Vergleichende Analyse prädiktiver und. prognostischer Faktoren zwischen. Patienten 50 Jahre versus > 50 Jahre. mit kolorektalem Karzinom

Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger Vergleichende Analyse prädiktiver und prognostischer Faktoren zwischen Patienten 50 Jahre versus > 50 Jahre mit kolorektalem Karzinom Eine Untersuchung des Erlanger Patientenkollektivs mit 1990 Patienten Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Silke Stäber aus Heidelberg

Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger Prof. Dr. med. Roland Croner Tag der mündlichen Prüfung: 06. Juni 2013

1 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis... 1 1.1. Zusammenfassung... 4 1.2. Abstract... 5 2.1. Allgemeiner Hintergrund... 7 3.1. Patienten... 9 3.2. Statistische Methoden... 10 3.3. Risokoerkrankungen für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms... 10 3.3.1. Risikopatienten mit noch unbekannten genetischen Grundlagen... 11 3.3.2. Patienten mit FAP und HNPCC... 11 3.3.3. Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen... 14 3.4. Gesundheitszustand der erkrankten Patienten... 15 3.4.1. American Society of Anaesthesiologists (ASA)-Score... 15 3.4.2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus... 15 3.5. Definition der Tumorlokalisation... 16 3.6. Operationsmethoden des Primärtumors... 16 3.7. Tumorklassifikation nach dem TNM-System (UICC 2002)... 24 3.8. Lymphgefäß- und Veneninvasion... 26 3.8.1. Lymphgefäßinvasion (L)... 26 3.8.2. Veneninvasion (V)... 26 3.9. Residualtumor-(R)-Klassifikation... 27 3.10. Postoperative Komplikationen nach Resektion eines kolorektalen Karzinoms... 27 3.11. Neoadjuvante und adjuvante / postoperative Therapieverfahren... 27 3.11.1. Kolonkarzinom... 28 3.11.2. Rektumkarzinom... 28 4.1. Charakteristika der Patienten mit KRK unter 50 Jahren... 29 4.2. Charakteristika der Patienten mit KRK über 50 Jahren... 30 4.3. Symptomatik der Patienten mit KRK... 30

2 4.4. Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms... 32 4.5. Familienanamnese... 33 4.5.1. Familiäre Vorbelastung... 33 4.5.2. Familiärer Hintergrund nach Ausschluss der Patienten mit einer Krebsrisikoerkrankung... 34 4.6. Gesundheitszustand des untersuchten Patientenkollektivs... 35 4.6.1. ECOG-Index... 35 4.6.2. American Society of Anaesthesiologists (ASA)-Score... 36 4.7. Verteilung der Tumorlokalisation... 38 4.7.1. Lokalisation der Tumore bei den Patienten 50 Jahre... 38 4.7.2. Lokalisation der Tumore bei Patienten > 50 Jahre... 40 4.8. Behandlungsmethoden... 41 4.8.1. Neoadjuvante / präoperative Therapie... 41 4.8.2. Adjuvante Therapie... 43 4.9. Operationsverfahren... 45 4.9.1. Operationsverfahren bei Patienten 50 Jahre... 45 4.9.2. Operationsverfahren bei Patienten > 50 Jahre... 46 4.10. Verteilung der histologischen Typen... 47 4.11. TNM-Klassifikation der Tumorresektate... 49 4.11.1. T-Klassifikation der Tumorresektate bei Patienten 50 Jahren... 49 4.11.2. T-Klassifikation der Tumorresektate bei Patienten > 50 Jahren... 50 4.11.3. N-Klassifikation der Darmresektate... 53 4.11.4. Fernmatastasierung nach TNM-Klassifikation... 56 4.12. UICC-Klassifikation... 57 4.13. Lymphgefäß- und Venengefäßinvasion... 59 4.13.1. Lymphgefäßinvasion... 59 4.13.2. Venengefäßinvasion... 60 4.14. Vergleich der R-Klassifikation zwischen Patienten und > 50 Jahre... 61 4.15. Postoperative Morbidität und Mortalität... 63

3 4.16. Überlebensanalysen der Patienten und > 50 Jahre im Vergleich... 66 4.16.1. Überlebensanalyse in Bezug auf die Metastasierung... 66 4.16.2. Überlebensanalyse in Bezug auf die histologische Klassifikation... 68 4.16.3. Überlebensanalyse in Bezug auf adjuvante Therapie... 70 Literaturverzeichnis... 85 Abkürzungsverzeichnis... 94 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen... 96

4 1. Zusammenfassung 1.1. Zusammenfassung Hintergrund: Typischerweise ist das kolorektale Karzinom eine Erkrankung des älteren Patienten, wobei die Diagnose in 90 % der Fälle in der 6. Lebensdekade gestellt wird. Erkranken jüngere Patienten am kolorektalen Karzinom, wird diesen in der Literatur eine hereditäre Ursache sowie aufgrund der späteren Diagnose in fortgeschrittenerem Stadion und der aggressiven Tumorart eine schlechtere Prognose als den älteren Patienten unterstellt. In der vorliegenden Arbeit wurden am eigenen Patientenkollektiv prognostische und prädiktive Faktoren von jüngeren ( 50 Jahre) und älteren (> 50 Jahre) Patienten mit einem kolorektalen Karzinom verglichen. Material und Methoden: Prospektiv gesammelt wurden Daten von 1990 Patienten, die zwischen 1996 und 2005 wegen eines kolorektalen Karzinoms in der chirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen behandelt wurden. Diese Daten wurden retrospektiv in Bezug auf Prädiktoren und prognostische Faktoren ausgewertet. Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe von Microsoft Excel und der Statistiksoftware Statistical Package for Social Sciences (SPSS) für Windows. Ergebnisse und Beobachtungen: Von 1990 behandelten Patienten waren 248 (12,5%) 50 Jahre und 1742 (87,5%) > 50 Jahre alt. Von den jüngeren Patienten litten 17 (6,9%) an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Bei 18 Patienten (7,2%) wurde ein hereditäres Tumorsyndrom festgestellt. Bei beiden Altersgruppen fanden sich vorwiegend Adenokarzinome (82,3% bei Patienten 50 Jahre versus 89,0 % bei Patienten > 50 Jahre; p = 0,002), wobei muzinöse Adenokarzinome und Sigelzellringkarzinome häufiger bei den jüngeren Patienten auftraten. Kolonkarzinome im UICC Stadium I wurden bei den Patienten 50 Jahre signifikant seltener entdeckt als bei Patienten > 50 Jahre (13,6% versus 22,9 %, p = 0,046). Jüngere Patienten wiesen im Vergleich zu den älteren Patienten eine deutlich niedrigere Komorbidität (ECOG-Leistungsstatus und ASA-Score) auf. Auch die postoperative

