Methoden der klinischen Studien in der Onkologie Design und Analyse klinischer Studien

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1 Methoden der klinischen Studien in der Onkologie Design und Analyse klinischer Studien Medikamentöse Tumortherapie der Kopf Hals Tumoren Hamburg, den PD Dr. Andreas Block Leitung Klinische Studien und Prävention II. Medizinische Klinik &

2 Einführung in klinische Studien Ablauf einer klinischen Prüfung Aktuelle Neuerungen in der Durchführung klin. Studien Innovative Strukturen zur Durchführung klinischer Studien - Studienportfolio zu H&N Tumoren -Management klinischer Studien

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4 Die optimale Therapie für jeden Patienten finden Realität: Jeder Patient hat ein statistisches Rezidivrisiko => Jeder Patient erhält eine maximale Therapie Ziel: Ein Rückfall tritt nur bei einzelnen Patienten auf => Nur diese benötigen eine maximale Therapie

5 Herkömmliche Studiendesigns Therapie A Therapie B Therapie A ist besser

6 Innovative translationale Studiendesigns Studie Routine Therapie Konsequenz Therapie wird wirken / vertragen Therapie wird nicht wirken / nicht vertragen

7 Klinische Studie Definition nach AMG 4 (23) Klinische Prüfung bei Menschen ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, - klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen - Nebenwirkungen festzustellen - die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen

8 GCP Inhalte der Good Clinical Practice: Festlegung der Rollen bei der Durchführung klinischer Studien: CRO Ethik-Kommission Prüfer Sponsor Prüfzentrum

9 Einführung in klinische Studien Klinische Prüfung Einfluss einer medizinischen Behandlung auf den Verlauf einer Krankheit in einem kontrollierten experimentellen Umfeld - Arzneimittel - Medizinprodukte - Medizinische Methode

10 Therapieversuch Ausnahme: THERAPIEVERSUCH - Therapie im Einzelfall im Rahmen der ärztlichen Therapiefreiheit - Zugelassene / nicht zugelassene Arzneimittel!

11 Phase I Arzneimittelprüfung Phase I IV Ergebnisse der klinischen Arzneimittelprüfung Phase I: - Einschätzung der Verträglichkeit - Pharmakokinetik - Basisdaten zur Pharmakodynamik - Dosisfestlegung für Phase II - Entscheidung über die Fortsetzung des Projektes 1

12 Phase II Arzneimittelprüfung Phase I IV Ergebnisse der klinischen Arzneimittelprüfung Phase II: - Dosisbereich - Spezifische Pharmakokinetik - Verträglichkeitsabschätzung - Entscheidung über die Fortsetzung des Projektes 2

13 Phase III Arzneimittelprüfung Phase I IV Ergebnisse der klinischen Arzneimittelprüfung Phase III: - Indikationen und Kontraindikationen - Bestätigung der Dosis-Wirkungsbeziehung - Art, Dauer und Häufigkeit von Nebenwirkungen - Einordnung in Bezug zur Standard-Therapie 3

14 Therapieoptimierungsstudie Phase IV: - Zugelassenes Arzneimittel - Neue Dosierung und / oder Kombination mit anderen Arzneimitteln - Oft Prüfer - initiiert - Häufig onkologische Studien 4

15 IIT Nicht kommerzielle klinische Prüfungen - Wissenschaftlicher Zweck - Investigator initiated / sponsored trial (IIT, IST) - Nicht kommerzieller Sponsor Klinik, Prüfer, Organisation - Zugelassene Arzneimittel - Verbesserung oder Weiterentwicklung vorhandener Therapien - Regulatorische Besonderheiten und Erleichterungen IIT

16 Ablauf klinische Prüfung Genehmigungsverfahren - Bundesoberbehörde BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Arzneimittel Medizinprodukte (ab 3/2010) PEI Impfstoffe, Antikörper, Allergene, Blut und Blutprodukte

17 Ablauf klinische Prüfung Zustimmende Bewertung - Ethik - Kommission Ethik Kommissionen in Deutschland Landesärztekammern Universitäten Internationale Bezeichnung Independent Ethics Committee (IEC)

