment. However, a practical-oriented clinical algorithm is not available to date. Therefore, based on published evidence and clinical experience, the advantages and disadvantages of hemoglobin spray usage were discussed in an interdisciplinary panel of experts from D.A.CH. region. According to the experts, hemoglobin spray is a potent product usable for the improvement of oxygen supply in acute and chronic wounds without wound size reduction by 40% after four weeks of standard treatment. The advantage of hemoglobin spray comprises the ease of use without side effects and the distinct medical-economic benefit due to the often seen significantly shortened healing period when applied in accordance with the outlined recommendations. KEYWORDS Wound healing, chronic wounds, hypoxia, oxygenation, hemoglobin Einleitung Viele Prozesse im menschlichen Körper wie beispielsweise die Energiegewinnung, Proteinsynthese oder auch Infektionsabwehr, laufen nur unter Beteiligung von molekularem Sauerstoff ( ) ab. Eine ausreichende Versorgung aller Gewebe mit Sauerstoff ist deshalb essenziell [11]. Dies gilt auch für die physiologische Wundheilung, da hier der Energiestoffwechsel und damit der Bedarf an Sauerstoff im Vergleich zu der intakten Haut deutlich erhöht ist [21, 46, 51]. Die Aufnahme von, welches üblicherweise in Form kovalent gebundener Homodimere als geruch- und farbloses Gas mit einem Anteil von 21 % in der Luft vorkommt, in den Körper erfolgt über die Lun- ge und in sehr geringem Maße über die Haut. Über das Blutgefäßsystem transportiert das in den Erythrozyten gespeicherte Hämoglobin zu den Zellen, wobei eine Kapillare mehrere Zellen versorgt. Zu diesen Zellen gelangt das vom Hämoglobin in den Kapillaren wieder freigesetzte molekulare über natürliche Diffusion. Bedeutung von Sauerstoff in der Wundheilung In der initialen Heilungsphase (Inflammationsphase) direkt nach Entstehung der Wunde werden u. a. Zytokine und Wachstumsfaktoren freigesetzt, Neutrophile und Makrophagen wandern in die Wunde ein. Dort setzen sie im Rahmen des sogenannten oxydative burst reaktive -Spezies (reactive oxygen species, ROS) frei. Dieser -abhängige Prozess spielt eine wichtige Rolle in der Infektionsabwehr und lässt den Bedarf der Zellen an molekularem Sauerstoff um das 50- bis 100-fache ansteigen [2, 23, 48]. Die darauffolgende Proliferationsphase ist gekennzeichnet durch die Neubildung von Blutgefäßen, Granulation sowie die Ausbildung einer extrazellulären Matrix. Dafür wird besonders viel Energie und somit benötigt [24, 37, 40, 52]. Im späteren Verlauf der Wundheilung folgen Epithelisierung und Reifung (Maturation), das neue Gewebe wird re-organisiert. Auch hier spielt die -Konzentration in der Wunde eine große Rolle, da viele beteiligte molekulare Stoffwechselprozesse -abhängig verlaufen. Die Aktivität von Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMP) ist in dieser Phase essentiell. Sie regulieren die Matrix-Metalloproteasen (MMP), die zu Beginn der Wundheilung dafür sorgen, dass zerstörtes Gewebe abgebaut wird. In der Granulations- und Epithelisierungsphase ist die gesteigerte Aktivität dieser Enzyme unerwünscht, da sie die Entstehung von neuem Gewebe beeinträchtigen können. Bei einem zu geringen -Partialdruck in der Wunde sind TIMP jedoch inaktiv und das Gleichgewicht zwischen MMP und TIMP ist gestört. Der Wundheilungsprozess läuft dann nur verzögert ab oder wird sogar unterbrochen [42]. Änderungen im -Partialdruck werden dabei von den Zellen über ein adaptives Sensorsystem wahrgenommen. Dies erlaubt ihnen, ihre auf Normalbedingungen (Normoxie) eingestellte Aktivität schnell an neue Gegebenheiten anzupassen [32, 36, 39]. So werden beispielsweise relative Konzentrationsveränderungen im Sauerstoffhaushalt über den durch eine Hypoxie aktivierten Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)-Signalweg detektiert und Umstellungen des Zellstoffwechsels auf den neuen Wert bewirkt [32, 36]. Bereits in den 70er hren postulierten Kivisaari et al., dass die -Versorgung einen der geschwindigkeitsbestimmenden Schritte in der physiologischen Wundheilung darstellt [33]. Sie zeigten, dass eine eingeschränkte -Versorgung die Heilungsrate erheblich reduziert. Sauerstoffbedarf und -versorgung in chronischen Wunden Neben Wunden mit einem verzögerten oder stagnierenden Heilungsverlauf ohne Abheilung nach acht Wochen werden gemäß der Initiative Chronische Wunden e.v. (ICW e.v.) auch solche Wunden als chronisch definiert, bei denen eine zu behandelnde Grunderkrankung vorliegt [16]. Häufige Ursachen sind Diabetes mellitus, die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) oder eine chronische venöse Insuffizienz (CVI) [13, 14, 22, 25, 31, 35, 44]. Auch wenn ihre Ätiologie sehr unterschiedlich ist, findet sich in der pathophysiologischen Endstrecke chronischer Wunden nahezu immer eine chronische Hypoxie [35, 49]. Bei Patienten mit pavk beispielsweise entsteht die Hypoxie oftmals durch arteriosklerotische Gefäßverengungen in den Bein- und Beckenarterien. In den betroffenen Extremitäten herrscht eine Blut- und somit auch -Unterversorgung, was die Bildung von Nekrosen und Ulcera zu Folge hat. Ist eine sogenannte chronische kritische Ischämie erreicht, ist das Abheilen dieser Wunden nicht mehr zu erwarten [12]. Die CVI hingegen ist gekennzeichnet durch eine chronische Hypertonie der Venen und vorgeschalteten Venolen. Die dadurch verursachten strukturellen Veränderungen der Blutgefäße führen allerdings zu einem Untergang von Kapillaren und somit zu einer verringerten Kapillardichte. Es kommt zu Mikrozirkulationsstörungen und in deren Folge zu trophischen Hautveränderungen bis hin zum venösen Ulcus cruris [19, 30, 31, 54]. Im Fall des Diabetischen Fußulkus (DFU) ist Wund Management 2016; 10 (5) 277

4 oft eine Polyneuropathie mit Makroangiopathie sowie eine funktionelle Mikroangiopathie für die Läsionsbildung verantwortlich [38, 45]. Im Rahmen der Gewebehypoxie verringert sich die Kapillardichte, die Diffusionsstrecke des wird vergrößert und die notwendige Versorgung des Gewebes ist nicht mehr gegeben. Da dies aber für die physiologische Wundheilung essentiell ist, wird die Hypoxie mittlerweile als ein ubiquitärer, zentraler Faktor der Wundheilungsstörung angesehen [35, 49]. Bei jeder chronischen Wunde steht die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund und ist Voraussetzung für die Heilung. Nicht immer kann damit jedoch eine ausreichende -Versorgung des Gewebes erreicht werden. Im Rahmen der phasengerechten Wundbehandlung nach den Prinzipien der physiologischen Wundheilung, die derzeit den Standard für die Behandlung chronischer Wunden darstellen, können deshalb zusätzliche Maßnahmen, wie das Einbringen von in die Wunde sinnvoll sein [12, 15, 26, 56]. Behandlungsoptionen zur Oxygenierung von Wunden Zur -Applikation gibt es derzeit mehrere wundtherapiebegleitende Optionen. Neben der systemischen Gabe, bei der zusätzliches über die Atemwege zugeführt wird [7, 28], sind folgende topische Applikationen verfügbar [17]: 1. Therapie mit leichtem Überdruck, 2. kontinuierliche -Begasung ohne Überdruck, 3. -freisetzende Wundauflagen und 4. -Transport über -Transporter. Bei der topischen -Applikation mit leichtem Überdruck werden in kleinen Kammern oder Beuteln ausschließlich die Wunde und die Wundumgebung begast. Tragbare Einheiten, die unter normobaren Bedingungen einen permanenten - Strom generieren, erlauben hingegen die kontinuierliche Oxygenierung der Wunden. Im Fall -freisetzender Wundauflagen wird entweder kontinuierlich in reiner Form in die Wunde abgegeben oder diskontinuierlich über eine biochemische Reaktion in einem Hydrogel bereitgestellt. Den bisher genannten topischen Oxygenierungsoptionen ist gemeinsam, dass die aus Wundflüssigkeit bestehende Diffusionsbarriere nur schlecht überwindet und deshalb lediglich ein geringer Anteil des generierten in die Wunde gelangt. Um die Diffusion von in Flüssigkeiten wie dem Wundexsudat zu verbessern, wurde ein Ansatz mit nativem Hämoglobin als Diffusionsverstärker entwickelt. Dies verbessert die Verfügbarkeit von im Wundgebiet, indem es in die Wundflüssigkeit eingebracht den Luftsauerstoff bindet und zum Wundgrund transportiert; die Diffusionsbarriere wird dadurch überwunden [6]. Das Hämoglobin wird dabei in Form eines Sprays auf die Wunde aufgebracht. Seine Wirksamkeit wurde durch randomisierte klinische Studien (randomized clinical trial, RCT) und zahlreiche Fallstudien belegt [3 5, 