5 Physiologie 3 Sebastian Kaulitzki/fotolia.com 1 Allgemeine Neurophysiologie 1.1 Überblick Die Neurophysiologie behandelt die Weitergabe und Bearbeitung von Informationen innerhalb und zwischen verschiedenen Nervenzellen (Neuronen), sowohl im zentralen Nervensystem (ZNS) als auch in der Peripherie. Für die Weitergabe von Signalen unterscheidet man 2 Richtungen: Afferente (= herbeiführende) Fasern führen Informationen aus der Peripherie zum ZNS. Efferente (= wegführende) Fasern senden Impulse dagegen vom ZNS in die Peripherie. Innerhalb eines Neurons wird ein Signal elektrisch, meist in Form eines sogenannten s (AP), weitergegeben. Die Übergabe einer Information von einem an ein anderes Neuron erfolgt an der Synapse. Selten kann diese Übergabe auch elektrisch erfolgen; meistens aber wird das elektrische Signal in einen chemischen Reiz übersetzt. 1.2 Entstehung und Weiterleitung zellulärer Erregung Zellen sind in der Lage, über ihre Membran ein elektrisches Potenzial aufzubauen (Membranruhepotenzial, s. Physiologie-Skript 1). Erregbare Zellen (z. B. Neurone) besitzen zudem die Fähigkeit, bei Abnahme dieses Membranpotenzials (Depolarisation) ein (AP) auszubilden. Unter einem AP versteht man eine kurze elektrische Umladung, die erst mit Hilfe von bestimmten Natriumkanälen zustande kommen kann. Die Depolarisation, die das AP auslöst, kann zum Beispiel durch ein chemisches Signal an einer Synapse, aber auch durch adäquate Reizung einer Sinneszelle bedingt sein. Das AP selbst löst nun eine Kettenreaktion aus, indem es naheliegende Membranabschnitte so weit depolarisiert, dass auch dort ein AP ausgelöst wird. Dadurch wandert das AP über die Zellmembran. Die Laufgeschwindigkeit des AP hängt von der Isolierung der Nervenzelle ab. 1.2.1 Aufbau der Nervenzelle (Neuron) Neurone sind meist riesige Zellen mit einem kleinen Zellleib (Soma), vielen Dendriten und einem Axon. Über die Dendriten werden die Informationen aus der Umgebung zum Soma geleitet; das Axon leitet Signale vom Soma weg. Das Axon beginnt am Axonhügel, an dem das entsteht, und kann sich in seinem Verlauf aufspalten, um so mit mehreren Zellen Synapsen zu bilden (Abb. 1.1).
6 Physiologie 3 1 Allgemeine Neurophysiologie Dendriten Nucleus Perikaryon Axonhügel Axon Markscheide Der Innenlängswiderstand ist abhängig von der Dicke der Faser und nimmt mit dem Quadrat des Durchmessers ab: Dickere Fasern mit geringem Widerstand können Erregungen schneller elektrotonisch leiten als dünne. Kondensatoreigenschaften der Nervenfasermembran: Die Membran kann ähnlich wie ein Kondensator Ladungsmengen aufnehmen (die Ladung auf der Außenseite der Membran hält die entgegengesetzte Ladung an der Innenseite der Membran fest). Diese Ladung steht für die elektrotonische Weiterleitung nicht mehr zur Verfügung. Eine hohe Membrankapazität führt also zu einer schlechteren Erregungsleitung. Die Membrankapazität nimmt mit dem Faserdurchmesser und der Membranfläche zu. Daher klingt es zunächst paradox, dass eine dickere Faser schneller leiten soll als eine dünne. Die Abnahme des Längswiderstands wiegt aber die Zunahme der Membrankapazität bei weitem auf. Zudem sind dicke Nervenfasern oft myelinisiert, und eine Markscheide wirkt der Membrankapazität entgegen. Zielzelle präsynaptische Endung synaptischer Spalt Abb. 1.1 Schematischer Aufbau eines Neurons. Synapse Zur Verbesserung der Leitfähigkeit sind Axone häufig von sogenannten Myelinscheiden ummantelt. Die Myelinscheide wird dabei in peripheren Nerven durch Schwann-Zellen, im ZNS durch Oligodendrozyten gebildet. Sie umhüllt das Axon nicht kontinuierlich, sondern ist regelmäßig kurzstreckig unterbrochen. Diese Myelin-freien Stellen nennt man Ranvier-Schnürringe, die myelinisierten Strecken Internodien. 