18 16. AMG Neuerungen der 16. AMG Novelle Änderungen im Bereich der klinischen Prüfung und der Pharmakovigilanz

19 16. AMG 16. AMG das EU Parlament hat am die Richtlinie 2010/84/EU zur Änderung der RL 2001/83/EU zur Schaffung eines Gemeinschaftscodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Pharmakovigilanz und die RL 2011/62/EU zur Verhinderung des Eindringens von gefälschten Arzneimitteln in die legale Lieferkette erlassen 16. AMG

20 16. AMG 16. AMG Umsetzung von 2010/84/EU und 2011/62/EU in nationales Recht darüber hinaus Klarstellungen und Änderungen auf Grund der Erfahrungen im Sinne einer Verfahrensvereinfachung 16. AMG

21 16. AMG Änderungen betreffen: 1 und 2 Arzneimittelgesetz 3 Apothekengesetz 4 Betäubungsmittelgesetz 5 Heilmittelwerbegesetz 6 Bezeichnungsverordnung 7 Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhandelsbetriebe 8 GCP Verordnung 9 AMG Anzeigeverordnung 10 Arzneimittel und Wirkstoffherstellungsverordnung 11 Medizinproduktegesetz 12 DIMDI - Arzneimittelverordnung 16. AMG

22 16. AMG Der Begriff Hauptprüfer wird ersetzt durch einen Leiter der Prüfgruppe 4 Abs. 25 Satz 2: Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Leiter der für die Durchführung verantwortliche Prüfer dieser Gruppe 16. AMG

23 16. AMG Der Begriff Hauptprüfer wird ersetzt durch einen Leiter der Prüfgruppe Bisher: bei hoher Fluktuation von Ärztinnen und Ärzten im Krankenhaus hoher Melde- und Prüfaufwand. Neu: Der Leiter hat für die Auswahl an angemessen qualifizierten Mitgliedern der Prüfgruppe zu sorgen, diese anzuleiten, zu informieren, zu überwachen und das Verfahren zu dokumentieren Cave: keine Herabsetzung der Qualifikationsanforderungen 16. AMG

24 16. AMG 40 Absatz 1a... Der Prüfer (Leiter) hat mindestens einen Stellvertreter mit vergleich barer Qualifikation zu benennen. Der Prüfer* hat im Falle seiner Abwesenheit für eine Stellvertretung zu sorgen. Für diese Stellvertretung wird eine angemessene Qualifikation vorausgesetzt. * Deutsche Sonderregelung 16. AMG

25 16. AMG Bei multizentrischen klinischen Prüfungen bleibt es bei dem zusätzlichen Erfordernis eines Leiters der klinischen Prüfung (LKP). Dieser ist ein Prüfer in einer der beteiligten Prüfstellen. Mit der Benennung eines LKP wird eindeutig und rechtssicher bestimmt, welche Ethik Kommission bei multizentrischen klinischen Prüfungen zuständig ist. 16. AMG

26 16. AMG Neue Definition von Nebenwirkungen: nicht nur solche, die bei bestimmungsgemäßen Gebrauch auftreten, sondern auch bei Überdosierung, Fehlgebrauch, Missbrauch und Medikationsfehler sowie Nebenwirkungen, die mit beruflicher Exposition verbunden sind. 16. AMG

27 16. AMG Änderungen in der GCP - Verordnung: 13 Absatz 2 Dokumentations und Mitteilungspflichten des Sponsors: SUSAR... der Sponsor hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung durch in dieser oder einer anderen klinischen Prüfung des Sponsors verwendete und denselben Wirkstoff enthaltende Prüfpräparate unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden AMG