7, 41]. Bei chronischen Wunden verschiedenster Ätiologie Abbildung 1 Schematische Darstellung des Wirkprinzips von Hämoglobin in Wunden. Bild A: Die Sauerstoffversorgung wird durch die Barriere aus Wundexsudat verhindert. Bild B: Hämoglobin transportiert Sauerstoff aus der Umgebung zum Wundgrund (Abbildung mit freundlicher Genehmigung der Fa. SastoMed GmbH). zeigte sich ein eindeutig positiver Einfluss auf die Wundheilung. Grundsätzlich ist bei allen verfügbaren Oxygenierungsoptionen zu beachten, dass es sich um additive und nicht um substituierende Maßnahmen handelt, welche die konventionelle Wundversorgung ersetzen. Jede Wunde muss nach wie vor nach den bestehenden Standards im Rahmen der physiologischen Wundversorgung behandelt und die Wirksamkeit der Oxygenierung überprüft werden. Um eine gute Oxygenierungswirkung zu erzielen, sollte vor Behandlungsbeginn eine Wundreinigung und ein adäquates Debridement nach den speziellen Erfordernissen der Wunde durchgeführt werden [53]. Hämoglobin-Spray Zusammensetzung Das Spray enthält aus Schweineblut aufgereinigtes Hämoglobin, das carbonyliert als 10 %ige Lösung mit 0,7 % Phenoxyethanol, 0,9 % Natriumchlorid und 0,05 % N-Acetylcystein in Wasser vorliegt. Wirkmechanismus Der Wirkmechanismus des Hämoglobin-Sprays beruht auf dem physiologischen Prinzip der erleichterten Diffusion von mit Hilfe von Hämoglobin, das bereits in den 60er hren von Scholander und Wittenberg beschrieben wurde [47, 57]. Hämoglobin kommt in den Erythrozyten von Säugetieren vor und besteht aus einem Komplex von vier Globin-Untereinheiten, in deren Mitte je ein Eisen-II-Komplex gebunden ist. Diese wiederum können je ein -Molekül binden. Aufgrund der guten Löslichkeit von Hämoglobin in Wasser kann es auch außerhalb der Erythrozyten gut transportieren und erleichtert so die Diffusion des Moleküls [6, 47, 57]. Das Konzept zur Nutzung dieses natürlichen Wirkprinzips für den Einsatz in der feuchten Wundbehandlung wurde in Deutschland von Barnikol et al. entwickelt, um die Sauerstoffversorgung in Wunden zu verbessern [8]. Nach Aufbringen auf die Wunde transportiert das Hämoglobin aus der Umgebungsluft zum Wundgrund. Die Diffusionsrate, die bei molekularem durch die Flüssigkeitsbarriere aus Wund exsudat stark eingeschränkt ist, wird deutlich erhöht [6]. Am Wundgrund wird 278 Wund Management 2016; 10 (5)

5 Evidenz zur Wirksamkeit von topischem Hämoglobin auf die Heilung chronischer Wunden Die Wirksamkeit von Hämoglobin-Spray auf die Wundheilung wurde in zahlreichen klinischen Studien untersucht. Mittlerweile liegen insgesamt 37 Publikationen und Posterpräsentationen vor, welche die Wirksamkeit von Hämoglobin-Spray belegen. Arenbergerova et al. verglichen beispielsweise in einer RCT über 13 Wochen hinweg die Wundheilung bei Patienten mit einem länger als acht Wochen bestehendas freigesetzt, diffundiert in die Zellen und verbessert dort die Versorgung. Der Wirkmechanismus ist dabei ein rein physikalischer Prozess, der mehrfach ablaufen kann, da das Hämoglobin sich nicht verbraucht. Abbildung 1 zeigt eine schematische Darstellung dieses Wirkmechanismus. Indikation Die Behandlung mit Hämoglobin-Spray ist indiziert bei chronischen Wunden, wie z. B. diabetischen Fuß-Ulzera, sekundär heilenden Operationswunden, Ulcus cruris venosum, Ulcus cruris arteriosum, Ulcus cruris mixtum, Verbrennungen bis Grad IIb sowie Dekubitus. Kontraindikationen Exulzierende Tumore; Wundbehandlung in der Palliativsituation, wenn eine Abheilung nicht möglich ist Verbrennungen ab Grad III; Nicht-konditionierte Wunden (z. B. mit einem unbehandelten Infekt); Versiegelte Wunden (z. B. durch massive Fibrosen oder Nekrosen); Schwangerschaft (noch keine ausreichenden Daten vorhanden). Kombinationsmöglichkeiten mit Hämoglobin-Spray Im Rahmen der Wundbehandlung kann das Hämoglobin-Spray mit verschiedenen Produkten wie Wundspüllösungen, Wundauflagen und weiteren Therapien kombiniert werden. Bei einigen Wundspülungen ist die Kombination allerdings nur möglich, wenn die Wunde vor Anwendung des Hämoglobin-Sprays gut gespült wird, da diese Produkte das Hämoglobin zerstören können. Gleiches gilt bei der Durchführung eines proteolytischen Debridements. Der Effekt des zeitgleichen Einsatzes mit lokalen