1.2.2 Passive Ausbreitung einer elektrischen Erregung Die passive Ausbreitung eines elektrischen Potenzials ist die Voraussetzung für jede Form der Erregungsleitung. Diese passive Erregungsausbreitung erfolgt ähnlich wie in einem Kabel. Durch einen erregenden Impuls, der z. B. durch eine exzitatorische Synapse ausgelöst wird, kommt es lokal zu einer Depolarisation (= Erregung), die sich von diesem Punkt aus konzentrisch über die Membran ausbreitet. Diese Art der Ausbreitung, die ohne die Beteiligung von Ionenkanälen erfolgt, wird als elektrotonisch bezeichnet. Im Gegensatz zum Kabel ist diese Ausbreitung sehr verlustreich, sodass es schon in geringer Entfernung zu keiner nennenswerten Potenzialänderung mehr kommt. Dies liegt v. a. am hohen Widerstand des Zytoplasmas. Zudem geht durch sog. Hintergrund-K + -Kanäle ständig Ladung verloren. Die passive Erregungsausbreitung wird durch einige Faktoren ganz analog zum Kabel beeinflusst: Isolierung: Eine schlecht isolierte Nervenfaser gibt ständig Strom an das umgebende Gewebe ab, sodass die Erregung rasch versiegt. Da Myelinscheiden als Isolatoren dienen, leiten markhaltige Nervenfasern Erregungen sehr viel besser als marklose. 1.2.3 Erregungsausbreitung über das Für die Signalweiterleitung ist es unvorteilhaft, dass die Signalamplitude bei der Weiterleitung immer niedriger wird und nach einer gewissen Entfernung erlischt. Denn um an der Synapse ein Rezeptorpotenzial auszulösen zu können, muss die Information über die gesamte Länge des Axons erhalten bleiben. Deshalb wird die Signalamplitude durch aktive Vorgänge aufrechterhalten. Das so entstehende Potenzial nennt man (AP). Entstehung eines s Kommt es in einer erregbaren Zelle zu einer Depolarisation auf einen kritischen Schwellenwert (sog. Schwellenpotenzial bei etwa 60 bis 50 mv), öffnen sich in der Membran schnelle, spannungsabhängige Na + -Kanäle, die daraufhin die Membran über einen Na + -Einstrom schnell und stark depolarisieren. Die Depolarisation kann so rasch erfolgen, weil sich durch eine positive Rückkopplung immer mehr spannungsabhängige Na + -Kanäle öffnen. Das Na + -Gleichgewichtspotenzial liegt bei etwa +60 mv, so beträgt die treibende Differenz zur Depolarisation ca. 110 bis 120 mv für den Na + -Einstrom. Die Potenzialänderung wird zunächst rein elektrotonisch weitergeleitet, trifft aber in der Nachbarschaft auf weitere spannungsabhängige Na + -Kanäle, die sich wiederum öffnen und so aktiv eine weitere Potenzialänderung bewirken. Auf diese Weise werden die Erregungen fortgeleitet, ohne dass ihre Amplitude abnimmt. Man spricht bei diesen Potenzialen auch von en (AP). Die Amplitude eines s ist unabhängig von der Stärke des auslösenden Reizes. Nach dem Alles-oder-nichts- Prinzip wird ein AP von weitestgehend unveränderlicher Amplitude immer dann ausgelöst, wenn ein Reiz überschwellig ist, d. h., wenn er zur Überschreitung des Schwellpotenzials führt. In der Regel geschieht dies am Axonhügel eines Neurons. Das wird beendet, indem sich langsame, spannungsabhängige Kaliumkanäle öffnen und gleichzeitig die Natriumkanäle inaktiviert werden. Der Na + -Einstrom ist somit beendet und ein K + -Ausstrom repolarisiert die Zelle. Auch die K + - Kanäle schließen sich. Allerdings langsamer als die Na + -Kanäle, sodass weitere K + -Ionen nach außen gelangen und das Membranpotenzial unter das Ruhepotenzial fällt (Hyperpolaristion).