5 Morbidität und Mortalität war bei den Patienten 50 Jahre signifikant niedriger als bei den Patienten > 50 Jahre (18,5%, 0 % versus 28,7 %, 3,9 %; p = 0,001, p < 0,001). Während das krebsbezogene Überleben jüngerer Patienten mit Rektumkarzinomen signifikant besser war (88,7% versus 80,6 %, p = 0.014), zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei den Patienten mit Kolonkarziomen. Schlussfolgerung: Nur bei einer geringe Anzahl der jungen Patienten fand sich eine gesicherte hereditäre Vorbelastung, in mehr als 35 % der Fälle ergab auch die Familienanamnese keinen Hinweis auf eine familiäre Tumorerkrankung. Ungeachtet von den aggressiveren histopathologischen Subtypen und den weniger identifizierten niedrigeren Stadien junger Patienten ergab die Auswertung ein signifikant besseres allgemeines Überleben in dieser Gruppe sowie ein signifikant besseres krebsbezogenes 5-Jahres Überleben beim nicht metastasierten Rektumkarzinom. Ursächlich hierfür zeigten sich ein signifikant besserer präoperativer Allgemeinzustand sowie deutlich weniger postoperative Komplikationen bei jungen Patienten. Auch erhielten Patienten 50 Jahre signifikant häufiger eine adjuvante Behandlung. Da bei vielen betroffenen jungen Patienten weder eine familiäre Vorbelastung noch eine Krebsrisikoerkrankung nachgewiesen werden konnte sollte eine Erweiterung der bestehenden Screeningprogramme auch für jüngere Patienten diskutiert werden. Möglicherweise könnte das Überleben dieser Patienten durch frühzeitige Diagnosestellung in einem niedrigeren Tumorstadium verbessert werden. 1.2. Abstract Background: CRC is usually a disease of the elderly. In general young patients affected by CRC are assigned to hereditary syndromes as well as to a poor prognosis. For proofing these conclusions we compared the tumour characteristics and outcome in young patients ( 50 years) vs. older patients (> 50 years) with CRC. Methods: Data of 1990 patients who underwent surgery for CRC between 1996 and 2005 were prospectively collected and evaluated. All statistical

6 analyses were calculated using the statistical software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) for windows. Results: We identified 248 patients (12.5%) 50 years (younger) and 1742 patients (87.5%) > 50 years (older). Eighteen patients (7.2%) of the younger suffered from hereditary cancer syndromes and 17 (6.9%) from inflammatory bowel disease. Adenocarcinomas constituted 82.3 % of tumours found in younger compared to 89.0 % in older patients (p = 0.002). Mucinous adenocarcinomas and signet-ring-cell carcinomas were more frequently in younger patients. Early stage colon carcinomas (UICC I) were significantly less present in younger (13.6%) vs. older patients (22.9%, p = 0.046). Comorbidity was decreased in younger and elevated in older patients (ECOG-Score, ASA-Score). Postoperative morbidity and mortality was significantly lower in younger (18.5%; 0 %) vs. older patients (28.7%; 3.9 %; p = 0,001, p < 0,001). Cancer related survival was significantly higher in younger patients with rectal cancer (88,7% vs. 80,6 %, p = 0.014) but showed no significance for colon cancer. Conclusion: Only the minority of younger patients suffered from hereditary cancer syndromes and in nearly 40 % no other family member was affected by cancer. Despite the more aggressive histopathological subtypes and less early stages found in younger patients there was a significant better overall survival and cancer related survival for rectal cancer in this group due to better general conditions combined with less postoperative complications and more frequent application of adjuvant therapy. A significant amount of young patients present with the first and only malignancy in their families, so outcome of patients could be improved if screening colonoscopy would start at a prior age as the tumour could be diagnosed at an earlier stage.

7 2. Einleitung 2.1. Allgemeiner Hintergrund Das kolorektale Karzinom (KRK) gehört mit jährlich mehr als 1 Million registrierter Fälle und über 500.000 Todesfällen zu den häufigsten malignen Erkrankungen weltweit. Somit stellt es in den westlichen Industrienationen eine der am häufigsten zum Tode führenden Krebsarten dar [43]. In Deutschland ist das KRK bei beiden Geschlechtern mit insgesamt mehr als 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste bösartige Tumorerkrankung [3]. Über 90 % der malignen Tumore in Rektum und Kolon sind epithelialen Ursprungs, wobei es sich mehrheitlich um Adenokarzinome handelt [6, 24]. Von diesen kolorektalen Karzinomen sind 60 % im Rektum lokalisiert, die restlichen 40 % verteilen sich auf das Kolon [24], insbesondere das Kolon sigmoideum. Das individuelle Erkrankungsrisiko im Leben beträgt bei Frauen 5,1 % und bei Männern 5,7 % [49]. Charakteristisch ist ein Auftreten der Erkrankung bei älteren Patienten, wobei 90 % der Betroffenen in der 6. Lebensdekade diagnostiziert werden. Aus diesem Grunde beginnen Screening-Programme normalerweise ab einem Alter von 50 Jahren [30]. Die Inzidenz bei Patienten unter 50 Jahren variiert in der Literatur zwischen 1,6 % und 23 % [2, 10, 11]. Obwohl also auch jüngere Patienten von der Erkrankung betroffen sind, werden sie in der Regel nicht routinemäßig in Screening-Programme eingeschlossen. Es sei denn es liegt ein erhöhtes individuelles Erkrankungsrisiko vor. Bisherige Studien kamen zu dem Ergebnis, dass bei jüngeren Patienten die Diagnose verzögert gestellt wird und die Erkrankung bei den Patienten häufig erst in einem fortgeschritteneren Stadium als bei älteren Patienten erkannt wird. Bezüglich des Überlebens werden dagegen kontroverse Ergebnisse beschrieben [10, 15, 31-33, 38, 40]. Während in einer französischen Studie von E. Mitry et al. ein deutlich besseres allgemeines 5-Jahres-Überleben für junge Patienten in allen Stadien beschrieben wurde [32], berichten sowohl Y.F.A. Chung et al. aus Singapur sowie eine amerikanischen Studie von J.B. Parramore et al. in keinem Stadium der Erkrankung von einem signifikanten Unterschied in

8 Bezug auf das allgemeine 5-Jahres-Überleben [31, 40]. Ältere Studien jedoch weisen neben einem weiter fortgeschritteneren Stadium auch auf ein aggressiveres Verhalten der Tumoren bei jungen Patienten hin [40]. Des Weiteren wird bei jungen Patienten im Vergleich zu älteren Patienten eine weiter proximale Lokalisation im Kolon beschrieben [33]. Aktuellere Studien zeigen jedoch keine signifikante Verschlechterung für das Überleben von jüngeren Patienten mit kolorektalem Karzinom im Vergleich zu älteren Vergleichsgruppen [2, 38, 26]. Über einen Zeitraum von 10 Jahren (1996-2005) wurden in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Erlangen 1990 Patienten mit kolorektalem Karzinom behandelt. Von diesen Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnose 12,5 % 50 Jahre oder jünger. In dieser Studie wurden die prospektiv gesammelten Daten der jungen Patienten vor allem in Hinblick auf klinische Präsentation, histopathologische Kriterien und Überleben analysiert. Obwohl zusätzlich Daten von älteren Patienten zum Vergleich herangezogen wurden, liegt die Hauptgewichtung dieser Studie auf der Betrachtung und Analyse von jungen Patienten mit kolorektalem Karzinom.

