Systematische Erfassung und Auswertung von Daten zum Einsatz von Antibiotika in der Nutztierhaltung

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1 Aus dem Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover Systematische Erfassung und Auswertung von Daten zum Einsatz von Antibiotika in der Nutztierhaltung Habilitationsschrift zur Erlangung der Venia legendi an der Tierärztlichen Hochschule Hannover vorgelegt von Dr. med. vet. Roswitha Merle Hannover 2014

2 Tag der nichtöffentlichen wissenschaftlichen Aussprache: 30. Juni 2014

3 Meiner Familie in Liebe und Dankbarkeit gewidmet

4 Ein Abend, an dem sich alle Anwesenden völlig einig sind, ist ein verlorener Abend. Albert Einstein

5 Vorwort V Vorwort Der Einsatz von Antibiotika bei Tieren und dessen Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit beschäftigt die Fachwelt bereits seit geraumer Zeit. Wissenschaftler suchen nach Antworten auf viele Fragen zur Lebensmittelsicherheit, zum Verbraucherschutz und nicht zuletzt zum Tierschutz: Wie viele Behandlungen sind notwendig und wie wenige sind vertretbar, um die Tiergesundheit zu sichern? Welche Auswirkungen hat der Antibiotikaeinsatz auf die Selektion resistenter Bakterien? Welchen Anteil hat die Versorgung von Tieren mit Antibiotika an der weltweit beobachteten Zunahme des Vorkommens resistenter Bakterien? Wie kann die Ausbreitung von Bakterien mit Resistenzeigenschaften vermieden werden? Wie lässt sich verantwortungsbewusster Umgang mit Antibiotika definieren? Die Veröffentlichung der Ergebnisse einschlägiger Studien hat den Diskussionen in den letzten Jahren neuen Schwung verliehen. Wie bei vielen Themen, die direkt oder indirekt die öffentliche Gesundheit betreffen, wurden auch emotionale Aspekte in die Diskussionen rund um den Antibiotikaeinsatz bei Nutztieren eingebracht. Verbraucher sorgen sich um Rückstände von Antibiotika im Fleisch und fürchten, von schweren Krankheiten nicht mehr geheilt werden zu können, wenn wirksame Medikamente fehlen. Durch entsprechende Medienberichte entsteht bei vielen Verbrauchern der Eindruck, dass die sogenannte Massentierhaltung Schuld sei an der vermeintlichen Misere und dass Tieren routinemäßig und ohne Notwendigkeit Antibiotika verabreicht werden, um einen Leistungsvorteil zu erzielen. Es ist vor diesem Hintergrund durchaus nachvollziehbar, dass in der Öffentlichkeit Forderungen laut werden, die Behandlung von Nutztieren mit Antibiotika generell zu verbieten. Gleichzeitig macht es deutlich, dass die Vorstellungen der Verbraucher hinsichtlich der artgerechten Haltung von Tieren deutlich von den tatsächlichen Anforderungen an moderne Nutztierhaltung mit professionellem Haltungs-, Hygiene- und Fütterungsmanagement abweichen. Die Tierhalter haben den gesellschaftlichen Auftrag, die Verfügbarkeit von hochwertigen, kostengünstigen Lebensmitteln tierischer Herkunft zu gewährleisten. Gemeinsam mit den betreuenden Tierärzten tragen sie die Verantwortung für die Gesunderhaltung der landwirtschaftlichen Nutztiere. Neben Aspekten des Tierschutzes geht es auch darum, dass Lebensmittel tierischer Herkunft sicher sein müssen und keine Krankheitserreger enthalten dürfen. In der landwirtschaftlichen Tierhaltung liegt der Fokus daher auf der Vermeidung von Krankheiten, indem großer Wert auf Hygiene sowie optimale Fütterungs- und Haltungsbedingungen gelegt wird. Werden Tiere dennoch krank, wählt der Tierarzt das am besten geeignete Medikament aus. Wenn eine bakterielle Infektionskrankheit vorliegt, ist der Einsatz von Antibiotika notwendig. Für den sorgfältigen Umgang mit Antibiotika gibt es Leitlinien für Tierärzte, die beschreiben, wie bei der Behandlung

6 VI Vorwort von Tieren das Risiko der Selektion und Ausbreitung von Bakterien mit Resistenzeigenschaften so gering wie möglich gehalten werden kann. Die 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes integriert die systematische Erfassung des Antibiotikaeinsatzes bei Nutztieren in die Überwachung der landwirtschaftlichen Betriebe durch Behörden. Ab 1. April 2014 muss der Tierhalter jede Behandlung von Masttieren mit Antibiotika an die Behörde melden. Ziel des Gesetzes ist es, den Einsatz von Antibiotika zu reduzieren, indem Betriebe, die überdurchschnittlich häufig Antibiotika einsetzen, Maßnahmen zur Verbesserung der Tiergesundheit und somit zur Reduktion des Antibiotikaeinsatzes ergreifen müssen. Wissenschaftliche Einrichtungen sind gefordert, Forschung zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung zu betreiben, um eine sachliche Grundlage für die Quantifizierung und anschließende Bewertung des Antibiotikaeinsatzes zu schaffen. Das Fachgebiet der Epidemiologie liefert dabei die theoretischen und statistischen Grundlagen für Monitoring- und Überwachungskonzepte, die von den Wissenschaftlern der jeweiligen Fachrichtungen in geeigneter Art und Weise ausgestaltet werden. Damit können Wissenschaftler Gesetzgeber und Überwachungsbehörden bei der Etablierung von Monitoring- und Überwachungssystemen unterstützen, die die Optimierung der Antibiotikaeinsatzes durch Stärkung der Tiergesundheit dokumentieren und nicht zuletzt dazu beitragen, auch die gesellschaftlichen Fragen zu beantworten. Dieser Aufgabe ist u.a. eine Arbeitsgruppe an der Tierärztlichen Hochschule in Hannover gemeinsam mit dem Bundesinstitut für Risikobewertung und der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig nachgekommen. Die Ergebnisse der gemeinsam durchgeführten Machbarkeitsstudie Vet- CAb zur Quantifizierung und Bewertung des Antibiotikaeinsatzes in der Nutztierhaltung sind in dieser Habilitationsschrift zusammengetragen und um weitere Überlegungen ergänzt. Die vorliegende Arbeit stellt die Möglichkeiten der Erfassung und Auswertung von Daten zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung systematisch dar und schließt entsprechende Anwendungsbeispiele ein. Hannover, im Februar 2014 Roswitha Merle

7 Inhalt VII Inhalt Vorwort... v Inhalt... vii Abbildungsverzeichnis... ix Tabellenverzeichnis... ix Abkürzungsverzeichnis... x Liste der verwendeten Publikationen Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund Antibiotikaeinsatz und Selektion resistenter Bakterien Dokumentation, Monitoring und Surveillance des Antibiotikaeinsatzes Ziele einer systematischen Datenerhebung zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung Die Machbarkeitsstudie VetCAb Verbrauchsmengenerfassung von Antibiotika bei lebensmittelliefernden Tieren Datenerhebung zur Beschreibung des Antibiotikaeinsatzes Verkaufszahlen als Datengrundlage Aufzeichnungen von Tierärzten als Datenquellen Aufzeichnungen von Tierhaltern als Datenquellen Auswahlplanung Bildung der Regionen Stichprobenumfang gesamt Betriebe je Region Betriebe je Landkreis Mess- und Kenngrößen zur Beschreibung und Quantifizierung des Antibiotikaeinsatzes Allgemeine Größen Population Zeitraum Beschreibung und Quantifizierung von Wirkstoffmengen Beschreibung und Quantifizierung von Indexanwendungen und deren Häufigkeiten Beschreibung und Quantifizierung von Anwendungen und deren Häufigkeiten Auswertung von Daten zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung Auswertung von Wirkstoffmengen Auswertung von Indexanwendungshäufigkeiten (nddda population ) Auswertung von Anwendungshäufigkeiten (Therapiehäufigkeit, nudda population ) Auswertung der verwendeten Dosis (UDDA/DDDA-Verhältnis) Bewertung des Antibiotikaeinsatzes in der Nutztierhaltung... 57