Antibiotika wurde bislang nicht hinreichend untersucht, so dass von einer kombinierten Anwendung abgesehen werden sollte. Dazu muss an dieser Stelle der Hinweis gegeben werden, dass ihr Einsatz in der Behandlung chronischer Wunden in Deutschland grundsätzlich nicht empfohlen wird und eine Antiseptik vorzuziehen ist [13]. Die in Kombination verwendeten Wundauflagen müssen semi-okklusiv sein, okklusive Auflagen versiegeln die Wunde und unterbinden so die Sauerstoff- Tabelle 1 Kombinationsmöglichkeiten mit Hämoglobin-Spray Wundbehandlungsstrategien Chlorhexidin Elektrolysiertes Wasser Lokale Antibiotika Octenidin Polihexanid PVP 1 -Jod Ringer Natriumchlorid 0,9 % Steriles Wasser Alginat Kollagen Okklusiver Polyurethan-Film Nichtokklusiver Polyurethan-Film Feinporiger Polyurethanschaum-/ Hydropolymer-Verband Fettgaze/Wunddistanzgitter Hydrokolloidverband Hydrofaser Hydrogel Superabsorber Kompressionstherapie Hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT 2 ) Lokale Sauerstofftherapie (TOT 3, TCOT 4 ) Lokale Unterdrucktherapie/ Vakuumtherapie (NPWT 5 ) Hauttransplantation Systemische Antibiotikatherapie zufuhr [44]. Eine Übersicht der Kombinationsmöglichkeiten gibt Tabelle 1. Kombinierbarkeit mit Hämoglobin-Spray Wundspüllösungen und Antiseptika, gründliches Abspülen notwendig Nein, gründliches Abspülen notwendig, gründliches Abspülen notwendig Wundauflagen, in Absprache mit dem behandelnden Arzt Nein Nein Therapien, in Absprache mit dem behandelnden Wundexperten Abkürzungen: 1 Polyvinylpyrrolidon; 2 Hyperbaric Oxygen Therapy; 3 Topical Oxygen Therapy; 4 Transdermal Continuous Oxygen Therapy, 5 Negative Pressure Wound Therapy dem Ulcus cruris venosum, die mit Hämoglobin-Spray behandelt wurden, mit einer Vergleichsgruppe [4]. Einschlusskriterium war das Vorhandensein eines chronischen Ulcus cruris venosum, das innerhalb von zwei Wochen während eines stationären Aufenthaltes kein signifikant positives Ansprechen auf die Standardtherapie zeigten, sogenannte Hard-to-Heal-Wunden. Bei jeweils 36 Patienten pro Gruppe wurde nach erfolgter Wundreinigung entweder Hämoglobin-Spray oder eine physiologische Kochsalz-Lösung aufgesprüht. Anschließend wurden die Wunden mit einer für beide Gruppen identischen Wundauflage abgedeckt. Alle Patienten erhielten zusätzlich eine Kompressionstherapie. Wund Management 2016; 10 (5) 279

6 Die Auswertung der Wundfläche und des Wundzustandes über 13 Wochen ergab in der mit Hämoglobin behandelten Gruppe eine statistisch signifikante Abnahme der relativen Wundgröße (53 %, p 0,0001), während in der Kontrollgruppe keine signifikante Wundgrößenreduktion messbar war. Es zeigte sich durchschnittlich sogar eine Wundvergrößerung um 20 %, was mit dem Nicht-Ansprechen der Hard-to-Heal- Wunden auf die Standardtherapie erklärt werden kann. Eine im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlichere Abnahme an fibrinösen (42 % gegenüber 12 %) und nekrotischen (48 % gegenüber 17 %) Belägen sowie ein erhöhtes Granulations- (75 % gegenüber 18 %) und Epithelisierungs-Level (78 % gegenüber 7 %) wurden ebenfalls festgestellt. Unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Hämoglobinbehandlung wurden nicht berichtet. Eine Analyse der Schmerzempfindung anhand der visuellen Analogskala (VAS) ergab eine signifikante Schmerzreduktion für die Hämoglobingruppe um 68 % (p 0,001) einhergehend mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität, wohingegen in der Kontrollgruppe nur eine Reduktion um 7 % (p > 0,05) gemessen wurde. In einer weiteren Publikation von Arenberger et al. wurden neben einer RCT zu chronischen Wunden unterschiedlicher Ätiologie (arterielle und venöse Bein-Ulcera sowie DFU) in Mexiko, weitere Beobachtungen zur Hämoglobin-Behandlung aus Deutschland, Tschechien und Mexiko vorgestellt [3]. In der Studie konnte die Wundheilung durch das topisch aufgebrachte Hämoglobin deutlich gefördert werden; eine Abheilung der Wunden wurde in 93 % der eingeschlossenen Patienten erzielt. In den Fallbeobachtungen aus Tschechien (5 Wunden) und Mexiko (9 Wunden) konnte ein Wundverschluss bei allen Patienten verzeichnet werden; von den acht in der deutschen Studie untersuchten Wunden schlossen sich sechs unter der Therapie. Des Weiteren