9 3. Patienten und Methodik 3.1. Patienten Das Patientengut der vorliegenden retrospektiven Analyse umfasst alle Patienten, die in einem Zeitraum von Januar 1996 bis Dezember 2005 an einem kolorektalen Karzinom erkrankt sind und sich in der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen einer operativen Therapie (mit oder ohne Tumorresektion) unterzogen haben. Insgesamt konnten 248 Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger eingeschlossen werden. Im selben Zeitraum unterzogen sich 1742 an einem kolorektalen Karzinom erkrankte Patienten über 50 Jahren einer operativen Therapie. Die Daten aller Patienten wurden prospektiv im Erlanger Tumorregister gesammelt und retrospektiv analysiert. Das follow-up der Patienten erfolgte bis zum Tode beziehungsweise bis 01.01.2011. Ausgeschlossen wurden Patienten, die sich zwar in Behandlung der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen befanden, bei denen aber kein operativer Eingriff vorgenommen wurde. Einzelne Aspekte (v.a. fehlende histopathologische und anamnestische Angaben sowie Daten zur Testung der Mikrosatelliteninstabilität) wurden mit Hilfe der Archivakten und Informationen aus der Datenbank der Abteilung für Pathologie des Universitätsklinikums Erlangen (Daten zur Mikrosatelliteninstabilität) ergänzt. Die analysierten Daten für jeden Patienten beinhalten Alter, Geschlecht, familiären Hintergrund zum Diagnosezeitpunkt, prädisponierende Risikofaktoren (entzündliche Darmerkrankungen, hereditäres nicht-polypöses Colon Carcinom, familiäre adenomatöse Polyposis), Symptome sowie Lokalisation und histologische Daten des kolorektalen Karzinoms und das krebsbezogene Überleben. Das entsprechende Tumorstadium wurde nach der 6. Ausgabe der TNM-Klassifikation der UICC (Union International Contre le Cancer) eingeteilt [50]. Die Klassifikation der Histomorphologie erfolgte nach den Regeln der Weltgesundheitsorganisation (WHO)[21].

10 3.2. Statistische Methoden Die statistische Auswertung dieser Studie erfolgte mit Hilfe von Microsoft Excel und der Statistiksoftware Statistical Package for Social Sciences (SPSS) für Windows (Version 17.0, SPSS Inc., Chicago, USA). Die statistische Auswertung erfolgte mittels Log-Rank-Test, Variablen wurden mit dem chi 2 -Test verglichen, bei besonders kleinen Fallzahlen ( 5) wurde zusätzlich der Fisher s Exact Test durchgeführt [13]. Ein p-value < 0.05 wurde als signifikant bewertet. Überlebensanalysen erfolgten mit der Kaplan- Meier-Methode. Zur Verdeutlichung der Streuung um den Mittelwert wurde in ausgewählten Tabellen der Standard-Fehler (Standard Error = SE) berechnet, die Präzision der Lageschätzung eines Parameters wurde mittels 95 %-Konfidenzintervall(Confidence intervall = CI) angegeben. Für das allgemeine Überleben wurde der Tod unabhängig von der Todesursache als Ereignis definiert. Zur Analyse des krebsbezogenen Überlebens wurde der Tod aufgrund des Karzinoms als Ereignis definiert, das heißt, der Tod mit kolorektalem Karzinom, Rezidiv und / oder Metastasen. 3.3. Risokoerkrankungen für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms Patienten, die aufgrund einer Prädisposition ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms aufweisen, werden in der Regel in 3 definierte Risikogruppen unterteilt [45]: 1. Patienten mit einem familiär gesteigerten Risiko für ein kolorektales Karzinom (sporadisches kolorektales Karzinom, genetische Grundlagen zum Teil noch unbekannt) 2. Patienten mit Anlage für ein hereditäres kolorektales Karzinom (FAP, HNPCC) 3. Patienten, die an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung leiden (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

11 Als erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms wurden in der vorliegenden Analyse die familiäre adenomatosis Polyposis (FAP), das hereditäre nicht polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC) sowie chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulzerosa) definiert. 3.3.1. Risikopatienten mit noch unbekannten genetischen Grundlagen Das Erkrankungsrisiko für Patienten der Gruppe 1 ist erhöht, wenn Verwandte 1. Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) an einem kolorektalen Karzinom erkrankt sind. Dieses gilt besonders dann, wenn das Manifestationsalter der Erkrankung beim Indexpatienten unter 50 Jahren liegt. Aus diesem Grunde sollten Verwandte 1. Grades von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom 10 Jahre vor Diagnosestellung beim Erkrankten komplett koloskopiert werden. Verwandte 2. Grades (Großeltern, Geschwister der Eltern, Enkel) von betroffenen Patienten haben ein leicht erhöhtes Karzinomrisiko. Für drittgradig Verwandte ist kein erhöhtes Risiko anzunehmen [45]. 3.3.2. Patienten mit FAP und HNPCC Zu der 2. Risikogruppe zählen neben Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP), auch Patienten mit hereditären kolorektalen Karzinomen ohne Polyposis (HNPCC). Beide Krankheitsbilder werden autosomaldominant vererbt. Somit besteht für erstgradig Verwandte eines HNPCC- Anlageträgers ein 50 %iges Risiko ebenfalls Anlageträger zu sein. Bei Patienten mit FAP kommt es zu einem massenhaften Befall des Dickdarms mit Polypen, Patienten mit unbehandelter FAP entwickeln zu 100 % ein kolorektales Karzinom [45]. Patienten mit hamartomatösen Polyposis- Syndromen werden aufgrund der Seltenheit der Erkrankung (Anteil an allen kolorektalen Karzinomen unter einem Promille) in dieser Arbeit nicht weiter beschrieben. Zur klinischen Diagnose des HNPCC (Lynch-Syndrom) wurden 1990 die Amsterdam-Kriterien (Tab. 1) und 1996 die Bethesdakriterien (Tab. 2) eingeführt. Zudem wird der molekulargenetische Hintergrund der

12 Erkrankung zunehmden aufgeklärt. Bisher wurden vier Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) identifiziert, welche für DNA-Reparatur-Gene kodieren. Können falsche Basenpaarungen bei der DNA-Replikation nicht korrigiert werden kommt es zur Anhäufung genetischer Veränderungen und zur malignen Entartung der Zelle. Die fehlerhafte DNA-Reparatur spiegelt sich in einer Verlängerung von repetetiven DNA-Sequenzen, den Mikrosatelliten, wieder. Der Unterschied zwischen der Tumor-DNA und der DNA aus gesundem Gewebe lässt sich bei erkrankten Patienten nachweisen und wird als Mikrosatelliteninstabilität bezeichnet. Die molekulargenetische Diagnosesicherung erfolgt durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in dem entsprechenden DNA-Reparaturgen [12]. 1. Mindestens drei Familienmitglieder mit HNPCC-assoziierten Karzinomen (Kolon/ Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel, [Ureter/ Nierenbecken]). 2. Mindestens zwei aufeinander folgende Generationen betroffen. 3. Ein Familienmitglied in erstgradiger Verwandtschaft mit den beiden anderen Betroffenen. 4. Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre. 5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis. Tabelle 1: Amsterdamkriterien