8 VIII Inhalt 6 Zusammenfassung Summary Literaturverzeichnis Allgemeine Literatur Gesetze und Verordnungen Darstellung des eigenen Anteils an den Publikationen Danksagung Anhang... 91

9 Abbildungsverzeichnis IX Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Regionen in Deutschland anhand von Strukturen der Nutztierhaltung (Quelle: Publikation 2) Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Pflichtfelder der Arzneimittelanwendungs- und -abgabebelege Tabelle 2: Schätzung des Stichprobenumfangs bei einer Distanz von log 0,1, einem 95%-Konfidenzintervall und einer Power von 80 % Tabelle 3: Tiere und Betriebe in % je Tierart in den Regionen Tabelle 4: Anzahl Studienbetriebe je Region und Tierart Tabelle 5: Beispiel einer Stichprobenplanung in einem Landkreis in Region Ost Tabelle 6: Tabelle 7: Standardisierte Dosierung der Wirkstoffe in mg freier Wirkstoff / kg Lebendgewicht (Ungemach, persönliche Information für Machbarkeitsstudie VetCAb) Prozentuale Anteile an der Gesamtmenge je Wirkstoffgruppe in der Machbarkeitsstudie VetCAb sowie aus Berichten verschiedener Länder (NATIONAL VETERINARY INSTITUTE 2010; NORM u. NORMVET 2010; STATENS SERUM INSTITUT et al. 2010; BELVET-SAC CONSORTIUM 2011; GRAVE et al. 2012)... 49

10 X Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis AMG ATCvet-Code AuA-Beleg DDD DDD animal DDDA DDDA kg DDDA population nddda population DIMDI EFSA EMA ESVAC GVD GVE PCU TÄHAV UDDA UDDA kg UDDA population nudda population Arzneimittelgesetz Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln Anatomisch-Therapeutisch-Chemisches Klassifikationssystem für Tierarzneimittel Arzneimittelanwendungs- und -abgabebeleg Defined Daily Dose DDD je Tier Defined Daily Dose Animal DDDA pro Kilogramm Körpergewicht DDDA je Populationseinheit, z.b. Tiergruppe Anzahl der DDDA je Populationseinheit, z.b. Tiergruppe Deutsches Institut für medizinische Dokumentation und Information European Food Safety Authority European Medicines Agency European Surveillance of Antimicrobial Consumption Großviehdichte: Anzahl der GVE pro km 2 Fläche Großvieheinheit Population Correction Unit Verordnung über tierärztliche Hausapotheken Used Daily Dose Animal UDDA pro Kilogramm Körpergewicht UDDA je Populationseinheit, z.b. Tiergruppe Anzahl der UDDA je Populationseinheit, z.b. Tiergruppe

11 Liste der verwendeten Publikationen XI Liste der verwendeten Publikationen 1. MERLE, R., C. HEGGER-GRAVENHORST, M. ROBANUS, P. HAJEK, W. HONSCHA, A. KÄSBOHRER u. L. KREIENBROCK (2013): Erfassung des Antibiotikaeinsatzes bei Lebensmittel liefernden Tieren in der tierärztlichen Praxis. Berl. Münch. tierärztl. Wochenschr. 126, * 2. MERLE, R., M. BUSSE, G. RECHTER u. U. MEER (2012): Regionalisierung Deutschlands anhand landwirtschaftlicher Strukturdaten. Berl. Münch. tierärztl. Wochenschr. 125, VAN RENNINGS, L., R. MERLE, C. VON MÜNCHHAUSEN, J. STAHL, W. HONSCHA, A. KÄSBOHRER u. L. KREIENBROCK (2013): Variablen zur Beschreibung und Quantifizierung des Antibiotikaeinsatzes beim Lebensmittel liefernden Tier. Berl. Münch. tierärztl. Wochenschr. 126, MERLE, R., P. HAJEK, A. KÄSBOHRER, C. HEGGER-GRAVENHORST, Y. MOLLEN- HAUER, M. ROBANUS, F.-R. UNGEMACH u. L. KREIENBROCK (2012): Monitoring of antibiotic consumption in livestock: A German feasibility study. Prev. vet. med. 104, 34-43* 5. MERLE, R., Y. MOLLENHAUER, P. HAJEK, M. ROBANUS, C. HEGGER-GRAVENHORST, W. HONSCHA, A. KÄSBOHRER u. L. KREIENBROCK (2013): Verbrauchsmengenerfassung von Antibiotika beim Rind in landwirtschaftlichen Betrieben. Berl. Münch. tierärztl. Wochenschr. 126, * 6. MERLE, R., Y. MOLLENHAUER, P. HAJEK, M. ROBANUS, C. HEGGER-GRAVENHORST, W. HONSCHA, A. KÄSBOHRER u. L. KREIENBROCK (2013): Verbrauchsmengenerfassung von Antibiotika beim Schwein in landwirtschaftlichen Betrieben. Berl. Münch. tierärztl. Wochenschr. 126, *

12 XII Liste der verwendeten Publikationen 7. MERLE, R., M. ROBANUS, C. HEGGER-GRAVENHORST, Y. MOLLENHAUER, P. HAJEK, A. KÄSBOHRER, W. HONSCHA u. L. KREIENBROCK (2014): Feasibility study of veterinary antibiotic consumption in Germany comparison of ADDs and UDDs by animal production type, antimicrobial class and indication. BMC Vet. Res.10:7* Die mit * gekennzeichneten Publikationen beziehen sich auf das Forschungsprojekt VetCAb Repräsentative Erfassung von Verbrauchsmengen von Antibiotika bei Lebensmittel liefernden Tieren, das vom Bundesinstitut für Risikobewertung unter dem Förderkennzeichen gefördert und vom Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung der Tierärztlichen Hochschule Hannover gemeinsam mit dem Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig durchgeführt wurde. Der eigene Anteil an den Publikationen ist in Kapitel 9 dargestellt.