wurde eine kontrollierte Kohorten-Studie an 40 Patienten mit DFU durchgeführt [27]. Als Kontrolle dienten Patienten mit denselben Wundeigenschaften, die im gleichen Zeitraum des Vorjahres in derselben Klinik von dem gleichen Team mit identischen Maßnahmen nur ohne das Hämoglobin-Spray behandelt worden waren (siehe Abb. 2 A). Um gleiche Ausgangsbedingungen für die Hämoglobin- und die Kontrollgruppe sicherzustellen, wurden beide Gruppen hinsicht- Abbildung 2 Ergebnisse einer Kohortenstudie an Patienten mit Diabetischem Fußsyndrom (DFU). A: Übersicht über den Studienverlauf. B Hämoglobin transportiert Sauerstoff aus der Umgebung zum Wundgrund. (Abbildung mit freundlicher Genehmigung der Fa. SastoMed GmbH) lich relevanter Faktoren wie Alter, Wundgröße und Heilungsrate, vaskulärer Beteiligung, Ulkus-Typ und SINBAD-Parametern (Site, Ischemia, Neuropathy, Bacterial Infection, and Depth) verglichen. Signifikante Unterschiede bezüglich der Gruppenheterogenität konnten über statistische Tests ausgeschlossen werden. Die Auswertung der Daten nach acht Behandlungswochen ergab eine signifikant erhöhte Heilungsrate der Wunden bei den mit Hämoglobin-Spray behandelten Patienten (s. Abb. 2 B). Des Weiteren waren alle 20 mit Hämoglobin-Spray behandelten Wunden nach den acht Behandlungswochen frei von Belägen. In der Kontrollgruppe zeigte sich dieser Effekt nur bei vier der 20 behandelten Wunden. Eine weitere Auswertung der Daten nach 28 Behandlungswochen bestätigte den deutlich positiven Effekt von Hämoglobin-Spray auf die Wundheilung. Eine vorläufige Abschätzung der Kostenentwicklung nach 28 Behandlungswochen ergab, dass sich trotz kurzfristig höherer Kosten durch die zusätzliche Hämoglobin-Therapie die Gesamt-Behandlungskosten aufgrund der deutlich schnelleren Abheilung der Wunden und der damit verbundenen kürzeren Therapiedauer der Patienten deutlich reduzierten. Eine andere Fallstudie mit identischem Studiendesign und einer Studiendauer von acht Wochen schloss 100 Patienten mit DFU, Brandwunden, Ulcus cruris sowie Traumawunden ein (Hunt et al., persönliche Kommunikation). Bereits nach acht Behandlungswochen konnte sowohl eine deutlich erhöhte Heilungsrate der Wunden (40 vs. 7 abgeheilte Wunden) als auch eine statistisch signifikante Reduktion der Gesamt-Behandlungskosten in der Hämoglobingruppe um 23 % (p < 0,001) im Vergleich zur Kontrollgruppe nachgewiesen werden. Dass die Kosten bereits nach dieser relativ kurzen Behandlungszeit signifikant abnahmen ist darauf zurückzuführen, dass geheilte Patienten die Behandlung nicht mehr benötigten und dementsprechend in der Auswertung der Kostendaten entfielen. In weiteren Fallstudien an Patienten mit diabetischem Fuß-Ulkus sowie mit schlecht heilenden belegten Wunden wurde von einer schnellen Reduktion von Wundflächen und Belägen, einer guten Verträglichkeit sowie einer einfachen Handhabung des Hämoglobin-Sprays durch Patienten und Pflegepersonal be- 280 Wund Management 2016; 10 (5)

7 Im Fall chronischer Wunden beginnt die Behandlung stets mit der Diagnostik und der Kausaltherapie. Die darauffolgende Lokaltherapie jeder chronischen Wunde sollte sich an den Grundsätzen der feuchten Wundbehandlung orientieren. Demnach richtet sie sich oft am T.I.M.E.-Konzept aus, welches die Faktoren Gewebemanagement (Tissue management), Infektionskontrolle (Infection control), Feuchtigkeitsbalance (Moisture balance) und Wundrand (Edge) umfasst [50]. In einer aktuellen Stellungnahme von Wund-D.A.CH., dem Dachverband deutschsprachiger Wundheilungsgesellschaften und -vereine, wird jedoch empfohlen, dieses Konzept um unterstützend wirkende Substanzen oder Methoden, wie beispielsweise Wachstumsfaktoren (Support) und Sauerstoff (Oxygen), zu erweitern, um auch diesen zusätzlichen Bedürfnissen der Wundheilung Rechnung zu tragen (Dissemond et al., Publikation in Vorbereitung). Hierbei ist zu beachten, dass diese additiven Therapien nicht zeitgleich, sondern nacheinander angewendet und bezüglich ihrer Wirksamkeit getestet werden sollten. Erzielt eine Behandlung innerhalb von maximal vier Wochen keine Verbesserung des Wundzustandes, sollte das gewählte Behandlungsregime und der Einrichtet [9, 10]. Diese Ergebnisse bestätigt auch eine Fallstudie von Norris an 