13 1. Patienten mit Krebsrisikoerkrankungen in Familien, die die Amsterdamkriterien erfüllen. 2. Patienten mit zwei HNPCC-assoziierten Karzinomen einschließlich synchroner und metachroner kolorektaler Karzinome oder assoziierter extrakolischer Karzinome (Endometrium-, Ovarial-, Magen-, Dünndarm-, Gallenwegskarzinom, Karzinome im Bereich des Nierenbeckens oder Ureters). 3. Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradigen Verwandten mit kolorektalem oder assoziiertem extrakolischem Karzinom und / oder einem kolorektalen Adenom; eine der Krebserkrankungen wurde im Alter < 45 Jahre diagnostiziert, das Adenom < 40 Jahre. 4. Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Endometriumkarzinom, diagnostiziert im Alter < 45 Jahre. 5. Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom mit einem undifferenzierten (solid/ cribiformen) Zelltyp in der Histopathologie, diagnostiziert im Alter < 45 Jahren. Tabelle 2: Bethesda-Kritierien Die 1996 definierten Bethesda-Kriterien sind weiter gefasst als die Amsterdamkritierien, um die Gefahr einer Nichterkennung von Risikopersonen zu verringern. Während bei den Amsterdamkriterien alle Kriterien erfüllt sein mussten gilt bei den revidierten Bethesda-Kriterien bereits ein erfülltes Kriterium als verdächtig und dieser Verdacht sollte durch spezielle molekulargenetische Untersuchungen überprüft werden [12]. Die ursprünglichen Amsterdamkriterien wurden 2004 überarbeitet aufgrund der Kenntnis, dass HNPCC auch in höherem Alter auftreten können als bisher angenommen (siehe Tabelle 3).

14 1. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr. 2. Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen HNPCC assoziierten Tumoren (Kolon, Rektum, Endometrium, Magen, Ovar, Pankreas, Ureter, Nierenbecken, biliäres System, Gehirn [v. a. Glioblastom], Haut [Talgdrüsenadenome und -karzinome, Keratoakanthome, Dünndarm]) unabhängig von Alter bei Diagnose. 3. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit typischer Histologie eines MSi-H-Tumors (Tumor-infiltrierende Lymphozyten, Crohn s like Lesions, muzinöse oder siegelringzellige Differenzierung, medulläres Karzinom). 4. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei mindestens einem erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor, davon Diagnose mindestens eines Tumors vor dem 50. Lebensjahr. 5. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei zwei oder mehr erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor, unabhängig vom Alter. Tabelle 3: Überarbeitete Bethesda-Kriterien Bei Mutationsträgern ist das Risiko an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken bis zu 80 % deutlich erhöht [45]. Ein Patient wurde in unserer Analyse als HNPCC-positiver Fall bewertet, wenn entweder eine Mikrosatelliteninstabilität festgestellt wurde oder die Amsterdam- oder Bethesda-Kriterien erfüllt waren. 3.3.3. Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das kolorektale Karzinom auf. Während die Datenlage zu Morbus Crohn noch spärlich und teilweise uneinheitlich ist, zeigen Studien bei Colitis ulcerosa ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms abhängig von Ausdehnung, Manifestationsalter, Dauer der Erkrankung und Vorhandensein einer primär sklerosierenden Cholangitis [45]. Beim Morbus Crohn

15 schwanken die Angaben zum kolorektalen Erkrankungsrisiko zwischen einem kaum erhöhten Risiko [7] über ein 2,5-fach erhöhtes Risiko [14] bis hin zu einem bis zu 7-fach [1] erhöhtem Karzinomrisiko. 3.4. Gesundheitszustand der erkrankten Patienten 3.4.1. American Society of Anaesthesiologists (ASA)-Score Der ASA-Score beschreibt den Gesundheitszustand eines Patienten vor einer Operation zur Abschätzung des Operationsrisikos (siehe Tabelle 4). Gruppe Kriterien ASA I ASA II ASA III ASA IV ASA V Gesunder Patient. Patient mit leichter Allgemeinerkrankung ohne Leistungseinschränkung. Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung mit Leistungseinschränkung. Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung, die mit oder ohne Operation lebensbedrohlich ist. Moribunder Patient, der mit oder ohne Operation die nächsten 24 h voraussichtlich nicht überlebt. Tabelle 4: American Society of Anaesthesiologists (ASA)-Score [41] 3.4.2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus Eine weitere Beurteilungsmöglichkeit zum Zustand des Patienten ist der so genannte ECOG-Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group, mit dem die allgemeine Leistungsfähigkeit eins Patienten beurteilt wird (siehe Tabelle 5).

16 ECOG-Skala Zustand des Patienten 0 Normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung. 1 Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen (z.b. leichte Hausarbeit oder Büroarbeit) möglich. 2 Gehfähigkeit, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann mehr als 50 % der Wachzeit aufstehen. 3 Nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50 % oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden. 4 Völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an Bett oder Stuhl gebunden. 5 Tod. Tabelle 5: ECOG Leistungsstatus [39] 3.5. Definition der Tumorlokalisation Tumore gelten als Rektumkarzinom wenn ihr aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist [45]. Unterschieden werden nach UICC 2003 zudem Karzinome des oberen Rektumdrittels mit 12-16 cm von der Anokutanlinie, des mittleren Rektumdrittels (6-12cm) und des unteren Rektumdrittels (0-6 cm) [48]. Alle Tumore, die sich höher als 16 cm ab ano befanden wurden als Kolonkarzinome definiert und je nach Operationsbericht unterteilt in Tumore des Kolon sigmoideum, des linksseitigen Kolons (Kolon deszendens, linker Flexur und Kolon transversum) und rechtsseitigen (einschließlich der rechten Flexur, Kolon ascendens, Zoekum und Appendix). 3.6. Operationsmethoden des Primärtumors Kolonresektionen wurden in der Regel mit standardisierter regionalen Lymphknotendissektion und Rektumkarzinome mit einer totalen

17 mesorektalen Exzision durchgeführt (TME). Das Ausmaß der Lymphknotendissektion hängt von den tumortragenden Darmabschnitt versorgenden art. Gefäßarkarden ab und bestimmt das Resektionsausmaß [29]. Bei Tumoren an Grenzzonen zwischen verschiedenen Lymphabflussgebieten erfolgt die Durchführung einer so genannten erweiterten Resektion mit Entfernung beider infrage kommenden Lymphabflussgebiete [4]. Weitere wichtige Prinzipien sind die zentrale Unterbindung der versorgenden Gefäße an den Stammgefäßen (CME = complete mesocolic excision), die Erhaltung der autonomen Nerven am Stamm der A. mesenterica superior und der Aorta sowie die Bewahrung der Integrität des Mesokolons bzw. des Mesorektums [29]. Folgende Operationsmethoden wurden in der Regel durchgeführt: Bei Karzinomen des Zökums und des Kolon aszendens erfolgt in der Regel eine Hemikolektomie rechts (Abb. 1) mit radikulärer Durchtrennung der A. colica dextra (nur in etwa 10-15 % vorhanden), der A. ileocolica und der Durchtrennung der nach rechts ziehenden Äste der A. colica media unter Erhaltung des Gefäßstammes. Das Omentum majus wird im Bereich des zu resezierenden Kolonanteiles mitentfernt [45].