13 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 13 1 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 1.1 Antibiotikaeinsatz und Selektion resistenter Bakterien Seit der Entdeckung des Penicillins im Jahre im Jahre 1928 durch Alexander Fleming (FLEMING 1929) wurden immer wieder neue bakteriostatisch oder bakterizid wirkende Arzneistoffe entwickelt, die Millionen von Menschen das Leben retteten und einige seuchenartige Infektionskrankheiten vollständig zurückgedrängt haben. Bis heute sind Menschen und Tiere auf Antibiotika angewiesen, um von bakteriellen Infektionen geheilt zu werden. Bakterien können durch Mutation und Selektion Eigenschaften entwickeln, die sie unempfindlich gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen machen. Die ersten resistenten Bakterien traten oft schon kurz nach der Einführung neuer Wirkstoffe auf. Häufig sind diese Resistenzeigenschaften aber mit einer schlechteren Fitness der Stämme verbunden, so dass resistente Stämme sich immer dann durchsetzen können, wenn der entsprechende Wirkstoff vorhanden ist, in Abwesenheit des Wirkstoffs jedoch wieder von anderen Stämmen verdrängt werden (ROLLE et al. 2001). Daher wird generell davon ausgegangen, dass der Einsatz von Antibiotika direkt Einfluss auf die Selektion resistenter Bakterien nimmt (AARESTRUP 1999; SCHWARZ et al. 2001; TEUBER 2001; HARADA u. ASAI 2010). Resistenzgene können neben der vertikalen Übertragung auch auf horizontalem Weg von einem Stamm zum nächsten weitergegeben werden, es können auch mehrere Resistenzgene gleichzeitig in einem Stamm vorhanden sein. Der Austausch geschieht auch über Speziesgrenzen hinweg, so dass Resistenzeigenschaften z.b. in mehreren Bakterienspezies in der Darmflora eines Tieres vorhanden sein können (ROLLE et al. 2001). Durch die Ausscheidung von Darmbakterien mit Resistenzeigenschaften breiten sich resistente Bakterien in die Umgebung und in andere Ökosysteme aus, so dass Bakterienstämme mit identischen Resistenzmustern heute in Tieren, Lebensmitteln tierischer Herkunft sowie in Menschen gefunden werden. Oft kann dabei nicht festgestellt werden, wo dieser Stamm seinen Ursprung hatte. Aus diesem Grund steht neben der Erforschung der Ursachen vor allem die Frage im Vordergrund, wie dieser Entwicklung vorgebeugt werden kann. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Enterobacteriaceae in den letzten Jahren vermehrt Träger von Extended-Spectrum Beta-Lactamase ESBL sind, einer Enzymgruppe, die die Mehrzahl der Beta- Laktam-Antibiotika unwirksam macht. Dazu gehören die Penicilline sowie die Cephalosporine der 1. und 2., aber auch der 3. und 4. Generation. ESBL-tragende Enterobacteriaceae wurden in Bakterienisolaten aller möglichen Herkünfte nachgewiesen und bereiten Ärzten und Wissenschaftlern Sorge, da Cephalosporine beispielsweise häufig zur Behandlung von Harnwegsinfektionen beim Menschen eingesetzt werden (DIERIKX et al. 2010; ARSLAN u. EYI 2011; DHANJI et al. 2011; EFSA PANEL ON BIOLOGICAL HAZARDS (BIOHAZ) 2011; HORTON et al. 2011; KRITSOTAKIS et al. 2011; SCHINK et al. 2011; COHEN STUART et al. 2012).

14 14 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund Tragen Enterobakterien zusätzlich das Enzym Carbapenemase, so stehen keine Beta-Laktam-Antibiotika mehr zur Therapie zur Verfügung. Carbapeneme werden in der Humanmedizin eingesetzt, sind aber für die Behandlung von Tieren in Deutschland nicht zugelassen. Dennoch wurden kürzlich E- scherichia-coli- sowie Salmonella-enterica-Isolate in einem Mastschweine haltenden Bestand entdeckt, die Träger von ESBLs und Carbapenemasen waren (FISCHER et al. 2012a, 2012b; SEIFFERT et al. 2013). 1.2 Dokumentation, Monitoring und Surveillance des Antibiotikaeinsatzes Die Tatsache, dass der Einsatz von Antibiotika bei Nutztieren Auswirkungen auf die Gesunderhaltung von Menschen haben kann, hat u.a. dazu geführt, dass der Antibiotikaeinsatz in der Landwirtschaft generell kritisch betrachtet wird. Dennoch ist es notwendig, erkrankte Tiere mit Medikamenten und wenn indiziert mit antibiotisch wirksamen Substanzen zu behandeln. Tierärzte und Tierhalter sind zu einem verantwortungsvollen Umgang mit Antibiotika verpflichtet und müssen dazu beitragen, die Wirksamkeit von Antibiotika zu erhalten. Um diese Anforderungen zu konkretisieren, wurden von der Bundestierärztekammer Leitlinien für den sorgfältigen Umgang mit antibakteriell wirksamen Tierarzneimitteln erstellt, die vom Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz um spezielle Empfehlungen für den oralen Einsatz von Tierarzneimitteln ergänzt wurden (BUNDESMINISTERIUM FÜR ERNÄHRUNG LANDWIRTSCHAFT UND VERBRAUCHERSCHUTZ 2009; BUNDESTIERÄRZTEKAMMER u. ARBEITSGRUPPE TIERARZNEIMITTEL (AGTAM) DER LÄNDERARBEITSGEMEINSCHAFT VERBRAUCHERSCHUTZ 2010). Diese Leitlinien haben keinen Gesetzescharakter, sind aber als Prinzipien der guten tierärztlichen Praxis nahezu verbindlich. In den Leitlinien ist beschrieben, dass Antibiotika nur therapeutisch oder zur Metaphylaxe eingesetzt werden sollen. Ist die Diagnose klinisch nicht sicher zu stellen, sind labordiagnostische Untersuchungen durchzuführen. Ein Erregernachweis einschließlich Resistenztestung ist unter bestimmten Bedingungen wie dem Wechsel eines Antibiotikums ebenfalls angezeigt. Die Leitlinien geben dem Tierarzt Kriterien für die Auswahl des optimalen Wirkstoffs an die Hand. Demnach soll stets das am besten geeignete Antibiotikum ausgewählt werden, allerdings sollen die von der Weltgesundheitsorganisation als highest priority critically important (WHO ADVISORY GROUP ON INTEGRATED SURVEILLANCE OF ANTIMICROBIAL RESISTANCE (AGISAR) 2011) eingestuften Wirkstoffgruppen nur als Wirkstoffe der zweiten oder dritten Wahl verwendet werden. Die Behandlung soll ausreichend lange und hoch dosiert erfolgen. Ebenfalls dargelegt ist in den Leitlinien, dass die Diagnostik, eine Begründung der Behandlungsentscheidung sowie die Erfolgskontrolle ausführlich dokumentiert werden sollen. In Deutschland sind sowohl Tierärzte als auch Landwirte zur Dokumentation des Arzneimitteleinsatzes bei Nutztieren verpflichtet. Die Verordnung über tierärztliche Hausapotheken (TÄHAV) legt in