17 Patienten mit venösen Bein-Ulzera [41] sowie eine aktuelle Pilotstudie von Tickle an Patienten mit Dekubitus [55]. In allen Fällen kam es unter Hämoglobin-Behandlung zu einer raschen Wundflächenverkleinerung. Mit Hilfe eines neuen, ursprünglich zur Detektion von Melanom-Metastasen entwickelten Verfahrens, der sogenannten photoakustischen Tomographie (PAT), kann nicht-invasiv die -Sättigung in der Tiefe der gesamten Wunde gemessen werden. Im Gegensatz zu vielen anderen Methoden erlaubt die PAT die Bestimmung der Wundareale, in denen der -Mangel besonders akut ist ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung des Oxygenierungsstatus einer Wunde [17]. In einer aktuellen Pilotstudie an fünf Patienten mit chronischen Bein-Ulzera wurde der -Gehalt vor der einmaligen Applikation von Hämoglobin-Spray sowie 5 min. und 20 min. danach bestimmt [43]. Das Ergebnis zeigt einen signifikanten Anstieg der -Sättigung nach 5 min. von 56,4 % vor der Applikation auf 69 % (p = 0,042) und nach 20 min. auf 78,8 % (p = 0,043). Somit wurde erstmalig bei Patienten gezeigt, dass durch die topische Applikation von Hämoglobin auch tatsächlich die -Sättigung ansteigt und somit für die in klinischen Studien gezeigte verbesserte Wundheilung verantwortlich sein kann. Konsens des Expertengremiums Seit 2012 ist Hämoglobin-Spray zur Oxygenierung von Wunden auf dem Markt verfügbar. Nachdem zu diesem Produkt mittlerweile ausreichend Erfahrungen aus klinischen Studien sowie der täglichen Praxis vorliegen und ein positiver Effekt auf die Wundheilung berichtet wurde, sollten die Erfahrungen sowie die Vor- und Nachteile des Einsatzes von Hämoglobin-Spray in der Wundbehandlung seitens eines Expertengremiums intensiv diskutiert werden. Ziel des interdisziplinär und interprofessionell zusammengesetzten Expertengremiums aus Deutschland, Österreich und der Schweiz (D.A.CH.-Region) war es, einen praxisrelevanten Algorithmus zur Anwendung von Hämoglobin-Spray zu entwickeln. Die Ergebnisse daraus wurden als Konsensus formuliert und sind nachfolgend zusammenfassend dargestellt. Abbildung 3 M.O.I.S.T.-Konzept der Lokaltherapie chronischer Wunden [18]. Das erweiterte Konzept zur Lokaltherapie chronischer Wunden satz von Hämoglobin-Spray überprüft und ggf. ein anderes Regime gewählt werden. Eine graphische Darstellung des erweiterten Konzepts der Lokaltherapie chronischer Wunden zeigt Abbildung 3. Klinische Positionierung und Behandlungsalgorithmus von Hämoglobin-Spray Hämoglobin-Spray ist insbesondere geeignet für schlecht heilende Wunden, bei denen sich auch nach 4-wöchiger Standardtherapie keine deutliche Zustandsverbesserung zeigt. Eine graphische Darstellung des empfohlenen klinischen Behandlungsalgorithmus zeigt Abbildung 4. Das Hämoglobin-Spray wird bei akuten sowie chronischen Wunden, die nach 4-wöchiger Standardtherapie keine Flächenverkleinerung 40 % aufweisen, empfohlen. Diese Angabe orientiert sich an dem statistisch relevanten Prädiktor für die Heilungswahrscheinlichkeit nach 12 und 24 Wochen für Bein-Ulzera [20]. Vor dem Auftragen sollte eine adäquate Wundreinigung, ggf. mit Antiseptik, sowie ein Debridement nach den Anforderungen der Wunde durchgeführt werden. Im Anschluss daran wird das Spray dünn und gleichmäßig auf die Wunde aufgesprüht, wobei ein Sprühstoß von 1 2 Sekunden für eine Fläche von ca cm ausreicht. Dieser Vorgang muss bei jedem Verbandwechsel wiederholt werden. In der Regel sollte Hämoglobin-Spray alle Wund Management 2016; 10 (5) 281

8 Muslime und andere Religionsgemeinschaften, deren Bräuche den Konsum von Schweinefleisch und -blut verbieten, sollten unbedingt über die Herkunft des Wirkstoffes aufgeklärt werden, da die Verwendung von Hämoglobin-Spray bei diesen Personengruppen problematisch sein kann. Die durch das Hämoglobin bedingte rote Farbe des Präparates kann Spuren auf der Kleidung von Patienten und Pflegepersonal hinterlassen. Die Beurteilung des Wundheilungsverlaufes wird jedoch durch die rote Farbe klinischen Erfahrungen zufolge nicht beeinträchtigt; das Spray ist von der Haut mit kaltem Wasser gut abwaschbar. Für Hämoglobin-Spray ist eine Lagerung von 2 C 8 C vorgeschrieben. Während der täglichen Anwendung kann das Produkt zur Erleichterung des Behandlungsalltags