1.2 Entstehung und Weiterleitung zellulärer Erregung 7 a Ruhepotenzial Membranpotenzial E m (mv) (ca. 70 bis 90 mv) + 0 Overshoot (20 30 mv) Depolarisation Schwelle Repolarisation ca. 1 ms Nachhyperpolarisation Vordepolarisation Zeit Leitungsrichtung nicht myelinisierte Nervenfaser e kontinuierliche Fortleitung saltatorische Fortleitung b Ionenleitfähigkeit g Ruhe G K Ruhe G Na 0 Die Na + /K + -ATPase pumpt die Na + -Ionen dann wieder zurück in den Extrazellulärraum und befördert gleichzeitig die K + -Ionen zurück in die Zelle. Dieser Vorgang verläuft aber sehr viel langsamer und trägt daher nicht zur Form des AP bei. Ein AP ist ein sehr schneller Vorgang und dauert in der Nervenzelle 1 2 ms, in der Skelettmuskelzelle ca. 10 ms. Eine Ausnahme stellen Herzmuskelzellen dar. Ihr dauert ca. 200 ms (s. Physiologie-Skript 1). Das AP wird durch eine Reihe von Faktoren moduliert. Von klinischer Bedeutung ist die pharmakologische Blockade des schnellen Na + -Kanals. Lokalanästhetika wie das Lidocain hemmen reversibel schnelle Na + -Kanäle. Bei lokaler Injektion wird dadurch die Bildung von en und deren Weiterleitung in sensiblen Nerven gehemmt. Refraktärzeit ca. 1 ms Zeit Abb. 1.2 Das einer Nervenzelle. a Charakteristischer Verlauf b Die Änderungen der Leitfähigkeiten für Na + und K + während des s. [Abb. 12.2 a und b aus KLB Physiologie, 4. Auflage] Nach einem überschwelligen Reiz kann eine Nervenzelle zunächst für einige Zeit kein weiteres ausbilden. Diese Phase, in der erregende Reize unbeantwortet bleiben müssen, heißt Refraktärzeit. Sie bedingt die maximal mögliche frequenz der Neuronen und ist durch die Inaktivierung der schnellen Na + -Kanäle bei Depolarisation bedingt. Während das AP noch andauert, ist eine neue Erregung also unmöglich man spricht von der absoluten Refraktärzeit. Sie dauert bei Nervenzellen ca. 2 ms. g Na g K + 0 E m (mv) Internodium myelinisierte Nervenfaser Schnürring Abb. 1.3 Weiterleitung von en in marklosen und markhaltigen Nervenfasern. Nach Ablauf des s werden die Na + -Kanäle langsam wieder aktivierbar. Da dies aber erst nach und nach geschieht und zudem oft noch hyperpolarisierende Nachpotenziale auftreten, ist ein deutlich stärkerer Reiz als zuvor nötig, um ein auszulösen. Das Schwellenpotenzial für einen erneuten Reiz ist während dieser relativen Refraktärzeit also weiter vom Ruhemembranpotenzial entfernt als beim Primärreiz. Ein, das während dieser relativen Refraktärzeit ausgelöst wird, weist aufgrund der noch geringeren Anzahl aktivierbarer Na + -Kanäle eine deutlich kleinere Amplitude als normal auf, wobei die typische Gestalt erhalten bleibt. Die relative Refraktärzeit kann mehrere Millisekunden andauern. e während der Refraktärzeit sind das einzige Beispiel im ZNS, bei dem die Amplitude eines s variiert wird. Weiterleitung eines s Marklose Nerven. e werden in einer Nervenfaser zunächst wie eine normale Potenzialänderung fortgeleitet, lösen aber erneut ein AP aus, wenn sie an einem benachbarten Membranbezirk das