15 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund fest, dass Tierärzte bei Anwendung oder Abgabe von Arzneimitteln an den Tierhalter Aufzeichnungen zu führen haben, die fünf Jahre aufbewahrt werden müssen. Eine Ausfertigung des Nachweises verbleibt beim Tierarzt, eine weitere erhält der Landwirt. Der Landwirt führt darüber hinaus Aufzeichnungen über die Anwendung der Arzneimittel. Dies ist in der Tierhalter-Arzneimittel-Nachweisverordnung geregelt. Aufzeichnungen zum Antibiotikaeinsatz auf Betriebsebene können zusätzlich dazu genutzt werden, die Gesundheit der Tiere im Betrieb zu bewerten. Dieses Prinzip verfolgt die integrierte tierärztliche Bestandsbetreuung seit vielen Jahren (DE KRUIF et al. 1998). So existieren mehrere Initiativen in Deutschland, die entsprechende Konzepte anwenden z.b. Erzeugergemeinschaften (z.b. Erzeugergemeinschaft Eichenhof, (ERZEUGERGEMEINSCHAFT FÜR SCHLACHTVIEH IM RAUM OSNABRÜCK EG 2013)) oder das Rindermonitoring Pro Gesund in Bayern ( (PRO GESUND 2013)). Im Bereich der Schweinefleischerzeugung gibt es ein Verbundprojekt Gesunde Tiere gesunde Lebensmittel, das sich mit den Anforderungen zur Verbesserung der Tiergesundheit auseinandersetzt (WESTFÄLISCH-LIPPISCHER LANDWIRTSCHAFTSVERBAND E.V. 2012). In den teilnehmenden Betrieben werden neben Tiergesundheits- und Leistungsdaten auch Informationen zur Stallhygiene sowie die Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen erfasst. Zusätzlich werden Schlachtdaten, Organ- und Sektionsbefunde sowie Klimadaten zusammengetragen. Jeder Landwirt erhält die eigenen Ergebnisse, auch im Vergleich zu den übrigen Teilnehmern, übersichtlich aufbereitet. Mithilfe dieses und ähnlicher Projekte lassen sich Zusammenhänge erkennen und Handlungsempfehlungen ableiten. Auch im Kontext der risikobasierten Schlachttier- und Fleischuntersuchung gibt es Überlegungen, den Einsatz von Antibiotika zur Risikobeurteilung heranzuziehen. Daneben sollen auch Leistungsdaten (tägliche Zunahmen, Mastdauer), die Mortalitätsrate sowie Schlachtbefunde früherer Schlachtpartien berücksichtigt werden. Alle diese Variablen werden quantitativ erfasst und können zu einer gemeinsamen Bewertung, die das Risiko des Betriebs, Zoonoseerreger in die Lebensmittelkette einzutragen, beschreiben, zusammengefasst werden (BLAHA et al. 2006, 2007; DICKHAUS et al. 2007, 2009; DICKHAUS 2010). Während bei der Beurteilung des Gesundheitszustandes der Tiere die Frage, wie häufig die Tiere mit Antibiotika behandelt wurden, im Vordergrund steht, muss im Kontext der Selektion resistenter Bakterien auch betrachtet werden, welche Wirkstoffe eingesetzt werden. Die Arbeitsgruppe AGISAR der Weltgesundheitsorganisation hat empfohlen, Wirkstoffe, die als einziger Wirkstoff oder als einer von wenigen für eine schwerwiegende Erkrankung zur Verfügung stehen oder die gegen einen Zoonoseerreger wirksam sind, unter besonderen Schutz zu stellen. Hierzu zählen u.a. Cephalosporine der dritten und vierten Generation, Carbapeneme, Makrolide und Fluorchinolone (WHO ADVISORY GROUP ON INTEGRATED SURVEILLANCE OF ANTIMICROBIAL RESISTANCE (AGISAR) 2011). Die Arbeitsgruppe schlägt vor, Monitoringsysteme zur Erfassung

16 16 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund des Antibiotikaeinsatzes und der Resistenzsituation bei Tieren, Menschen und Lebensmitteln tierischer Herkunft einzurichten. Auch das EFSA Panel on Biological Hazard BIOHAZ hat entsprechende Empfehlungen ausgesprochen (EFSA PANEL ON BIOLOGICAL HAZARDS (BIOHAZ) 2009). Der Einsatz von Antibiotika in der Nutztierhaltung sowie dessen Quantifizierung ist seit fast 20 Jahren Gegenstand der tiermedizinischen Forschung (MERLO et al. 1996; AARESTRUP 1999; GRAVE et al. 1999; CHAUVIN et al. 2001; STEGE et al. 2003). Die verschiedenen Kalkulationsmöglichkeiten lassen sich verschiedenen Kategorien zuordnen: Auswertung von Wirkstoffmengen sowie von Anwendungen wie Indexanwendungen auf der Grundlage standardisierter Werte oder Anwendungshäufigkeiten auf der Grundlage von direkten Dokumentationen. Wirkstoffmengen werden regelmäßig in nationalen Berichten über Verkaufszahlen veröffentlicht, z.b. in Frankreich, dem Vereinigten Königreich, Schweden, Dänemark, den Niederlanden und der Schweiz (MOULIN et al. 2008; CENTRAL VETERINARY INSTITUTE OF WAGENINGEN UNIVERSITY AND RESEARCH CENTRE 2011; MOULIN u. CHEVANCE 2011; BÜTTNER et al. 2012; NATIONAL VETERINARY INSTITUTE 2012; STATENS SERUM INSTITUT et al. 2012; THE VETERINARY MEDICINES DIRECTORATE 2012). Auch für Vergleiche zwischen Ländern werden die Wirkstoffmengen herangezogen. So hat die European Medicines Agency EMA ein Projekt ins Leben gerufen, bei dem Verkaufsmengen verschiedener europäischer Länder zusammengefasst werden (ESVAC European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption). Aus diesem Projekt wurden bereits zwei Berichte veröffentlicht: einmal für die Jahre 2005 bis 2009 mit Ergebnissen aus zehn Ländern (GRAVE et al. 2010; EUROPEAN MEDICINES AGENCY 2011) und einmal für das Jahr 2010 mit Ergebnissen aus 19 Ländern (EUROPEAN MEDICINES AGENCY 2012; GRAVE et al. 2012). Deutschland hat sich an diesem Projekt bisher nicht aktiv beteiligt, allerdings wurden in der Publikation zur ersten Studie von GRAVE et al. (2010) Daten aus Deutschland berücksichtigt (Stichprobenuntersuchung der Gesellschaft für Konsumforschung zum Einkaufsverhalten niedergelassener Tierärzte aus dem Jahr 2005 (BUNDESAMT FÜR VERBRAUCHERSCHUTZ UND LEBENSMITTELSICHERHEIT et al. 2009)). Die Wirkstoffmengen werden auf die Nutztierpopulation des jeweiligen Landes bezogen, ausgedrückt als mg / PCU (Population Corrected Unit, Repräsentant für die Lebendmasse aller Nutztiere), und werden auf diese Weise zwischen den Ländern verglichen. Dennoch weisen die Verbrauchsmengen / PCU in fast allen Wirkstoffgruppen Unterschiede zwischen den Ländern auf, was u.a. auch darauf zurückzuführen ist, dass die Anteile der verschiedenen Tierarten zwischen den Ländern differieren und dadurch die verschiedenen Wirkstoffgruppen unterschiedlich häufig eingesetzt werden. Länder mit einem hohen Anteil an Mastschweinen hatten einen höheren Verbrauch pro PCU als die übrigen Länder. Der Anteil von Tetrazyklinen lag zwischen 4 und 59 % aller Verbrauchsmengen / PCU (Mittelwert: 39 %), während Cephalosporine im Mittel nur 0,5 % ausmachten (GRAVE et al. 2010).