18 Abbildung 1: Hemikolektomie rechts [4] Bei Tumorbefall der rechten Flexur oder des proximalen Kolon transversums ist die erweiterte Hemikolektomie rechts Methode der Wahl (Abb. 2). Hierbei wird zusätzlich zur A. colica dextra und der A. ileocolica die A. colica media am Ursprung aus der A. mesenterica superior zentral ligiert. Die distale Resektionsgrenze liegt nahe der linken Flexur. Zur Entfernung des Ometum majus wird dieses am Magen großkurvaturseitig entfernt unter Mitnahme der A. gastro epiploica dextra (et sinsitra) sowie die Lymphknoten ventral des Pankreaskopfes und am Unterrand des Pankreas disseziert [45].

19 Abbildung 2: Erweiterte Hemikolektomie rechts [4] Bei Befall des mittleren Transversumsdrittels ist die Operation der Wahl eine Kolon-transversumresektion (Abb. 3) mit der zentralen Ligatur der A. colica media unter Mitresektion der Kolonflexuren und des großen Netzes [45]. Das große Netz wird mit dem Lig. gastrocolicum und der dem Tumor korrespondierenden gastroepiploischen Arkade reseziert. Bei flexurnahem Tumor ist die erweiterte Hemikolektomie rechts (Abb. 2) / links (Abb. 4) mit Entfernung des benachbarten Lymphabflussgebietes erforderlich [4].

20 Abbildung 3: Transversumresektion [4] Das Vorgehen bei Karzinomen des distalen Transversumdrittels und der linken Kolonflexur sieht als Regeleingriff eine erweiterte Hemikolektomie links (Abb. 4) mit Entfernung der Lymphabflussgebiete von A. colica media und A. mesenterica inferior vor. Als gleichwertig gilt die abgangsnahe Ligatur der A. colica sinistra unter Erhalt des A. mesenterica inferior-stammes. Hierdurch bleibt die A. rectalis superior erhalten. Abhängig von Tumorlokalisation und der Durchblutung kann die rechte Kolonflexur erhalten werden [45]. Das Omentum majus wird reseziert.

21 Abbildung 4: Erweiterte Hemikolektomie links [4] Bei Karzinomen des Colon descendes und proximalen Sigmas ist in der Regel eine Hemikolektomie links mit radikulärer Unterbindung der A. mesenterica inferior indiziert. Die distale Resektionsgrenze am Darm befindet sich im oberen Rektumdrittel [45]. Die linke Flexur wird mitreseziert, es resultiert eine Transversorektostomie (Abb. 5). Abbildung 5: Hemikolektomie links mit Transversorektostomie [18]

22 Für Tumoren des Sigmas ist eine Sigmaresektion (Abb. 6) erforderlich. Hierbei wird die A. mesenterica inferior zentral oder distal des Abgangs der A. colica sinistra unterbunden. Die Resektiosebenen am Darm finden sich proximal im Bereich des Kolon descendens und distal im oberen Rektumdrittel [4]. Es erfolgt eine spannungsfreie Anastomose durch Mobilisierung der linken Kolonflexur im Sinne einer Descendorektostomie. Abbildung 6: Sigmaresektion mit einer Deszendorektostomie [4] Für die chirurgische Therapie des Rektumkarzinoms kommen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation die (tiefe) anteriore Rektumresektion, die abdomino-perineale Rektumexstirpation und die intersphinktäre Rektumresektion (abdomino-peranale Rektumresektion) in Frage. Sowohl bei der anterioren Rektumresektion als auch bei der tiefen anterioren Rektumresektion erfolgt eine Descendorektostomie, die Anastomose wird im extraperitonealen Rektum angelegt. Beide Verfahren ermöglichen eine Erhaltung des Kontinenzorganes (Sphinkter). Bei der abdominellenperinealen Exstirpation (Abb. 7) kommt es zu einer kompletten Entfernung von Rektum und Anus über einen abdominellen und perinealen Zugang mit Entfernung des ischiorektalen Fettgewebes, der analen Sphinkteren und der Levatoren. Tumorlokalisation und Tumorgröße erzwingen heute in bis zu

23 10 % der tiefen Rektumkarzinome die radikale Entfernung des Mastdarmes mit seinen Verschlussmechanismen [24]. Abbildung 7: Abdominoperineale Rektumexstirpation mit Anlage eines definitiven Descendostomas [18] Bei der abdomino-peranalen Resektion des Rektums (Durchzugsoperation) erfolgt eine kolo-rektale Resektion mit einer Anastomose des Kolons an der Zirkumferenz des Analkanals, Levatoren und anale Sphinkteren bleiben erhalten (Abb. 8) [24]. Abbildung 8: Rektumkarzinom im mittleren Drittel mit koloanaler Anastomose bei durchgezogenem Rektumanteil oder nach

24 Rektumersatz mit Reservoirbildung durch einen Kolonpouch und direkter pouchanaler Anstomose [18] 3.7. Tumorklassifikation nach dem TNM-System (UICC 2002) Zur Beschreibung der Tumorausbreitung und dem Stadium der Erkrankung wird der Primärtumor ( T ), die lymphogene Metastasierung ( N ) und die Fernmestastasierung ( M ) berücksichtigt [UICC 2002]. Die pt, pn- und pm- Kategorien entsprechen den T-,N- und M-Kategorien und basieren auf der histologischen Untersuchung des Opertationspräparates. So wird zur exakten Beschreibung des Primärtumors der postoperative histologische Befund des exzidierten Tumors ( pt ) verwendet [50]. Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ : intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria (Tumorzellen innerhalb der Basalmembran der Drüsen intramuskulös nachweisbar, ohne dass eine Ausbreitung durch die Muscularis mucosae in die Submukosa feststellbar ist) T1 Tumor infiltriert Submukosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum (einschließlich einer Infiltration anderer Segmente des Kolorektums auf dem Weg über die Serosa) Tabelle 6: TNM-Klassifikation des Primärtumors (UICC 2002) [50] Die Lymphknotenmetastasierung ( N ) des kolorektalen Karzinoms erfolgt über die regionalen nach zentral führenden Lymphabflusswege, die der arteriellen Versorgung folgen, und führt zu einem Befall der regionären Lymphknoten [6]. Zur Prognoseabschätzung und Therapieplanung ist die

25 korrekte Klassifizierung des Lymphknotenstatus erforderlich. Für eine adäquate Beurteilung des Lymphknotenstatus müssen mindestens 12 Lymphknoten mit dem Operationspräparat entfernt werden. NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastasen in 1-3 regionären Lymphknoten N2 Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten Tabelle 7: TNM-Klassifikation der Lymphknoten (UICC 2002) [50] Direkte Ausbreitung des Primärtumors in Lymphknoten wird als Lymphknotenmetastase klassifiziert. Metastasen in anderen Lymphknoten als den regionalen werden als Fernmetastasen klassifiziert. Eine hämatogene Ausbreitung erfolgt überwiegend über den venösen Abfluss in das Pfortadersystem und führt primär zu einer Metastasierung in der Leber. Bei metastasierten Kolonkarzinomen finden sich bei 70-80 % Lebermetastasen, gefolgt von Lungenmetastasen (bis 35 %) und Skelettsowie Peritonealmetastasen [6]. Das obere Rektumdrittel wird ebenfalls in das Pfortadersystem drainiert, so dass es auch hier zur hämatogenen Streuung in die Leber kommt. Abweichend hiervon kann es beim Vorliegen eines Rektumkarzinoms im unteren Rektum über die mittleren Hämorrhoidalvenen sowie die Vena cava inferior zu einer primären Metastasierung in die Lunge kommen [6]. MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Tabelle 8: TNM-Klassifikation der Fernmetastasen (UICC 2002) [50] Unter Einbeziehung der TNM-Klassifikation lässt sich das kolorektale Karzinom in verschiedene UICC-Stadien gruppieren.

