- Rheuma - Sommersemester 2010

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1 - Rheuma - Sommersemester 2010

2 Autoimmunkrankheit? T-Helferlymphozyten Monozyten/Makrophagen Fibroblasten B-Lymphozyten Gelenkdestruktion Systemische Effekte (TNF, IL-1, IL-6): Fieber, Müdigkeit, Muskelatrophie TNF IL-1 Prostaglandine Adhäsionsmoleküle GM-CSF Rheumafaktoren Proteasen Stimmulierung von Synovialen Fibroblasten Osteoklasten

3 Ebenen der antiphlogistischen Therapie Pathophysiologie Auslösung und Perpetuation Immunreaktion Therapie Immunsuppressiva Biologicals Entzündung Infiltration von Zellen Entzündungsmediatoren Lang wirksame Antirheumatika (LWAR = DMARD) Glucocorticoide erfahrbare Erscheinungen Schmerz Schwellung, Rötung, Fieber Funktionseinschränkung, -verlust nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID)

4 Basistherapeutika Gold, Antimalariamittel, D-Penicillamin 1970 Azathioprin 1980 Methotrexat, Sulfasalazin 1990 Leflunomid 2000 Biologika

5 Antirheumatische Therapie - Zusammenfassung Analgetika Orthopädie physikalische Therapie, ERGO NSAID Experimentelle Therapien, Reservemedikamente Biologika (in Kombination mit MTX) MTX-Kombination, Leflunomid HCL, SSZ, MTX Glukokortikoide Methotrexat Sulfasalazin MTX SSZ

6 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs = Basistherapeutika Abkürzungen Animalariamittel Azathioprin Ciclosporin D-Penicillamin Leflunomid Gold Methotrexat Sulfasalazin Hydroxychloroquin Chloroquin orale Auranofin i.m. - Natriumaurothiomalat HCQ CQ AZA D-Pen Leflu MTX SSZ

7 3. Basistherapeutika 3.1 Methotrexat Folsäureanalog Dihydrofolsäure-Reduktase Tetrahydrofolsäure Purinbasen, Thymidin Hemmung der Zellproliferation: besonders Lymphozyten! Vorteile gegenüber Gold, D-Penicillamin und Chloroquin: schnellerer Wirkungseintritt und geringere Nebenwirkungen NW: gastrointestinale NW, Leberschädigung, Knochenmarksdepression, Interaktionen: Cotrimoxazol Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Leber-/Nierenerkrankungen

8 Basistherapeutika - Methotrexat Dosierung und Applikation: größte klinische Effekte mit oraler Startdosis v. 15 mg/woche oder schnelle Dosissteigerung um 5 mg/ Monat auf mg/woche bzw. verträgliche Höchstdosis falls unzureichendes Ansprechen: Umstieg auf subkutane Gabe Visser K et al., 2009 Wichtig: Schon VOR Therapiebeginn nach Risikofaktoren für toxische MTX-Effekte suchen: -Alkoholkonsum? -Röntgen Thorax -Leber- /Nierenfunktionscheck -Schwangerschaftstest wegen teratogenem Potential

9 Basistherapeutika - Sulfasalazin SSZ, z.b. Azolfidine R -Im Kolon mikrobielle Spaltung in Sulfapyridin (antirheumatische Wirkung) und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin; antiphlogistische Wirkung) WM:?

10 Mögliche beteiligte Wirkmechanismen von Sulfasalazin - NF-kB: Translokation in den Zellkern gehemmt (Wahl et al., JCI 1998) - Antiinflammatorische Wirkung über Adenosin? (Cronstein et al., PNAS 1999) - TNF-alpha-Produktion sowie Induktion von Apoptose in synovialen Makrophagen (Rodenburg et al., Arthritis Rheum 2000) - Caspase 8-Aktivierung

11 Basistherapeutika - Antimalariamittel CQ (z.b. Resochin R ) HCQ (Quensyl R ) WM: Stabilisierung der Lysosomenmembran und Hemmung von lysosomalen Enzymen?