17 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 17 Eine vergleichende Untersuchung von Verkaufsdaten aus Dänemark und den Niederlanden zeigte, dass zuverlässige Ergebnisse nur auf der Grundlage des Verbrauchs pro Tierart ermittelt werden können und es daher notwendig ist, Informationen über die Tierpopulationen getrennt nach Tierarten zu haben (BONDT et al. 2013). Neben der eingesetzten Menge kann auch die Zahl der Anwendungen je Tier zur Quantifizierung des Antibiotikaeinsatzes herangezogen werden. Wenn die Anwendungen am Tier von Tierarzt oder Tierhalter dokumentiert werden, lassen sich die Dosis und die Zahl der Anwendungen je Tier ermitteln. In der Literatur wird die vom Tierarzt verschriebene Dosis als Prescribed Daily Dose PDD und die tatsächlich angewandte Dosis als Used Daily Dose Animal UDDA bezeichnet (CHAUVIN et al. 2002; TIMMERMAN et al. 2006; REGULA et al. 2009). Die Defined Daily Dose Animal DDDA, auch Defined Daily Dose DDD oder Animal Daily Dose ADD genannt, stellt dagegen eine erwartete Standarddosis dar, die auf der Basis standardisierter Dosierungen und durchschnittlicher Tiergewichte für jede Tierart und Alters- bzw. Nutzungsgruppe sowie jede Hauptindikation festgelegt wird. Bei bekannter Populationsgröße lassen sich die Verbrauchsmengen in Form von Anwendungshäufigkeiten als nddda ausdrücken. Die Arbeitsgruppe ESVAC der EMA hat ihre Überlegungen zur Erfassung von Anwendungen kürzlich in einem Reflection Paper niedergelegt (EUROPEAN SURVEILLANCE OF VETERINARY ANTIMICROBIAL CONSUMPTION (ESVAC) GROUP 2012) und die entsprechende Variable als ADD (Animal Daily Dose) bezeichnet. Die Verwendung von DDDA-Werten lehnt sich an die für Menschen übliche Schätzung durchschnittlicher Antibiotikagaben an und wurde im WHO-Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology entwickelt (WHO COLLABORATING CENTRE FOR DRUG STATISTICS METHODOLOGY 2013a). MERLO et al. (1996), CHAUVIN et al. (2001) und JENSEN et al. (2004) definierten für die Tiermedizin erste Standards für diese Werte. Derzeit unterscheiden sich darauf aufbauende Berechnungen des Antibiotikaverbrauchs, insbesondere was die Standardtiergewichte, die Dosierung sowie die Definition der Population betrifft, so dass direkte Vergleiche dieser Kennzahlen bislang nicht möglich sind. Auch wenn für die Tiermedizin noch kein Konsens über die genannten Variablen herrscht, verwenden einige Länder eigene Festlegungen für Berichte und Publikationen. Für Deutschland existieren derzeit noch keine Richtlinien. Die Differenzierung zwischen der Dosis UDDA bzw. DDDA und der Anzahl der Anwendungen nudda bzw. nddda wird nicht von allen Autoren konsequent eingehalten. Zum besseren Verständnis wurden im Folgenden für die Dosis stets die Begriffe UDDA bzw. DDDA sowie für die Anzahl der Anwendungen stets die Begriffe nudda bzw. nddda gewählt, unabhängig davon, welche Bezeichnungen in den zitierten Publikationen verwendet werden.

18 18 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund ARNOLD et al. (2004) postulieren, dass die eingesetzten Mengen auf die Population bezogen werden müssen und berechneten die Anzahl der PDD / population. Diese Variable wurde auch in verschiedenen schweizerischen Studien verwendet (REGULA et al. 2009; MENÉNDEZ GONZÁLEZ et al. 2010). In Frankreich wurden Daten zum Antibiotikaeinsatz in einer Befragung von Tierärzten im Jahr 2000 erhoben und ebenfalls mithilfe der PDD ausgewertet (CHAUVIN et al. 2002). Bereits 1999 veröffentlichten GRAVE et al. (1999) eine Studie zur Anzahl DDDA bei Kühen in Norwegen und Schweden verwendeten GRAVE et al. die Anzahl DDD, um die Veränderungen des Antibiotikaeinsatzes in Geflügel in Folge des Verbots der Anwendung von Avoparcin zu beschreiben (GRAVE et al. 2004). Ein Jahr später wurden Daten aus der Geflügelmast in Frankreich anhand der (Anzahl) DDDA pro kg Lebendgewicht (DDDA kg bzw. nddda kg ) bewertet (CHAUVIN et al. 2005). Ein Übersichtsartikel über den Antibiotikaeinsatz in der dänischen Schweinepopulation in den Jahren 2002 bis 2008 zeigt, dass 26 % aller Antibiotika bei Sauen (dargestellt als Anzahl DDDA kg ), 38 % bei Aufzuchtferkeln und 33 % bei Mastschweinen eingesetzt wurden (JENSEN et al. 2012). Tetrazykline waren seit 2008 die Substanzgruppen mit den höchsten Anzahlen DDDA kg, in den vorhergehenden Jahren waren Makrolide und Lincosamide die am häufigsten eingesetzten Wirkstoffgruppen. Seit 2009 ist der Einsatz von Antibiotika in Dänemark deutlich zurückgegangen, besonders Makrolide, Tetrazykline und Pleuromutiline werden seltener eingesetzt (STATENS SERUM INSTITUT et al. 2012). In einem Vergleich von Daten aus europäischen Ländern (Schweden, Norwegen, Finnland, Dänemark, Deutschland, Schweiz, Niederlande, Vereinigtes Königreich und Frankreich) sowie den USA anhand der in den Niederlanden etablierten Methode zur Berechnung der nddda wurden große Unterschiede zwischen den Ländern festgestellt, die auf die Verfügbarkeit von Daten sowie Unterschiede in den landwirtschaftlichen Strukturen zurückgeführt wurden (VAN GEIJLSWIJK et al. 2011). Häufiger Antibiotikaeinsatz wurde besonders in Ländern mit hoher Tierdichte festgestellt. Eine Arbeitsgruppe in Belgien hat Vergleiche zwischen den Behandlungsinzidenzen (Anzahl der Anwendungen pro 1000 Tiertage, Berechnung s. Abschnitt 3.1.2) von nudda und nddda in Mastschweine haltenden Betrieben angestellt und konnte zeigen, dass die Zahl der UDDA mit 170 Einzelgaben je 1000 Tiertage nur wenig niedriger war als die der DDDA (178) (nddda) (TIMMERMAN et al. 2006). In einer Folgeuntersuchung im Jahr 2012 lagen die nddda und die nudda etwas weiter auseinander (236 nddda, 201 nudda) (CALLENS et al. 2012), es wurden also tatsächlich höhere Dosen verabreicht als die Standarddosis. In Masthähnchen haltenden Betrieben war die nudda je 1000 Tiertage mit 121 ebenfalls niedriger als die entsprechende nddda (128) (PERSOONS et al. 2012). Der Vergleich von UDDA und DDDA bietet darüber hinaus die Möglichkeit, festzustellen, ob die Dosierungsempfehlungen eingehalten werden bzw. wie häufig Medikamente über- oder unterdosiert verabreicht werden. Auch dazu finden sich erste Überlegungen bei JENSEN et al. (2004). Die Autoren berichten, dass bei Rindern in 65 % der untersuchten Verschreibungen die Abweichung der PDD von