Schwellenpotenzial überschreiten. So entstehen nebeneinander immer wieder e, die sich an der Nervenfaser entlangbewegen. Die Ausbreitung erfolgt dabei physiologischerweise immer in eine Richtung, da die Nervenfaser in der Richtung, aus der das kommt, noch refraktär ist, wenn die neuen e entstehen (Abb. 1.3 oben). Der kontinuierliche Aufbau von en kostet jedoch Zeit. Auch deshalb ist die Leitungsgeschwindigkeit von marklosen Nerven niedriger als die von markhaltigen Fasern (s.u). Markhaltige Nerven. Für viele Signale, z. B. solche, die unseren Bewegungsapparat betreffen, ist die beschriebene Art der Weiterleitung zu langsam. Diese Signale werden daher über markhaltige (myelinisierte) Nervenfasern geleitet, in denen die Erregung von einem Ranvier-Schnürring zum nächsten springt (saltatorische Erregungsleitung, Abb. 1.3 unten). e entstehen nur im Bereich der Schnürringe, wo die Dichte von schnellen Na + -Kanälen besonders hoch ist. Die myelinisierten Internodien werden durch elektrotonische Leitung übersprungen. Diese Leitung ist schnell, aber mit einem Amplitudenver-
8 Physiologie 3 1 Allgemeine Neurophysiologie Tab. 1.1 Überblick über die Einteilung der Nervenfasern nach der Myelinisierung (nach Erlanger u. Gasser 1 sowie Lloyd u. Hunt 2 ). Faserklasse 1 (afferent u. efferent) Faserklasse 2 (afferent) markhaltig Durchmesser (µm) Leitungsgeschwindigkeit (m/s) Vorkommen Aα I ++ 15 80 120 efferent: α-motoneurone afferent: Muskelspindelafferenzen Aβ II + 5 10 40 70 afferent: Mechanoafferenzen der Haut Aγ + 5 10 30 40 efferent: Muskelspindelefferenzen Aδ III (+) 3 10 30 afferent: Thermoafferenzen, nozizeptive Afferenzen ( heller Sofortschmerz ) B (+) 1 3 5 20 efferent: präganglionäre vegetative Fasern C IV 1 0,5 2 efferent: postganglionäre vegetative Fasern afferent: nozizeptive Afferenzen ( dumpfer Spätschmerz ) lust verbunden (s. o.). Das bedeutet, dass das so geleitete Potenzial den nächsten Schnürring erreicht haben muss, bevor seine Amplitude so abgenommen hat, dass es unterschwellig wird. Nervenfasern lassen sich nach dem Grad ihrer Myelinisierung, ihrer Dicke und damit ihrer Leitungsgeschwindigkeit in verschiedene Faserklassen einteilen. Dabei gilt die Einteilung nach Erlanger und Gasser für efferente und afferente Fasern, die nach Lloyd und Hunt nur für afferente (sensorische) Fasern (Tab. 1.1). Prinzipiell kann gesagt werden, dass die Erregungsleitungsgeschwindigkeit bei markhaltigen Fasern mit steigendem Durchmesser zunimmt. LERNTIPP Im Physikum tauchen immer wieder Fragen zu Nervenfasertypen und Leitgeschwindigkeiten auf. Man muss aber für die meisten Aufgaben Tab. 1.1 nicht im Detail kennen, sondern es reicht, sich zu merken: Myelinisierte Fasern leiten schnell. Schnelle Fasern (100 m/s) werden mit A oder I bezeichnet. Signale des Bewegungsapparates müssen schnell geleitet werden was auch geschieht. 1.2.4 Methoden zur Untersuchung von Nerven Nach der Entdeckung des elektrischen Stroms dauerte es nicht lange, bis Menschen lernten, dass man vom Körper Ströme ableiten kann. Bekannteste Beispiele sind die Elektrokardiografie (EKG) nach Einthoven oder die Elektroenzephalografie (EEG) (S. 57). Zudem stellte man fest, dass auch die elektrische Reizung von Nerven Reaktionen auslöst. Vielen dieser Verfahren kam bald diagnostische Bedeutung zu. Reizt man ein Gewebe mit elektrischem Gleichstrom, so entsteht um die