jedoch bis zu sechs Wochen bei Raumtemperatur gelagert werden. Dies kann die Therapie bei denjenigen Patienten erleichtern, die das Aufsprühen des kalten Produktes als unangenehm empfinden. Abbildung 4 Anwendungsalgorithmus von Hämoglobin-Spray in der Wundbehandlung. drei Tage aufgesprüht werden. Wird nach 4-wöchiger Behandlung keine Verbesserung des Wundzustandes im Vergleich zu der vorherigen Behandlung ohne Hämoglobin-Spray festgestellt, sollte die Behandlung abgebrochen werden, da kein Nutzen zu erwarten ist. Zeigt sich jedoch ein Fortschritt im Heilungsprozess, wird eine Weiterbehandlung mit Hämoglobin-Spray empfohlen. Eine Re-Evaluierung des Heilungsfortschrittes sollte im 4-Wochen-Rhythmus bzw. bei Komplikationen erfolgen und die Behandlung nur bei positivem Verlauf fortgeführt werden. Nutzen vom Hämoglobin-Spray im Versorgungsalltag Die Vorteile der Anwendung von Hämoglobin-Spray im Vergleich zu anderen Oxygenierungsoptionen sind: Einfache Anwendung; das Hämoglobin-Spray kann von jedem Therapeuten und ggf. sogar durch die Patienten selbständig angewendet werden; Ortsunabhängige Anwendung; Geringe Materialkosten; Hohe Anwendungssicherheit aufgrund der guten Verträglichkeit; Vielseitige Einsetzbarkeit für fast alle Wundarten; Schneller Effekt durch die Wirksamkeit unmittelbar nach dem Einbringen in die Wunde, ebenso schnell kann die Wirkung durch Absetzen des Präparates beendet werden. Nachteile der Anwendung von Hämoglobin-Spray im Vergleich zu anderen Oxygenierungsoptionen sind: Herstellung aus tierischem Gewebe. Das Hämoglobin wird aus Schweineblut gewonnen, welches wie jedes Material tierischen Ursprungs ein potentielles Verseuchungsrisiko birgt. Durch einen streng kontrollierten Herstellungsprozess kann diese Gefahr jedoch soweit ausgeschlossen werden, dass die zulassenden Behörden ein mögliches Restrisiko als vernachlässigbar eingestuft haben. Mögliche Limitationen für die Anwendung von Hämoglobin-Spray Bei nicht ursachenadäquat versorgten Wunden kann ggf. kein positiver Effekt durch das Hämoglobin-Spray erwartet werden. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass über einen kurzen Zeitraum ein Rescue-Effekt erzielt wird. Bei stark fibrinbelegten Wunden ist das Spray nicht wirksam. Wird jedoch die Fibrinschicht beispielsweise durch ein Debridement reduziert oder entfernt, kann eine anschließende Anwendung durchaus von Nutzen sein. Bei dem Vorliegen einer Sklerose sollte vor der Hämoglobin-Nutzung ein sogenanntes Shaving erfolgen. Die zeitgleiche Anwendung mit lokalen Antibiotika sollte vermieden werden, da Interaktionen noch nicht hinreichend geprüft sind. Hämoglobin-Spray stellt eine von mehreren Behandlungsmöglichkeiten in der Wundversorgung dar. Der Nutzen ist durch klinische Studien und klinische Erfahrungen belegt, jedoch profitieren nicht alle Wunden zwangsläufig von einer Behandlung. 282 Wund Management 2016; 10 (5)

9 Medizinökonomischer Aspekt Im Lauf ihres Lebens entwickelt schätzungsweise 1 % der Bevölkerung chronische Wunden unterschiedlicher Ätiologie, die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter [1, 34]. Im Hinblick auf die demographische Entwicklung der Bevölkerung kann davon ausgegangen werden, dass diese Zahl in den kommenden hren weiter ansteigt. Neben dem offensichtlichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten stellt dies eine Belastung für das Gesundheitssystem dar. Das Institut für Gesundheits- und Pflegeökonomie der Hochschule Bremen veröffentlichte 2011 eine Kosten-Nutzen-Bewertung in der Versorgung chronischer Wunden, die durchschnittliche Behandlungskosten pro Patient und Behandlungswoche von 255,50 ergab [29]. Im Falle einer Behandlung mit dem Hämoglobin-Spray (Granulox ) entstehen zusätzliche Kosten in Höhe von 9,72 /Woche (Anwendung alle 3 Tage). In Relation zu den Gesamtbehandlungskosten stellt dies eine vergleichsweise moderate Erhöhung um lediglich 3,8 % dar, die dann zu rechtfertigen ist, wenn sich durch die Behandlung eine deutliche Verkürzung der Behandlungszeit ergibt. Zur Untersuchung dieses Effektes ist eine Meta-Analyse (persönliche Mitteilung, Fa. SastoMed GmbH) aus drei unabhängigen Studien zur Behandlungsdauer durchgeführt worden, die einen Mittelwert der