19 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 19 der DDDA kleiner oder gleich 10 % war, bei Schweinen sogar in 80 % der Verschreibungen. In Broilermastbeständen stellten PERSOONS et al. (2012) fest, dass die Behandlungen mit Tylosin unterdosiert waren, während Amoxicilline und Sulfonamide & Trimethoprim höher als empfohlen dosiert wurden. Dosierungen zwischen dem 0,8- und dem 1,2-fachen der empfohlenen Dosierung wurden als korrekt dosiert betrachtet. PARDON et al. (2012) beschreiben, dass Mastkälber häufig unterdosiert behandelt werden. In zwei weiteren Untersuchungen in je 50 Schweinemastbetrieben mit geschlossenem oder halboffenem System wurden parenterale Behandlungen meist überdosiert, Behandlungen über Futter oder Wasser oft unterdosiert (TIMMERMAN et al. 2006; CALLENS et al. 2012). In der Schweiz wurde das Dosierungsverhalten von Tierärzten ebenfalls in mehreren Studien überprüft. REGULA et al. (2009) untersuchten Verschreibungsgewohnheiten und stellten fest, dass Kälber, erwachsene Rinder und Mastschweine meist mit der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, während erwachsene Schweine und Hunde häufig höhere Dosierungen erhielten. Einige Wirkstoffe, z.b. Tetrazykline, wurden regelmäßig überdosiert, Sulfonamide, Aminoglykoside und Chinolone wurden oft in zu niedriger Dosierung angewandt. Diese Ergebnisse stimmen mit den Daten einer weiteren Studie in schweizerischen Milchviehbetrieben überein, in der je nach Wirkstoffgruppe 30 bis 55 % der Behandlungen mit zu niedriger Dosis erfolgten, Cephalosporine, Sulfonamide und Trimethoprim sowie Makrolide jedoch häufig überdosiert wurden (MENÉNDEZ GONZÁLEZ et al. 2010). Der Antibiotikaeinsatz wird in einigen Ländern behördlich überwacht und häufig gemeinsam mit Ergebnissen aus der Resistenzüberwachung in einem Jahresbericht veröffentlicht, z.b. in Frankreich, dem Vereinigten Königreich, Schweden, Dänemark, den Niederlanden und der Schweiz. Grundlage dieser Berichte sind meist Verkaufsdaten, die von pharmazeutischen Unternehmen oder Großhändlern erhoben werden. Die Auswertung erfolgt in der Regel anhand von Wirkstoffmengen (MOULIN et al. 2008; MOULIN u. CHEVANCE 2011) sowie in einigen Ländern auch anhand von nddda (BELVET-SAC CONSORTIUM 2011; CENTRAL VETERINARY INSTITUTE OF WAGENINGEN UNIVERSITY AND RESEARCH CENTRE 2011; NORM u. NORMVET 2011; BÜTTNER et al. 2012; NATIONAL VETERINARY INSTITUTE 2012; STATENS SERUM INSTITUT et al. 2012; THE VETERINARY MEDICINES DIRECTORATE 2012). Dänemark hat sein Antibiotikamonitoring seit 2010 ausgebaut und erfasst vollständige Daten auf Betriebsebene. Die Betriebe werden anhand ihres Antibiotikaverbrauchs eingeordnet und erhalten bei Überschreiten eines Grenzwertes eine Gelbe Karte, die den Tierhalter sowie den Hoftierarzt verpflichtet, Maßnahmen zur Senkung des Antibiotikaeinsatzes einzuleiten (STATENS SERUM INSTITUT et al. 2012). In Deutschland werden seit 2011 Verkaufsdaten von den pharmazeutischen Unternehmen systematisch erfasst. Grundlage dafür ist die Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Arzneimittel des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (kurz DIMDI-

20 20 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund Arzneimittelverordnung, DIMDI-AMV), nach der die Unternehmen alle Verkäufe von Tierarzneimitteln getrennt nach den ersten beiden Ziffern der Postleitzahl an das Deutsche Institut für medizinische Dokumentation und Information DIMDI melden müssen. Hierbei wird im Rahmen dieser Verordnung der Verkauf von Arzneimitteln als Abgabe bezeichnet. Die Auswertungen der ersten Jahre zeigen, dass im Jahr Tonnen Tierarzneimittel verkauft wurden, im Jahr 2012 waren es mit 1619 Tonnen 87 Tonnen weniger als 2011 (BUNDESAMT FÜR VERBRAUCHERSCHUTZ UND LEBENSMITTELSICHERHEIT 2012, 2013b; WALLMANN et al. 2013; WALLMANN et al. 2014). Tetrazykline und Penicilline hatten 2012 bei dieser Aufstellung den größten Anteil mit 566 bzw. 498 Tonnen verkauften Wirkstoffen (BUNDESAMT FÜR VERBRAUCHERSCHUTZ UND LEBENSMITTELSICHERHEIT 2013a; WALLMANN et al. 2014). Eine Aufteilung nach Tierarten erfolgt nicht. Anhand von Monitoringdaten kann die aktuelle Situation des Antibiotikaeinsatzes in der Nutztierhaltung beschrieben werden, was eine notwendige Voraussetzung zur Entwicklung von Strategien zum zukünftigen Umgang mit Antibiotika und zur Festlegung von entsprechenden Zielen darstellt. Zusätzlich können Verkaufs- und Resistenzdaten nur im Kontext von Verbrauchsdaten sachgerecht bewertet werden. Im ersten Bericht Deutsche Antibiotikaresistenzstrategie DART, der von den zuständigen Bundesministerien 2008 veröffentlicht und 2011 neu aufgelegt wurde, wurde zusammengetragen, welche Aktivitäten es im Bereich der Antibiotikaresistenzüberwachung bereits gibt und wo noch Handlungsbedarf besteht (BUNDESMINISTERIUM FÜR GESUNDHEIT et al. 2011). Eines der im Bericht formulierten Ziele ist, Informationen zum Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung auf Betriebsebene zu sammeln. Im Jahr 2011 haben zwei Bundesländer dieses Thema aufgegriffen und Studien zum Antibiotikaeinsatz durchgeführt. In Nordrhein-Westfalen wurden alle Antibiotikaanwendungen bei Masthähnchen über einen Zeitraum von vier Monaten ausgewertet (LANDESAMT FÜR NATUR UMWELT UND VERBRAUCHERSCHUTZ DES LANDES NORDRHEIN-WESTFALEN 2012). Der hohe Anteil der Tiere, die mit Antibiotika behandelt wurden (92 %), führte zu einer öffentlichen Diskussion über den Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung. Der folgende Bericht aus Niedersachsen, für den eine Auswahl von Betrieben, die Schweine, Mastkälber, Puten oder Masthähnchen hielten, untersucht wurde, zeigte, dass auch bei den übrigen Tierarten regelmäßig Antibiotika eingesetzt werden (NIEDERSÄCHSISCHES MINISTERIUM FÜR ERNÄHRUNG u. NIEDERSÄCHSISCHES LANDESAMT FÜR VERBRAUCHERSCHUTZ UND LEBENSMITTELSICHERHEIT 2011). Mittlerweile wurde die 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) verabschiedet, die ein Monitoring des Antibiotikaeinsatzes bei Masttieren ab 1. April 2014 vorschreibt. Halter von Masttieren (Schweine, Ferkel, Rinder, Kälber, Hähnchen und Puten) müssen alle Antibiotikaanwendungen regel-