Kathode ein negativ geladenes Gewebsareal. Über die Membran eines Neurons, das dieses Gewebe durchquert, besteht daher eine geringere Potenzialdifferenz. Das Neuron ist somit depolarisiert. Ist diese Depolarisation überschwellig, entsteht ein, das sowohl in physiologische (orthodrome) Richtung als auch in Gegenrichtung (antidrom) weitergeleitet wird. Man kann nun mit einer 2. Elektrode das entstandene an einem entfernten Ort des Nervs ableiten (Elektroneurografie [ENG]) oder die Muskelantwort registrieren (Elektromyografie [EMG]). Praktisch leitet man ein ENG wie folgt ab: Mit einer Stimulationselektrode reizt man einen Nerv weit peripher (z. B. am Daumen zur Untersuchung des N. medianus). Die Ableitelektroden werden weiter proximal angebracht (über dem Handgelenk und am Ellenbogen). Der genaue Abstand der einzelnen Elektroden wird gemessen. Gibt man nun mit der Stimulationselektrode einen Reiz ab, so misst man an den Ableitelektroden mit einer gewissen Verzögerung das Auftreten eines Summenaktionspotenzials. Zur Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit dividiert man den Abstand der beiden Ableitelektroden durch die Laufzeitdifferenz des s zwischen ihnen. RECHENBEISPIEL Sie leiten bei einem Patienten ein ENG ab: Die Stimulationselektrode sitzt auf dem Daumen. In 8 cm Entfernung auf dem Handgelenk sitzt die 1. Ableitelektrode. Die 2. Elektrode sitzt am Ellenbogen in 32 cm Entfernung vom Daumen. Das Summenaktionspotenzial kommt an der ersten Elektrode nach 3,2 ms, an der 2. Elektrode 8 ms nach Abgeben des Reizes an. Wie hoch ist die Nervenleitgeschwindigkeit zwischen den beiden Elektroden? Lösung: Die Entfernung zwischen den Ableitelektroden ist: 32 cm 8 cm = 24 cm und die Laufzeitdifferenz des Summenaktionspotenzials zwischen den beiden Elektroden beträgt 8 ms 3,2 ms = 4,8 ms. Daraus berechnet sich die Nervenleitgeschwindigkeit folgendermaßen: Entfernung / Laufzeitdifferenz = 24 cm / 4,8 ms = 50 m/s FAZIT DAS MÜSSEN SIE WISSEN! Je geringer der intrazelluläre Widerstand, desto schneller ist die Fortleitungsgeschwindigkeit des s.! Das Schwellenpotenzial zur Entstehung eines s liegt bei 60 bis 50 mv.! Das entsteht bei allen Nervenfasertypen über eine Öffnung schneller, spannungsabhängiger Na + -Kanäle.! Durch eine positive Rückkopplung nimmt die Anzahl der geöffneten Na + -Kanäle zu.! An der Erregungsschwelle eines α-motoneurons liegt die absolute elektrochemische Potentialdifferenz bei ca. 110 mv für den Na + -Einstrom.! Lokalanästhetika hemmen die spannungsabhängigen Na + - Kanäle und verhindern so die Bildung eines s.! Die Refraktärzeit begrenzt die maximal mögliche frequenz der Neuronen.!! Das Schwellenpotenzial während der relativen Refraktärzeit ist höher als das Schwellenpotenzial vor dem Reiz. Zum Auslösen eines s ist daher ein stärkerer Reiz nötig.
1.3 Die interzelluläre Weitergabe einer Erregung 9! In myelinisierten Fasern ist im Bereich der Schnürringe die Dichte von Na + -Kanälen besonders hoch.! Die Erregungsleitungsgeschwindigkeit bei markhaltigen Fasern nimmt mit steigendem Durchmesser zu.!! Die Leitungsgeschwindigkeit motorischer Aα-Fasern beträgt 80 120 m/s.! Aβ-Fasern vermitteln Hautafferenzen und leiten einen Reiz mit 40 70 m/s weiter.! Propriozeptive Afferenzen primärer Muskelspindeln gehören zu den am schnellsten leitenden Nervenfasern.! Die nozizeptiven Afferenzen gehören zu den dünnsten