12 3. Basistherapeutika 3.2 Leflunomid Leflunomid aktiver Metabolit A771726: Dihydroorotat-Dehydrogenase Pyrimidinbasen Hemmung der Zellproliferation: besonders Lymphozyten! Indikationen: chronische Polyarthritis Kombination mit Methotrexat WM: Prodrug (hepatische Bioaktivierung), Hemmung der Pyrimidinsynthese antiproliferative Wirkung NW: Diarrhoe, Leberschädigung, Haarausfall, Knochenmarksdepression Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Lebererkrankungen

13 weitere Basistherapeutika Ciclosporin Azathioprin D-Penicillamin Auranofin Natriumthiomalat

14 Immunsuppressiva a) Ciclosporin (Sandimmun ) 1970 b) Tacrolimus (Prograf ) 1995 c) Sirolimus (Rapamune ) 2000 d) Pimecrolimus (Etidel ) 2002 e) Everolimus (Cortican ) 2004

15 Ciclosporin (Sandimmun ) 1970 aus Poypocladium inflatum isoliert zyklisches Peptid aus 11 Aminosäuren sehr lipophil bindet an intrazelluläre Proteine ( Cyclophiline ) verhindert die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen durch Hemmung der Synthese von IL-1 und IL-2

16 Ciclosporin (Sandimmun ) Kinetik oral nur schlecht bioverfügbar (20-50%) individuelle Dosierung (Bestimmung der Plasmaspiegel) hohe Plasmaproteinbindung hepatisch metabolisiert UAW nephrotoxisch neurotoxisch RR-Anstieg hepatotoxisch, Haarausfall, erhöhte Infektanfälligkeit,

17 Tacrolimus ( FK 506) (Prograf ) wirkt ähnlich wie Ciclosporin stärkerwirksam als Ciclosporin

18 Biologika - Definition Klasse medizinischer Therapeutika, welche gezielt basiswissenschaftlich definierte (patho-)biologische Mechanismen und Moleküle benutzen und modulieren, um dadurch Krankheitsprozesse therapeutisch zu beeinflussen. weltweiter Jahresumsatz 2005: > 6 Milliarden US$

19 Biologika Nomenklatur 1 monoklonale Anikörper: -mab chimere Antikörper (Fusion eines murinen Fab-Fragmentes mit einem humanen Fc-Fragment): -xi-mab (Abci-xi-mab, Infli-xi-mab, Ritu-xi-mab) humanisierte Antikörper (Austausch der murinen Fab-Sequenz gegen eine Abfolge humane Aminosäuren): -zu-mab (Tocili-zu-mab, Visili-zu-mab) rekombinante humane Antikörper: -u-mab (z.b. Adalim-u-mab, Denos-u-mab) Rezeptormoleküle: -cept (z.b. Etaner-cept, Abata-cept) Rezeptorantagonisten: -ra (z.b. Anakin-ra)

20 Biologika Nomenklatur 2 Beeinflussung kardiovaskulärer Funktionen: -ci- (Ab-ci-xi-mab) Beeinflussung immunologischer Funktionen: -li- (Inf-li-xi-mab) Beinflussung von Tumoren: -tu- (Ri-tu-xi-mab)

21 Infliximab - neutralisierender anti-tnf -Antikörper, neutralisiert löslichen und zellständigen TNF - Mögliche Bildung v. AK gegen Infliximab (s. Abb. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage)

22 Etanercept zwei Kopien löslicher TNF- -(P75)-Rezeptors, gekoppelt an das Fcfragment eines humanen Atnikörpers bindet und neutralisiert löslichen TNF-

23 Adalimumab Drei monoklonale Adalimumab-Antikörper bilden, gebunden an drei TNF-alpha- Trimere, einen sehr stabilen Adalimumab-TNF- -Komplex

24 -signifikant erhöhte Plasmaspiegel v. IL-1beta bei Patinten m. Rheumatoider Arthritis Anakinra: IL-1beta-Rezeptor-Antagonist

25 Tocilizumab Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IL-6-Rezeptor -Zulassung für Patienten m. mittelschwerer bis schwerer RA, die bereits mit 1 oder mehreren DMARds oder TNF-alpha-Antagonisten ohne Erfolg behandelt wurden; allein o. in Kombi -KI. Unverträglichkeit, aktive Infektion (Pneumonie, aktive Abszesse )

26 Rituximab (MabThera ) - chimärer monoklonaler AK gegen CD20-Oberflächenantigen von B-Zellen selektive Elimination Rheumafaktorproduktion, Antigenpräsentation und Komplementaktivierung - HWZ: ca. 20 d - Applikation als 2-malige Infusion innerhalb von 4 Wochen, dann im Intervall von 6 Monaten -Indikation: bei Therapieversagen anderer Basistherapeutika -NW: RR, Schüttelfrost, Hautausschlag, Juckreiz, akute Infusionsreaktion

27 Therapie der rheumatoiden Arthritis

28 Paradigmenwechsel in der antirheumatischen Therapie 1980: wait-and-see heute: Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern (I-A)