21 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 21 mäßig an das Veterinäramt bzw. an eine zentrale Datenbank melden. Für jeden Betrieb und jede Tiergruppe wird halbjährlich die Therapiehäufigkeit ermittelt (Bekanntmachung des Berechnungsverfahrens zur Ermittlung der Therapiehäufigkeit eines Tierhaltungsbetriebes durch die zuständige Behörde 2013), Betriebe, die über dem Median bzw. dem 75%-Quartil liegen, müssen abgestuft Maßnahmen zur Reduktion des Antibiotikaeinsatzes ergreifen. Das Gesetz und die methodischen Grundlagen für die Berechnung der Therapiehäufigkeit stützt sich u.a. auf die Ergebnisse wissenschaftlicher Studien, mit denen das Bundesinstitut für Risikobewertung die Tierärztliche Hochschule Hannover sowie die Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig beauftragt hat. Bei der ersten der Studien handelte es sich um die Machbarkeitsstudie Vet- CAb, in der in den Jahren 2007 und 2008 verschiedene Wege zur Erfassung von Daten zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung getestet wurden. In den Jahren 2011 und 2012 folgte die Studie VetCAb-Pilot, die als Pilotstudie mit optimiertem Studiendesign und detaillierteren Informationen über die Betriebe repräsentative Ergebnisse ermittelte. Die Studie ist derzeit noch nicht vollständig veröffentlicht. Erste Ergebnisse sind von VAN RENNINGS et. al (2013) mitgeteilt. Das Studiendesign der Machbarkeitsstudie VetCAb ist in Abschnitt 1.4 beschrieben. Die Erkenntnisse der Studie die in das Gesetz zur Novellierung des AMG eingegangen sind sind ebenso Gegenstand der vorliegenden Habilitationsschrift wie generelle Aspekte der Auswertung von Daten zum Antibiotikaeinsatz. Zunächst werden die verschiedenen Ziele, die mit einer Datenerhebung verfolgt werden können, sowie die jeweils dafür erforderlichen Daten erläutert. Anschließend wird beschrieben, welche Datenquellen genutzt werden können. Es folgt ein systematischer Überblick über die Mess- und Kenngrößen zur Quantifizierung des Antibiotikaeinsatzes, die Diskussion ihrer Möglichkeiten und Grenzen sowie die Darstellung entsprechender Ergebnisse aus der Machbarkeitsstudie. Zuletzt wird die Verwendung dieser Mess- und Kenngrößen im Kontext der verschiedenen Ziele besprochen. 1.3 Ziele einer systematischen Datenerhebung zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung Mit Untersuchungen zum Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung können verschiedene Ziele verfolgt werden, die vor Beginn der Datenerhebung festgelegt werden müssen. Sie entscheiden über das Design der Studie, die Auswahl der Datenquellen, den Umfang der Stichprobe sowie über das Ausund Bewertungsverfahren. Daten zum Antibiotikaeinsatz bilden ein Instrument zur Quantifizierung der Menge und der Häufigkeit antibiotischer Anwendungen und helfen dadurch, den Ist-Zustand sowie Unterschiede zwischen Populationen bzw. Zeiträumen zu dokumentieren. Um eine fachliche Bewertung vornehmen zu können, ist in der Regel die Erfassung weiterer Daten notwendig.

22 22 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund Im Rahmen der Bestandsbetreuung kann der Antibiotikaeinsatz zur Beurteilung der Tiergesundheit in einem Betrieb herangezogen werden. Zusammen mit weiteren Merkmalen wie z.b. Leistungsdaten o- der Mortalitätsraten sowie mit regelmäßigen Bestandsbesuchen können Gesundheitsprobleme in einem Betrieb erkannt werden. Zu ihrer Lösung muss häufig eine Vielzahl von Managementfaktoren, die z.b. die Fütterung, die Hygiene oder das Impfregime betreffen, einbezogen werden. Um den Antibiotikaeinsatz als Instrument zur Einschätzung der betrieblichen Gesamtsituation nutzen zu können, sollte er mithilfe von einfachen und transparenten Maßzahlen beschrieben werden. Die Zahl der Behandlungen oder von Behandlungstagen sind hierfür geeignet. Auch vergleichende Betrachtungen des Antibiotikaeinsatzes innerhalb von Populationen unter dem Aspekt der Tiergesundheit, z.b. im Rahmen eines Tiergesundheitsmonitorings oder für die risikoorientierte Schlachttier- und Fleischuntersuchung, bedürfen keiner allzu detaillierten Auswertungen. Bei solchen Systemen wird das Ziel verfolgt, die Tiergesundheit der beteiligten Betriebe zu kategorisieren und dabei diejenigen mit einer besonders schlechten Tiergesundheit zu erkennen. Da in der Regel weitere Variablen wie Leistungs- oder Schlachtdaten erfasst werden, genügt auch hier die Feststellung der Zahl von Behandlungen oder Behandlungstagen. Vor dem Hintergrund der Selektion und Ausbreitung von Bakterien mit Resistenzeigenschaften rücken die betrieblichen Faktoren in den Hintergrund, während detaillierte Angaben zum Antibiotikaeinsatz an Bedeutung gewinnen. Die Art und Zahl der verwendeten Wirkstoffe müssen berücksichtigt werden, auch die Dosierung und die Dauer der Behandlung spielen eine Rolle. Auf Betriebsebene sollten für eine Bewertung des Antibiotikaeinsatzes neben der Anwendungshäufigkeit auch Daten erfasst werden, die die Einhaltung der Antibiotikaleitlinien dokumentieren. Dazu gehören z.b. Ergebnisse von Erregernachweisen und Resistenztests sowie Begründungen zur Wahl des Wirkstoffs und zur Dosierung. Eine sachgerechte Abbildung derartiger Daten ist jedoch sehr aufwendig und setzt die persönliche Zusammenarbeit mit dem abgebenden Tierarzt voraus, da diese Informationen nicht Bestandteil der üblichen Dokumentation sind. Die für die Bewertung des Risikos der Selektion resistenter Bakterien in einer Population entscheidenden Faktoren wie die Auswahl der Wirkstoffgruppe oder die Behandlungsdauer können nur einzelbetrieblich z.b. über die Kontrolle der Einhaltung der Leitlinien erfasst werden. In überbetrieblichen Monitoringsystemen ist die Dokumentation der Einhaltung der Antibiotikaleitlinien im Einzelfall jedoch unrealistisch. Die Anwendungshäufigkeit, z.b. die Therapiehäufigkeit oder die nddda je Populationseinheit, wird in derartigen Monitoringsystemen dazu verwendet, den Antibiotikaeinsatz der Betriebe zu vergleichen. Betriebe, die überdurchschnittlich häufig Antibiotika einsetzen, sollen im Sinne eines Benchmarkings erkannt werden, um Maßnahmen zur Reduzierung des Antibiotikaeinsatzes festlegen und umsetzen zu können.

23 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 23 Auch ohne einzelbetriebliche Informationen können Anwendungshäufigkeiten in aggregierter Form abgeschätzt werden, wenn Verbrauchsmengen und Angaben zur Population verfügbar sind. Diese Ergebnisse dienen dazu, Unterschiede zwischen Regionen und Zeiträumen zu erkennen. Die Machbarkeitsstudie VetCAb hatte vor dem Hintergrund der deutschen Situation das Ziel, die Erfassung von Monitoringdaten auf Betriebs- und Regionsebene zu testen, und zu prüfen, ob eine Auswertung der so generierten Daten möglich ist. Daher finden sich in den folgenden Abschnitten besonders häufig Überlegungen zu diesen letztgenannten Zielen der Bewertung des Risikos der Selektion resistenter Bakterien. Aber auch die übrigen Ziele werden an den geeigneten Stellen aufgegriffen. 1.4 Die Machbarkeitsstudie VetCAb Verbrauchsmengenerfassung von Antibiotika bei lebensmittelliefernden Tieren In den Jahren 2007 und 2008 wurde eine Studie zum Einsatz von Antibiotika in der Nutztierhaltung durchgeführt. Es handelte sich dabei um eine Machbarkeitsstudie, mit deren Hilfe das Konzept einer elektronischen Datenerfassung und -auswertung getestet wurde. Die Studiendatenbank wurde vom Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig entwickelt und mit dem dort etablierten Veterinärmedizinischen Informationsdienst für Arzneimittelanwendung, Toxikologie und Arzneimittelrecht VETIDATA verknüpft (UNGEMACH et al. 2001). Anhand der erfassten Daten wurden geeignete Methoden zur sachgerechten Auswertung des Antibiotikaeinsatzes etabliert. Eine repräsentative Auswahl der teilnehmenden Tierärzte und Betriebe erfolgte nicht, da die Entwicklung von Anforderungen an eine Repräsentativität ebenfalls eine Aufgabe der Machbarkeitsstudie war. Die Studie fand in zwei Regionen Deutschlands statt. Aus fünf niedersächsischen Landkreisen (Cloppenburg, Diepholz, Emsland, Nienburg und Vechta) nahmen 20 Tierarztpraxen an der Studie teil. Im Landkreis Kleve wurden zeitgleich Daten aus 65 landwirtschaftlichen Betrieben erhoben, 47 der Betriebe hielten Rinder, 23 hielten Schweine. Acht dieser Betriebe hielten Schweine und Rinder, fünf von ihnen stellten die Daten für beide Tierarten zur Verfügung, drei weitere Betriebe stellten nur die Daten aus der Rinderhaltung zur Verfügung. In den Praxen und Betrieben wurden die Arzneimittelanwendungs- und -abgabebelege (AuA-Beleg) (bis 2006 als amtliches Formular vorgeschrieben) als Datenquellen genutzt. Diese Dokumentation ist nach 13 Abs.1 der TÄHAV für jede Anwendung und Abgabe apothekenpflichtiger Arzneimittel an Lebensmittel liefernde Tiere vorgeschrieben (seit 2006 als Arzneimittelnachweis ohne amtliches Formular), und entsprechende Dokumente müssen als Doppel in der tierärztlichen Hausapotheke fünf Jahre lang vorgehalten werden. Das beim Tierhalter verbleibende Original wird in das Bestandsbuch eingelegt, so dass auch bei Betrieben die AuA-Belege als Datenquelle dienten.