und langsamsten Nervenfasern.!! Die Nervenleitgeschwindigkeit errechnet sich durch Division des Abstandes der Ableitelektroden durch die Laufzeitdifferenz. synaptische Endigung Beendigung der Signalübertragung. Die Signalübertragung in einer Synapse wird in der Regel nach kurzer Zeit beendet. Verantwortlich dafür sind verschiedene Mechanismen. Zum einen kommt es bei manchen Transmittern im synaptischen Spalt zu einer raschen Inaktivierung und zum Abbau (z. B. Acetylcholin durch die Cholin-Esterase), zum anderen zu einer Wiederaufnahme der Transmitter in die präsynaptische Endigung (z. B. Noradrenalin). Ein weiterer Mechanismus ist die Autoinhibition. In der präsynaptischen Membran befinden sich ebenfalls Rezeptoren für den ausgeschütteten Transmitter. Die Transmitterbindung führt hier zu einer Beendigung der Transmitterfreisetzung aus der Endigung (z. B. präsynaptische α 2 -Rezeptoren in noradrenergen Synapsen). synaptischer Spalt Transmitter Vesikel Synapsin Abspaltung präsynaptische Membran postsynaptische Membran Calmodulin Ca 2+ Proteinkinase II Transmitter- Exozytose Rezeptor Abb. 1.4 Aufbau einer chemischen Synapse. Na + spannungsabhängiger Na + -Kanal Ca 2+ spannungsabhängiger Ca 2+ -Kanal 1.3 Die interzelluläre Weitergabe einer Erregung Neurone müssen in der Lage sein, Informationen in Form von en untereinander auszutauschen oder an ein Erfolgsorgan (z. B. Muskel) weiterzugeben. Die Weitergabe von en von einer Zelle an eine andere findet an der Synapse statt. Man unterscheidet grundsätzlich zwischen chemischen und elektrischen Synapsen. 1.3.1 Elektrische Synapsen In Nervenzellen kommen elektrische Synapsen nur sehr selten vor, sie sind aber für die glatte Muskulatur (inkl. Uterusmuskulatur) und den Herzmuskel von großer Bedeutung. Auch die Glia- Zellen bilden untereinander elektrische Synapsen. Molekular gesprochen bilden die sog. Connexone einen offenen Ionenkanal, der 2 aneinanderliegende Zellen miteinander verbindet (z. B. Zellen des Arbeitsmyokards). Elektronenmikroskopisch stellt sich eine solche Region als Gap Junction dar. 1.3.2 Chemische Synapsen Aufbau. Im Bereich einer chemischen Synapse treten 2 Zellen in engen Kontakt miteinander, bleiben aber durch einen schmalen synaptischen Spalt voneinander getrennt. Chemische Synapsen können Informationen nur in eine Richtung weitergeben. Man unterscheidet die präsynaptische Membran, von der aus Informationen abgegeben werden, von der postsynaptischen Membran, die diese aufnimmt und weiterleitet (Abb. 1.4). Aus Membranvesikeln in der präsynaptischen Endigung werden bestimmte Signalmoleküle, die Transmitter, in den synaptischen Spalt freigesetzt, sobald ein die präsynaptische Membran erreicht. An der postsynaptischen Membran binden die Transmittermoleküle an ihren spezifischen Rezeptor und lösen dort eine Reaktion (z. B. eine Depolarisation) aus. Transmitterfreisetzung. Eine bestimmte Nervenzelle setzt immer den gleichen Transmitter frei, der im Zellsoma synthetisiert und mittels anterograden axonalen Transports in die präsynaptischen Endigungen gebracht wird. Dort wird er nahe der präsynaptischen Membran in Vesikeln gespeichert. Einige Neurone setzen zusätzlich sog. Cotransmitter frei. Dies können z. B. ATP oder die Substanz P sein. Erreicht ein die präsynaptische Endigung, öffnen sich dort spannungsabhängige Ca 2+ -Kanäle und Ca 2+ strömt in die