prozentualen Heilungsdauerverkürzung um 57 % (95 % KI [43 %; 71 %], p < 0,001) durch den Einsatz von Hämoglobin-Spray verglichen mit der Behandlungsdauer ohne den Einsatz des Sprays zeigte. Wenngleich der methodische Ansatz Schwächen aufweist und weitere gesundheitsökonomische Studien wünschenswert wären, lassen die bislang vorliegenden Daten erwarten, dass die deutliche Beschleunigung des Heilungsverlaufes die zusätzlichen Kosten für das Spray überkompensiert und neben dem Patientennutzen auch eine ökonomische Vorteilhaftigkeit bietet. Fazit des Expertenkonsenses Hämoglobin-Spray ist gut geeignet, um Wunden mit zusätzlichem Sauerstoff zu versorgen und so bei hypoxischen Wunden die Heilungsprozesse zu fördern, insbesondere, wenn zuvor durch gute Standardtherapie keine ausreichende Verbesserung der Wundheilung erzielt werden konnte. Gegenüber anderen Oxygenierungsoptionen bietet es den Vorteil einer einfachen, nebenwirkungsarmen Anwendung und kann oft von den Patienten selber in den eigenen Räumlichkeiten benutzt werden. Auch aus medizinökonomischer Sicht hat der Einsatz von Hämoglobin-Spray Vorteile, wenn die Anwendung gemäß dem klinisch empfohlenen Algorithmus erfolgt und die Wirksamkeit für jede Wunde regelmäßig überprüft wird. Unter den dargestellten Anwendungsempfehlungen im Rahmen des modernen Wundmanagements stellt das Hämoglobin-Spray ein wirksames Produkt dar, welches aufgrund der durch die Anwendung erreichten Heilungsdauerverkürzungen einen medizinökonomischen Effekt erwarten lässt. Hämoglobin-Spray ist geeignet bei akuten sowie chronischen Wunden, die nach 4-wöchiger Standardtherapie keine Flächenverkleinerung 40 % aufweisen. Der Behandlungserfolg sollte im 4-wöchigen Rhythmus evaluiert werden und die Weiterbehandlung nur im Falle eines Heilungsfortschrittes erfolgen. Interessenskonflikt Der vorliegende Expertenkonsens wurde von der Fa. SastoMed GmbH unterstützt. Danksagung Wir bedanken uns bei Frau Dr. Uta Faust und Frau Dr. Andrea Rathmann-Schmitz (Bonn, Deutschland) für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts. L iter atur 1. Agale SV: Chronic leg ulcers: Epidemiology, aetiopathogenesis, and management. Ulcers 2013; Article ID : Allen DB, Maguire JJ, Mahdavian M: Wound hypoxia and acidosis limit neutrophil bacterial killing mechanisms. Arch Surg 1997; 132: Arenberger P, Engels P, Arenbergerova M: Clinical results of the application of a hemoglobin spray to promote healing of chronic wounds. 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11 Verlag und Copyright: 2016 by mhp Verlag GmbH Kreuzberger Ring Wiesbaden Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlags.

12 Granulox Neu: Direktversand an Patienten möglich. Wir übernehmen die Abrechnung mit den Krankenkassen. Wound oxygenizer Stagnierende oder langsame Wundheilung? Mit großer Wahrscheinlichkeit fehlt der Wunde dann Sauerstoff. 1 Granulox endlich Heilung in Sicht Damit eine Wunde heilen kann, brauchen die Zellen deutlich mehr Sauerstoff als gesundes Gewebe. Durch Granulox wird die Wunde mit dem erforderlichen Maß an Sauerstoff versorgt und die Wundheilung um durchschnittlich 50% beschleunigt. bewiesen wirksam Dank neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse vereint Granulox eine einzigartige Verträglichkeit mit einer exzellenten Wirksamkeit. Bereits bei mehr als Patienten hat Granulox zu einer verbesserten Wundheilung und damit zu einer gestiegenen Lebensqualität beigetragen. Und das in über 40 Ländern. einfach in der Anwendung Granulox gibt es in einer praktischen Sprühflasche. Das sehr gut verträgliche Hämoglobin-Spray wird einfach auf die Wunde gesprüht und wirkt für bis zu 72 Stunden. Granulox kann mit allen atmungsaktiven Wundauflagen kombiniert werden. Kümmern Sie sich um die Wundversorgung, wir erledigen den Rest gern für Sie. Informieren Sie sich über unseren innovativen Service: Lieferung direkt nach Hause Direktabrechnung mit der Krankenkasse Sollten Sie eine Frage haben, rufen Sie uns bitte an, Telefon: +49 (0) oder senden Sie uns eine service@sastomed.de 1 Chronische Wunden: Die Hypoxie verhindert die Heilung! (Wundmanagement 2012; 5: ) SastoMed GmbH Brüsseler Str Georgsmarienhütte Germany Telefon: +49 (0) Fax: +49 (0) service@sastomed.de