26 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1,T2 N0 M0 Stadium IIA T3 N0 M0 Stadium IIB T4 N0 M0 Stadium IIIA T1,T2 N1 M0 Stadium IIIB T3,T4 N1 M0 Stadium IIIC Jedes T N2 M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1 Tabelle 9: TNM-Stadiengruppierung (UICC 2002) 3.8. Lymphgefäß- und Veneninvasion Lymphgefäß- und Veneninfiltartion eines kolorektalen Karzinoms sind unabhängige ungünstige Prognosefaktoren. 3.8.1. Lymphgefäßinvasion (L) LX L0 L1 Lymphgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden Keine Lymphgefäßinvasion Lymphgefäßinvasion Tabelle 10: Lymphgefäßinvasion [50] 3.8.2. Veneninvasion (V) VX V0 V1 V2 Veneninvasion kann nicht beurteilt werden Keine Veneninvasion Mikroskopische Veneninvasion Makroskopische Veneninvasion Tabelle 11: Veneninvasion [50]

27 3.9. Residualtumor-(R)-Klassifikation Die R-Klassifikation ist aus historischen Gründen nicht obligat Bestandteil der TNM-Klassifikation. Aufgrund der prognostischen Bedeutung ist sie aber insbesondere nach chirurgischer Therapie unerlässlich. Die R-Klassifikation beschreibt das Fehlen oder Vorhandensein eines Residualtumors (Resttumors) nach Behandlung. [50] RX Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden R0 Kein Residualtumor R1 Mikroskopischer Residualtumor R2 Makroskopischer Residualtumor Tabelle 12: Residualtumor-Klassifikation [50] 3.10. Postoperative Komplikationen nach Resektion eines kolorektalen Karzinoms Zur weiteren Beurteilung wurden in dieser Arbeit die postoperativen Komplikationen erfasst. Hierfür waren Mehrfachnennungen möglich. Die Komplikationen wurden in chirurgische und nicht-chirurgische Komplikationen unterteilt und sowohl für Patienten unter als auch über 50 Jahren dokumentiert. 3.11. Neoadjuvante und adjuvante / postoperative Therapieverfahren Der Grundgedanke einer neoadjuvanten Therapie ist die verbesserte lokale Tumorkontrolle. Eine adjuvante Therapie des krebserkrankten Patienten kann bei kurativ durchgeführter Operation und konventionell histopathologisch vollständiger Resktion (R0) erfolgen. Entscheidend ist vor allem die Bestimmung des pn- Status (Untersuchung von mindestens 12 Lymphknoten). Ziel dieser

28 Therapie ist die Elimination möglicher zurückgebliebener, nicht erkannter Tumorzellverbände. [4] Bei nachgewiesener Fernmetastasierung sollte zunächst die Indikation zur Metastasenresektion überprüft werden. [4] Eine neoadjuvante systemische Therapie resektabler Lebermetastasen kann in Ausnahmefällen erwogen werden [45]. Bei diffusen, nichtresektablen Metastasen besteht die Möglichkeit einer palliativen Chemotherapie, da ein Überlebensvorteil nachgewiesen ist [45]. 3.11.1. Kolonkarzinom Für Patienten im UICC Stadium I ist eine adjuvante Therapie nach kurativ reseziertem Kolonkarzinom nicht indiziert. Bei Patienten mit einem kurativ operierten Kolonkarzinom im UICC Stadium II kann laut aktuellen Leitlinien eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Vor allem bei ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation / -einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten < 12) ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert. Für das UICC-Stadium III ist nach einer R0-Resektion eine adjuvante Chemotherapie empfohlen [45]. 3.11.2. Rektumkarzinom Für Rektumkarzinome im UICC-Stadium I ist weder eine neoadjuvante Therapie noch eine adjuvante Therapie (Vorraussetzung: R0-Resektion) vorgesehen. Im UICC Stadium II und III ist zur Verringerung der Lokalrezidivrate und zum verbesserten Sphinktererhalt eine neoadjuvante kombinierte Radiochemotherapie indiziert. Nach R1-Resektion sollte postoperativ eine Radiochemotherapie durchgeführt werden, falls keine neoadjuvante Radio(chemo)therapie vorausgegangen war [45].

29 4. Ergebnisse 4.1. Charakteristika der Patienten mit KRK unter 50 Jahren In einem Zeitraum von 10 Jahren wurden insgesamt 248 Patienten im Alter von 50 Jahre aufgrund eines kolorektalen Karzinoms operativ behandelt. Das Kollektiv bestand aus 168 Männern (67,7%) und 80 Frauen (32,3%) mit einem Durchschnittsalter von 44 Jahren (range: 12-50 Jahre, Median 45 Jahre). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 65 Monate (Range: 1-166 Monate). Das Geschlecht der Patienten 50 Jahre unter Berücksichtigung der Lebensdekaden wurde in Tabelle 13 aufgeführt. Männer (%) Frauen (%) insgesamt 11-20 Jahre 2 (100%) 0 (0%) 2 21-30 Jahre 3 (30,0%) 7 (70,0%) 10 31-40 Jahre 30 (57,7%) 22 (42,3%) 52 41-50 Jahre 133 (72,3%) 51 (27,7%) 184 Gesamt 168 (67,7%) 80 (32,3%) 248 Tabelle 13: Verteilung der Patienten 50 Jahren nach Geschlecht und Altersdekaden Bei 155 Patienten wurde ein Rektumkarzinom, bei 93 Patienten ein Kolonkarzinom diagnostiziert. Bei insgesamt 4 Patienten wurde der Tumor nicht reseziert. Bei 3 Patienten mit metastasiertem Rektumkarzinom (tumorhaltige Spülzytologie bzw. Lebermetastasen) erfolgte lediglich eine Anus praeter Anlage, diese Patienten erhielten eine Radiochemotherapie. Eine Patientin mit einem nicht resektablem zirkulär stenosierenden Kolonkarzionom mit Infiltration der Mesenterialwurzel und Lebermetastasen erhielt eine Umgehungsoperation durch Ileotransversostomie.