24 24 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund Die Angaben der AuA-Belege sind in der TÄHAV explizit festgelegt (Tabelle 1) und ermöglichen eine Erhebung der Einsatzmengen von Antiinfektiva getrennt nach Tierarten inklusive Nutzungszweck, Anwendungsgebiet, Dosierung und Darreichungsform. Tabelle 1: Pflichtfelder der Arzneimittelanwendungs- und -abgabebelege Parameter Pflichtfeld bei Anwendung Pflichtfeld bei Abgabe Anwendungs- oder Abgabedatum + + fortlaufende Belegnummer des Tierarztes im jeweiligen Jahr + + Name des behandelnden Tierarztes und Praxisanschrift + + Name und Anschrift des Tierhalters + + Anzahl, Art und Identität der Tiere + + Arzneimittelbezeichnung + + angewendete oder abgegebene Menge des Arzneimittels + + Wartezeit + + Diagnose + Chargenbezeichnung + Dosierung des Arzneimittels pro Tier und Tag + Dauer der Anwendung + Um die Ergebnisse der erfassten Daten bewerten zu können, wurden die Strukturen der teilnehmenden Praxen und Betriebe mit allgemeinen Praxis- und Betriebsstrukturen verglichen. Als Datenquellen für diesen Vergleich dienten Easystat 2007 (STATISTISCHE ÄMTER DES BUNDES UND DER LÄNDER 2008) für Rind und Schwein sowie persönliche Informationen des Instituts für Strukturforschung und Planung in agrarischen Intensivgebieten (ISPA) der Hochschule Vechta für Geflügel (WINDHORST 2006). Da für die Strukturen in Tierarztpraxen keine Informationen verfügbar waren, wurde im Rahmen der Machbarkeitsstudie VetCAb eine postalische Befragung aller Nutztierpraxen der teilnehmenden Landkreise durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Befragung sind in Publikation 1 sowie in Abschnitt 2.2 beschrieben. Jede Praxis und jeder Betrieb wurde von einem Studienmitarbeiter besucht und erhielt eine Vertraulichkeitserklärung, die von den Projektverantwortlichen unterzeichnet war. In sieben Tierarztpraxen lagen die AuA-Belege in handschriftlicher, in 17 Praxen in elektronischer Form als Bestandteil tierärztlicher Praxissoftware verschiedener Hersteller vor. In den Betrieben waren ausschließlich handschriftliche Aufzeichnungen verfügbar. Teilnehmende Praxen und Betriebe stellten die Angaben der AuA-Belege vom 1. September 2006 bis 31. August 2007 zur Verfügung. Insgesamt entstammten Daten aus den Tierarztpraxen, dies entspricht etwa 92 % aller Studiendaten. Die Ergebnisse der 5919 Datensätze aus Betrieben wurden in

25 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund 25 den Publikationen 5 und 6 veröffentlicht. Eine Übersicht über die Auswertung der Gesamtdaten findet sich in den Publikationen 4 und 7.

26 26 Einleitung und wissenschaftlicher Hintergrund

27 Datenerhebung zur Beschreibung des Antibiotikaeinsatzes 27 2 Datenerhebung zur Beschreibung des Antibiotikaeinsatzes Die Auswahl der geeigneten Datenquellen und das Studiendesign in einem Monitoringprogramm hängen davon ab, welche Ziele im Vordergrund der Datenerhebung stehen. In den Abschnitten 2.1 bis 2.3 werden die zu Verfügung stehenden Datenquellen mit ihren Vor- und Nachteilen diskutiert. Zur Auswahl stehen Verschreibungs- und/oder Anwendungsdaten von Tierärzten oder Landwirten sowie Verkaufszahlen. Sofern nicht die Gesamtheit aller Daten erhoben wird, bilden die Festlegung des Auswahlverfahrens, die Definition der Studienregion und der Studienteilnehmer sowie die Ermittlung des Stichprobenumfangs die grundlegenden Elemente des Studiendesigns. Die Gestaltung einer Studie mit einer stichprobenartigen Datenerhebung, die repräsentativ für Deutschland sein soll, ist in Abschnitt 2.4 beschrieben und berücksichtigt die Erkenntnisse aus Publikation 2 sowie weitere Überlegungen. 2.1 Verkaufszahlen als Datengrundlage Die Mengen der verkauften Tierarzneimittel liefern erste Informationen über den Antibiotikaeinsatz in der Nutztierhaltung. Sie können über die pharmazeutischen Hersteller oder Großhändler ohne großen Aufwand erfasst werden und erlauben die Berechnung von Mengen je Wirkstoff. Wenn Informationen zur Populationsgröße zur Verfügung stehen und diese in einem angemessenen Linkage an die Verkaufsinformationen angebunden werden können, ist es möglich, diese Verkaufsmengen in Form von standardisierten Anwendungshäufigkeiten wie die nddda auszudrücken. Da die Erfassung von Verkaufsmengen im Top-Down-Ansatz nur wenig detaillierte Informationen bieten, ist sie in erster Linie für Monitoring- und Überwachungsziele geeignet, um z.b. Trends zu erkennen. Wirkstoffmengen werden häufig in Berichten der nationalen Überwachung veröffentlicht (BELVET-SAC CONSORTIUM 2011; NORM u. NORMVET 2011; BÜTTNER et al. 2012; NATIONAL VETERINARY INSTITUTE 2012; STATENS SERUM INSTITUT et al. 2012; THE VETERINARY MEDICINES DIRECTORATE 2012). Seit 2011 sind die pharmazeutischen Hersteller in Deutschland verpflichtet, die Anzahl der verkauften Verpackungseinheiten von Tierarzneimitteln an das Deutsche Institut für medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) zu melden. Unterschiede zwischen Regionen (erste zwei Ziffern der Postleitzahl) und Zeiträumen können anhand dieser Verkaufsdaten beobachtet werden (BUNDESAMT FÜR VERBRAUCHERSCHUTZ UND LEBENSMITTELSICHERHEIT 2012). Da einige Arzneimittel für mehrere Tierarten zugelassen sind und zusätzlich die Möglichkeit der Umwidmung nach 56a AMG besteht, kann nicht bestimmt werden, welcher Anteil der Wirkstoffe auf die einzelnen Tierarten entfällt. Zudem ist nicht bekannt, wie groß der Anteil der Arzneimittel ist, die tatsächlich in die An-