29 Antirheumatische Therapie frühe Therapieeinleitung 1. radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der Erkrankung am stärksten fort 2. Gelenkdestruktion ist zu diesem Zeitpunkt durch eine krankheitsmodifizierende Therapie am besten zu inhibieren 3. zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen als in späteren Phasen Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern I-A

30 >2 Gelenke + Morgensteifigkeit: persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 45% (davon 25% erosiv) zusätzlich Rheumafaktor+: persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 71% (davon 50% erosiv) früher Einsatz von DMARD: Risikoreduktion für Funktionsverlust um 50%

31 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Die medikamentöse Therapie der RA sollte von Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werden I-A Wahl der Basistherapie: geprüfte Differentialindikationen der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegen nicht vor alle DMARDs sind wirksam, wobei CQ, HCQ und Auranofin als schwächer wirksam eingeschätzt werden

32 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A eine Beendigung der Therapie aus dem Grund Heilung ist selten De-Eskalation bei erreichter Remission weitere engmaschige Kontrolle

33 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A erhöhte Rezidivrate bei Beendigung der DMARD-Therapie Rezidivrate/Jahr nach Beendigung: ca. 40% Rezidivrate/Jahr bei Fortführung: ca. 20%

34 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird Wirkverlust unerwünschte Wirkungen

35 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird Wirkverlust unerwünschte Wirkungen

36 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A MTX-Monotherapie: Remission in 40% d.h. in 60% keine Remission: Eskalation (frühzeitiger Einsatz von Kombinationen, i.d.r. mit MTX) Leflunomid routinemäßiger Einsatz der DMARD-Kombinationstherapie als Ersttherapie nicht empfohlen

37 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A weitere Eskalation: Biologika alle 3 TNF-Inhibitoren haben (in Kombination mit MTX) eine gute Wirksamkeit die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung für Anakinra

38 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Therapieprinzipien Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden. I-A im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird Wirkverlust unerwünschte Wirkungen

39 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Unerwünschte Wirkungen innerhalb eines Jahres: 30% Therapieabbrüche wegen UAW Abbruchraten bei parenteralem Gold häufiger als unter den übrigen DMARDs HCQ: geringste Toxizität, aber nur moderate Wirksamkeit für MTX (und SSZ) bestes Nutzen-Risiko-Verhältnis wenige Daten zu Leflunomid und Biologika

40 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Unerwünschte Wirkungen Folsäure (1 mg/tag) und Folinsäure (2,5 mg/woche) verringern die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen unter MTX und senken die Rate an Therapieabbrüchen

41 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs Unerwünschte Wirkungen Risiko der Entwicklung von Malignomen: Daten nicht konsistent, Risiko bestimmter Malignome bereits durch die Grunderkrankung erhöht Bei der Therapie mit TNF- -Inhibitoren ist mit einem leicht erhöhten Infektionsrisiko zu rechnen schwere Infektionen sind sehr selten, können im Einzelfall aber ein lebensbedrohliches Ausmaß erreichen Anakinra zeigte bisher kein erhöhtes Risiko für Infektionen Langzeitdaten fehlen

42 Symptomatika - Glucokortikoide Glucokortikoid-Therapie auf Grund der symptomlindernden und antientzündlichen Wirkung gut etabliert Überbrückende Gabe von Glucokortikoiden: symptomatische Besserung bis zum Einsetzen der Wirkung von DMARDs der symptomatische Effekt von Glucokortikoiden dem der NSAID überlegen nach Absetzen von Glucokortikoiden Gefahr eines Rebound-Effektes

43 Symptomatika - Glucokortikoide Abnahme der Knochendichte, Anstieg der Frakturrate >7,5 mg Prednisoloäquivalent und voraussichtliche Therapiedauer von > 6 Monaten: Osteoporoseprophylaxe (Kalzium + Vit D, siehe Leitlinien)

44 Symptomatika - Glucokortikoide Intraartikuläre Injektion: ermöglicht lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke kann zu einer schnellen, manchmal auch anhaltenden Besserung der Symptome im Zielgelenk führen Infektion: 1:77.000, Halbierung des Risikos durch Abpunktieren der Gelenksflüssigkeit körperliche Schonung (24 h) verbessert den symptomatischen Behandlungserfolg

45 Symptomatika - NSAID verringern Gelenksteife, verbessern Mobilität UAW: 13/1.000: schwerwiegende gastrointestinale UAW jährliches Mortalitätsrisiko 4x

46 Symptomatika - NSAID COX-2-Inhibitoren (aber auch alle nicht-selektiven COX-Inhibitoren mit Ausnahme von ASS und vielleicht Naproxen) erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

47 Therapie der RA im Überblick Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie 9. Auflage Urban & Fischer, 2005