30 4.2. Charakteristika der Patienten mit KRK über 50 Jahren Die Vergleichsgruppe bestand aus insgesamt 1742 Patienten über 50 Jahren, darunter 1069 Männer (61,4%) und 673 Frauen (38,6%), die im festgelegten Zeitraum wegen eines kolorektalen Karzinoms behandelt wurden. Das Durchschnittsalter dieser Patienten lag bei 67 Jahren (range: 51-96 Jahre; Median: 67 Jahre). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 59 Monate (Range: 0-167 Monate). Männer (%) Frauen (%) Insgesamt 51-60 Jahre 293 (63,3%) 170 (36,7%) 463 61-70 Jahre 434 (67,5%) 209 (32,5%) 643 71-80 Jahre 274 (58,9%) 191 (41,1%) 465 > 80 Jahre 68 (39,8%) 103 (60,2%) 171 Gesamt 1069 (61,4%) 673 (38,6%) 1742 Tabelle 14: Verteilung der Patienten über 50 Jahren nach Geschlecht und Altersdekaden In dieser Gruppe erkrankten 917 Patienten an einem Kolonkarzinom und 825 Patienten an einem Rektumkarzinom. Bei insgesamt 24 der 1742 Patienten erfolgte keine primäre Tumorresektion sondern eine Bypassoperation zur Gewährleistung der gastrointestinalen Passage bzw. eine Anus praeter Anlage. 4.3. Symptomatik der Patienten mit KRK Die zum Aufnahmezeitpunkt angegebenen Symptome der Patienten mit kolorektalem Karzinom waren bei den jüngeren sowie älteren Patienten nahezu identisch. Signifikante Unterschiede fanden sich nicht. Das mit Abstand am häufigsten genannte Symptom war die Blutbeimengung im Stuhl (63,0%, n = 126) bei Patienten 50 Jahren versus 54,4 %(n = 790, p = 0,569) bei Patienten > 50 Jahren. Ebenfalls klagte ein Großteil der

31 Patienten über Änderungen der Stuhlgewohnheiten (33,0%, n = 66 versus 34,0 %, n = 493, p = 0,845), oder abdominellen Schmerzen (25,0%, n = 50 versus 25,7 %, n = 373, p = 0,873). Als weitere Symptome wurden Druckund Völlegefühle (16,0%, n = 32 versus 16,1 %, n = 234, p = 0,935), Abgeschlagenheit (16,5%, n = 33 versus 14,3 %, n = 207, p = 0,820) und sonstige, nicht näher definierte Symptome angegeben (8,5%, n = 20 versus 8 %, n = 124, p = 0,849). Sonstige Symptomen waren zum Beispiel Gewichtsverlust oder Nachtschweiß. Sowohl 7,5 % der jungen Patienten (n = 15) als auch 8,1 % der älteren Patienten (n = 117) litten unter paradoxen Diarrhoen (p = 0,889). Bei 8,0 % der jungen (n = 16) und 10,9 % der älteren Patienten (n = 158) bestanden zum Aufnahmezeitpunkt keine Beschwerden (p = 0,629). In weniger als 3 % der Fälle wurde keine Symptomatik dokumentiert. Die dokumentierten Symptome sind in Abbildung 9 zusammengefasst. Mehrfachnennungen von Symptomen waren möglich.

32 Blut im Stuhl Änderungen der Stuhlgewohnheiten abdominelle Schmerzen Druck- und Völlegefühl Abgeschlagenheit, Leistungsknick paradoxe Diarrhoe keine Symptomatik Sonstige Symptome Symptome unbekannt 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Patienten kleiner/gleich 50 Jahre Patienten über 50 Jahre Abbildung 9: Prozentuale Verteilung der bei Aufnahme von den Patienten (roter Balken) und > 50 Jahren (blauer Balken) angegeben Symptome. Mehrfachnennungen waren möglich. 4.4. Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms Zum Zeitpunkt der Operation waren bei 14,1 % der jüngeren Patienten (n = 35) Risikoerkrankungen für eine Karzinomentwicklung bekannt. In 6,9 % der Fälle (n = 17) entwickelte sich der Tumor auf dem Boden einer entzündlichen Darmerkrankung, wobei 5,2 %(n = 13) an Colitis ulcerosa und 1,6 %(n = 4) der Patienten an Morbus Crohn vorerkrankt waren. Bei 3,6 % der Patienten (n = 9) fanden sich konkrete Hinweise auf ein hereditäres nicht polypöses Karzinom (HNPCC), bei 3,6 % der Patienten (n = 9) entstand das Malignom auf dem Boden einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP). Eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer genetischen Ursache bei auffallend vielen Erkrankungen im familiären Umfeld fand sich zudem bei weiteren 1,2% der Patienten (n = 3). Bei diesen Patienten waren jeweils 2 von 3 Amsterdam-Kriterien positiv, sie in der folgenden Darstellung als unklares familiäres Syndrom bewertet (Abb. 10),.

33 keine Risikoerkrankung 3,6% 5,2% 1,6% 3,6% 1,3% familiäre adenomatöse Polyposis Colitis ulcerosa Morbus Crohn 84,7% HNPCC unklares familiäres Syndrom Abbildung 10: Verteilung Risikoerkrankungen bei den Patienten unter 50 Jahren 4.5. Familienanamnese 4.5.1. Familiäre Vorbelastung Eine systematische Dokumentation der Daten über die Familienanamnese erfolgte erst ab 1998. In dem Zeitraum von 1998 bis zum Ende des Jahres 2005 wurden insgesamt 194 Patienten unter 50 Jahren mit KRK behandelt, weshalb nur diese Anzahl an Patienten bei der folgenden Analyse berücksichtigt werden konnten. Bei diesen Patienten wurde in 53,1 % (n = 103) eine familiäre Vorbelastung festgestellt. 25,8 % der Patienten (n = 50) hatten mindestens einen Angehörigen 1. Grades, der ebenfalls an einem Malignom erkrankt war, bei 14,4 % (n = 28) der Patienten waren es mindestens 2 Familienangehörige 2. Grades. In 12,9 % der Fälle (n = 25) war sowohl mindestens ein Angehöriger 1. Grades und ein Angehöriger 2. Grades von einer malignen Tumorerkrankung betroffen.

34 Keine familiäre Vorbelastung lag bei 38,7 % der betroffenen Patienten (n = 75) vor. In 8,2 % der Fälle (n = 16) blieb die Frage nach der familiären Vorbelastung unbeantwortet (Abb. 11). 38,7% 8,2% 12,9% 14,4% 25,8% Tumorerkrankung bei Verwandten 1. und 2. Grades Tumorerkrankung bei Verw andten 1.Grades Tumorerkrankung bei Verwandten 2.Grades keine familiäre Vorbelastung unbekannt Abbildung 11: Verteilung der familiären Vorbelastung ab 1998 bei Patienten unter 50 Jahren (n = 194) vor Ausschluss der Patienten mit Risikoerkrankung. 4.5.2. Familiärer Hintergrund nach Ausschluss der Patienten mit einer Krebsrisikoerkrankung Nach Ausschluss aller Patienten mit Risikoerkrankungen (n = 26) seit 1998 wurde separat die Familienanamnese der verbleibenden Patienten (n = 169) analysiert. In 25,6 % der Fälle (n = 43) war ein erstgradig Verwandter, in 16,2 % der Fälle (n = 27) mindestens zwei zweitgradig Verwandte und in 13,7 % der Fälle (n = 23) sowohl mindestens ein erst- und ein zweitgradig Verwandter an einem malignen Tumor erkrankt. Bei 37,5 % (n = 63) der Patienten war das kolorektale Karzinom die erste Tumorerkrankung in der gesamten Familie. Der familiäre Hintergrund von 7,1 % der Patienten (n = 12) blieb unbekannt (Abb. 12).