28 UCCH Studienzentrum Durchführung klinischer Studien am Universitären Cancer Center Hamburg

29 Recruitment am UCCH no. of patients

30 % of patients Behandlung in klinischen Studien

31 Struktur UCCH Clinical Trials Center Radiology Radiation Therapy Dermatology Hep.bil. Surgery Head and Neck CTO UCCH Core Unit CTO Ped. Oncology CTO Gyn. Oncology CTO Hem. & Oncology CTO Urology CTO Martiniklinik CTO Gastroenterology CTO Med. Psychology CTO Neurosurgery CTO General Surgery CTO BMT common SOPs, IT tools, trial selection platforms

32 Rekrutierung in Studien medical oncology surgical * oncology radiation oncology

33 Spezifische Patientenzuweisung für Studieneinschluss

34 TrialFinder

35 TrialFinder

36 TRIALFINDER Offene Studien Block/Kösters Version Solide Tumore I Solide Tumore II Hämatologische Erkrankungen Bronchial (NSCLC) Sarkome ALL Kopf-Hals Melanome AML Ösophagus Div. Entitäten CLL Magen Pankreas CCC Kolorektal Firstline Kolorektal Salvage Schilddrüsen Harnblasen-Ca Prostata-Ca Keimzell Studien zu Nebenwirkungen onkologischer Therapien CML MDS Morbus Hodgkin MPN Multiples Myelom NHL ZNS-NHL Sehr geehrte Damen und Herren, in dieser Powerpointpräsentation finden Sie aktuell offene onkologisch-hämatologische Studien. Über Links gelangen Sie in Menüs und dann in die einzelnen Studien. Verantwortlich für die Richtigkeit der Studieninformationen ist der jeweilige Primary Investigator. Bei Anregungen, Ergänzungen oder Korrekturen wenden Sie sich bitte an Hr. K. Kösters bzw. koesters@uke.de. Möchten Sie, daß Ihre Studien in diesem TrialFinder aufgenommen werden, schicke ich Ihnen ein Powerpoint-Template, in das Sie die Studien-Daten einfügen können, Klemens Kösters

37 Studienbaum Kopf-Hals Tumore (SCCHN) Induktion ICRAT Progress nach Platintherapie Lux Head & Neck - 1 Pallitativ 2nd-Line Progress nach Platintherapie, metastasiert oder rezidiviert REO-018

38 ICRAT Randomisierte Phase-II Studie von zwei Varianten einer TPF-Induktions-Chemotherapie gefolgt von einer Radio-Antikörpertherapie mit Cetuximab (TPF-CET-HART) vs HART (Hyperfraktioniert Akzelerierte RadioTherapie) plus Cisplatinum, 5-FU (PF-HART) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen irresektablen Kopf-Hals-Tumoren ARM A R ARM B ARM C Induktion Antikörpertherapie Radiotherapie Doxetaxel, d1, 75 mg/qm Cisplatin, d1, 75 mg/qm 5-FU, d1-d4, 750 mg/qm DI Doxetaxel, d1+ d8, 40 mg/qm Cisplatin, d1+ d8, 40 mg/qm 5-FU, d1+d8, 1500 mg/qm DI 24h Cetuximab 400 mg/qm, 1 Wo vor RTX 250 mg/qm weekly, 6 x während RTX Cetuximab 400 mg/qm, 1 Wo vor RTX 250 mg/qm weekly, 6 x während RTX Standard Radiotherapie mit begleitender Chemotherapie HART (72 Gy), IMRT oder 3D-konforme Technik HART (72 Gy), IMRT oder 3D-konforme Technik HART (72 Gy), IMRT oder 3D-konforme Technik Cisplatin, 30 mg/qm, weekly, d 1,8,15,22,29,36 5-FU, 750 mg/qm 24 h DI, d1-d5 Einschlusskriterien histologisch gesichertes, unresektables Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Oropharynx und Hypopharynx (Stadium IVa+IVb Karnofsky PS >= 70% Alter > 18 Jahre Ausschlusskriterien Zweitkarzinome innerhalb der letzten 5 Jahre; Ausnahme: kontrollierter Hauttumor oder in situ Cervixkarzinom LK-Metastasen bei CUP, Nasopharynx-, Larynx- oder Speicheldrüsenkarzinome Fernmetastasen (M1) +/- Salvage-Neckchirurgie für eine persistierende Lymphadenopathie > 12 Wochen nach der Behandlung Rekrutierung: Beginn Ende 12/2013 Patientenzahl: 90 Ansprechpartner: PI Prof. Rainald Knecht r.knecht@uke.de SI Dr. Chia-Jung Wang et al c.wang@uke.de SK Bianca Jungfer b.jungfer@uke.de Entitäten