35 7,1% 13,7% Tumorerkrankung bei Verwandten 1. und 2. Grades Tumorerkrankunge bei Verwandten 1.Grades 37,5% 16,1% 25,6% Tumorerkrankung bei Verwandten 2.Grades keine familiäre Vorbelastung unbekannt Abbildung 12: Familiärer Hintergrund von 169 Patienten unter 50 Jahren nach Ausschluss der Patienten mit einer Krebsrisikoerkrankung (n = 26) 4.6. Gesundheitszustand des untersuchten Patientenkollektivs 4.6.1. ECOG-Index Von den 248 jungen Patienten befanden sich die meisten (75,4%; n = 187) zum Operationszeitpunkt in einem uneingeschränkten körperlichen Leistungszustand. 17,3 % der Patienten (n = 43) befanden sich bereits in einem Zustand, in dem eine Einschränkung bei körperlicher Aktivität bestand (ECOG-Skala 1), 5,3 % der Patienten (n = 13) waren nicht mehr arbeitsfähig (ECOG-Skala 2) und 1,2 %(n = 3) waren zudem auch nur noch begrenzt zur Selbstversorgung fähig (EGOC-Skala 3). Mit nur 0,4 % war nur ein Patient bereits vollständig pflegebedürftig (EGOC-Skala 4). Keine Dokumentation des ECOG-Index erfolgte in 0,4 %(n = 1). In der Vergleichsgruppe der 1742 Patienten > 50 Jahre präsentierten sich die meisten Patienten ebenfalls in einem uneingeschränkten Leistungszustand (51,9%; n = 904). 29,6 % der Patienten (n = 515) befanden sich bereits in einem Zustand, in dem eine Einschränkung bei körperlicher Leistungsfähigkeit bestand (ECOG-Skala 1), 9 % (n = 158) waren bereits nicht mehr arbeitsfähig (ECOG-Skala 2), 5,8 %(n = 101) waren zudem auch

36 nur noch zu begrenzter Selbstversorgung fähig (EGOC-Skala 3). 1,7 % der Patienten (n = 29) waren bereits vollständig pflegebedürftig (EGOC-Skala 4). Bei 0,4 % der Patienten (n = 35) wurde der ECOG-Index nicht dokumentiert. Somit ergaben sich signifikante Unterschiede (p < 0.001) zwischen jungen und alten Patienten im Bezug auf den vorbeschriebenen Gesundheitszustand (Tab. 15). ECOG-Index Patienten Patienten Signifikanz 50 Jahre > 50 Jahre (Fisher s (n) (n) Exact Test) 0 75,4 % (n = 187) 1 17,3 % (n = 43) 2 5,2 % (n = 13) 3 1,2 % (n = 3) 4 0,4 % (n = 1) unbekannt 0,4 % (n = 1) Gesamt (100%) 248 51,9 % (n = 904) 29,6 % (n = 515) 9,1 % (n = 158) 5,8 % (n = 101) 1,7 % (n = 29) 2,0 % (n = 35) (100%) 1742 < 0.001 < 0.001 0,044 0,002 (0,001) 0,127 (0,166) 0,076 (0,078) < 0.001 Tabelle 15: ECOG-Index im Vergleich zwischen Patienten und > 50 Jahre 4.6.2. American Society of Anaesthesiologists (ASA)-Score Von den Patienten 50 Jahre galten zum Diagnosezeitpunkt nach dem ASA- Score 59,7 % der Patienten (n = 148) als gesund (ASA I), 16,1 % (n = 40) litten unter einer Erkrankung ohne Leistungseinschränkung (ASA II). In 1,6 %

37 der Fällen (n = 4) lag bereits eine schwere Erkrankung mit Leistungseinschränkung vor (ASA III), bei 1,2 % der Patienten (n = 3) war diese Erkrankung bereits lebensbedrohlich (ASA IV). Bei 53 Patienten (21,4%) fehlt die Angabe zum ASA-Scores, da eine systematische Dokumentation erst 1998 begann. Von den Patienten > 50 Jahre galten zum Diagnosezeitpunkt nach dem ASA- Score 30,8 % der Patienten (n = 537) als gesund (ASA I), 32,1 % (n = 560) litten unter einer leichten Erkrankung ohne Leistungseinschränkung (ASA II). In 15,4 % der Fälle (n = 269) lag bereits eine schwere Erkrankung mit Leistungseinschränkung vor (ASA III), bei 1,3 % der Patienten (n = 22) war diese Erkrankung bereits lebensbedrohlich (ASA IV). Bei den älteren Patienten fehlt in 20,3 % (n = 354) der Fälle die Dokumentation des ASA- Scores. Somit ergaben sich auch beim ASA-Score insgesamt signifikante Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten (Tab. 16).

38 ASA-Score Patienten Patienten Signifikanz 50 Jahre 50 Jahre (Fisher s Exact (n) (n) Test) 1 59,7 % (n = 148) 2 16,1 % (n = 40) 3 1,6 % (n = 4) 4 1,2 % (n = 3) unbekannt 21,4 % (n = 53) Gesamt 100 % (n = 248) 30,8 % (n = 537) 32,1 % (n = 560) 15,4 % (n = 269) 1,3 % (n = 22) 20,3 % (n = 354) 100 % (n = 1742) < 0,001 < 0,001 < 0,001 (< 0,001) 0,944 (1) 0,701 < 0,001 Tabelle 16: American Society of Anesthesiologists (ASA)-Score im Vergleich zwischen Patienten und > 50 Jahre 4.7. Verteilung der Tumorlokalisation 4.7.1. Lokalisation der Tumore bei den Patienten 50 Jahre Bei den jüngeren Patienten befanden sich die Karzinome in 62,5 %(n = 155) am häufigsten im Rektum, davon 52,2 % (n = 81) im mittleren, 34,9 % (n = 54) im unteren und nur 12,3 % (n = 19) im oberen Rektumdrittel. In einem Fall (0,6%) war die genaue Lokalisation im Rektum unbekannt. Im Bereich des Kolons traten die Karzinome am häufigsten im Colon sigmoideum (13,3%, n = 33) und im rechtsseitigen Kolon (13,7%) auf, davon 7,3 % im Colon ascendens (n = 18), 3,6 % im Zoekum (n = 9) und bei nur 1,2 % der Patienten im Bereich der Appendix (n = 3). Die Flexura hepatica war in 1,6 % der Fälle der Lokalisationsort (n = 4). Im linksseitigen