39 Lux Head & Neck 1 A randomised, open-label, phase III study to evaluate the efficacy and safety of oral afatinib (BIBW 2992) versus intravenous methotrexate in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma who have progressed after platinum-based therapy Einschlusskriterien R AFATINIB METHOTREXAT Documented progressive disease based on investigator assessment according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) following receipt of cisplatin and/or carboplatin (minimum doses described below*) administered for recurrent and/or metastatic disease independent of whether patient progressed during or after platinum based therapy. Cisplatin, minimum dose: at least two cycles of cisplatin, 60 mg/m2/cycle or a total cumulative dose of 120 mg/m2 during 8 weeks Carboplatin, minimum dose: at least two cycles of carboplatin area under the concentration-time curve (AUC) 4/cycle or a total cumulative dose of AUC 8 during eight weeks. Histologically or cytologically confirmed squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx, which has recurred/metastasised and is not amenable for salvage surgery or radiotherapy. Measurable disease according to RECIST (version 1.1). ECOG performance status 0 or 1 at the time of randomisation. Ausschlusskriterien Progressive disease within three months of completion of curatively intended treatment for locoregionally advanced HNSCC or for metastatic HNSCC. More than one chemotherapeutic regimen given for recurrent and/or metastatic disease. Prior treatment with EGFR-targeted small molecules. Rekrutierung: Beginn Ende Patientenzahl: 474 Ansprechpartner: PI Dr. Ph. Schafhausen schafhausen@uke.de SI Prof. R. Knecht r.knecht@uke.de SK Thomas Müller tho.mueller@uke.de Entitäten

40 REO-018 Randomized, Double-Blind, Multicenter Two-Stage Adaptive Phase 3 Study of Intravenous Administration of REOLYSIN (Reovirus Type 3 Dearing) in Combination with Paclitaxel an Carboplatin versus the Chemotherapy Alone in Patients with Metastatic or Recurrent Squamous Cell Carcinoma ot the Head and Neck who have Progressed on or after Prior Platinum-Based Chemotherapy R Arm A Arm B Day 1 paclitaxel 3 h - iv -175 mg/m2 carboplatin AUC5 blinded placebo 1 h - iv Days 2-5, ONLY blinded placebo Day 1 paclitaxel 3 h - iv -175 mg/m2 carboplatin AUC5 blinded Reolysin 1 h - iv Days 2-5, ONLY blinded Reolysin The treatment cycle will be repeated every 21 days Einschlusskriterien Have recurrent or metastatic (R/M) histologically confirmed squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck (oropharynx, oral cavity, larynx, hypopharynx) or squamous cell nasopharynx cancer (NPC) with distal metastasis(es) and no secondary cancers. Note: Patients with NPC without distal metastasis(es) or with undifferentiated NPC are not eligible Have completed first line chemotherapy for R/M SCCHN which progressed on or within 190 days following the completion of platinum or platinum-based chemotherapy (including platinum/cetuximab regimens if approved and/or available for the patient) Ausschlusskriterien Receive concurrent therapy with any other investigational anticancer agent while on study Have been treated with a taxane for SCCHN Have current -- or with a history of -- brain metastases because of their poor prognosis and because of the frequent development of progressive neurologic dysfunction that would confound the evaluation of neurologic and other adverse events Beginn Ende offen Ansprechpartner: PI Dr. Philipe Schafhausen schafhausen@uke.de SI Dr.Simon Laban s.laban@uke.de SK Thomas Müller tho.mueller@uke.de

41 Kostenkalkulation

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43 Clinical Trials Management Software in Kooperation mit c1-wps

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