Zelle. Die ansteigende Ca 2+ -Konzentration ist das Signal, das in Zusammenspiel mit dem sog. SNARE-Komplex die Exozytose der Transmitter-Moleküle aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt einleitet. Der SNARE-Komplex ist dabei an der Fusion der Vesikel mit der präsynaptischen Membran beteiligt. Es werden nicht alle Vesikel auf einmal exozytiert. Vielmehr führt ein einzelnes nur zu einem geringen Ca 2+ - Anstieg, sodass auch nur wenige Vesikel mit der Membran fusionieren und nur wenig Transmitter freigesetzt wird. Es werden z. T. mehrere e benötigt, um genügend Transmitter freizusetzen, sodass auch postsynaptisch ein überschwelliger Reiz ausgelöst wird. Die Transmitterfreisetzung wird beendet, wenn die Ca 2+ -Konzentration wieder Ruhewerte erreicht. Rezeptoren. An der subsynaptischen Membran gibt es 2 Arten von Rezeptoren: Metabotrope Rezeptoren wirken über Second-Messenger-Systeme. Die Transmitterbindung an solche Rezeptoren aktiviert ein G-Protein, das entweder selbst Ionenkanäle öffnet oder dies indirekt über camp oder IP 3 bewirkt. Ionotrope Rezeptoren sind Ionenkanäle, die sich bei der Bindung des Transmitters öffnen. Sie sind also Rezeptor und Ionenkanal zugleich. Charakteristisch ist die hohe Öffnungsgeschwindigkeit und die somit schnelle synaptische Übertragung.
10 Physiologie 3 1 Allgemeine Neurophysiologie FAZIT DAS MÜSSEN SIE WISSEN!! Connexone (Gap Junctions) sorgen für die Erregungsfortleitung sowohl zwischen den Zellen des Arbeitsmyokards als auch denen der glatten Muskulatur (inkl. der Uterusmuskulatur).! Bei der chemischen Synapse ist der SNARE-Komplex an der Fusion der Transmitter-Vesikel mit der präsynaptischen Zellmembran beteiligt.! Bei noradrenergen Synapsen erfolgt eine Autoinhibition über α 2 -Adrenorezeptoren. 1.3.3 Transmitter und ihre Rezeptoren Es gibt eine ganze Reihe von Transmittern, für die z. T. verschiedene Rezeptoren zur Verfügung stehen. Acetylcholin Für den Transmitter Acetylcholin (ACh) existieren 2 große Rezeptorfamilien. Muscarinerge ACh-Rezeptoren sind metabotrope Rezeptoren, die entweder über eine Verminderung der camp-konzentration (Subtyp M2) oder eine erhöhte IP 3 -Konzentration wirken (Subtypen M1, M3). Man findet sie v. a. im vegetativen Nervensystem an den postganglionären Fasern des Parasympathikus (S. 20). Nicotinerge ACh-Rezeptoren (S. 21) sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die bei Aktivierung öffnen. Es kommt zur Depolarisation der postsynaptischen Membran. Sie kommen z. B. an der motorischen Endplatte und an zahlreichen anderen Synapsen vor. Die Cholinesterase spaltet ACh und beendet so seine Wirkung. Eine pharmakologische Hemmung der Cholinesterase führt zur Verlängerung der Depolarisation der postsynaptischen Membran. Beim Muskel spricht man von einem verlängerten Endplattenpotenzial. Beispiele für reversible Hemmstoffe sind Physostigmin und Neostigmin. Sie werden zur Therapie der Myasthenia gravis, einer Autoimmunerkrankung, die sich gegen nicotinische Acetylcholin-Rezeptoren richtet, eingesetzt. Es kommt bei dieser Erkrankung zu einem Mangel an ACh-Rezeptoren, weshalb mehr ACh benötigt wird, um ein Endplattenpotenzial auszulösen. Eine Hemmung der ACh-Esterase kann die ACh-Konzentration erhöhen und damit die Symptome lindern. In den Übertragungsmechanismus cholinerger Synapsen greift eine Reihe von Pharmaka ein. Der ACh-Rezeptor-Agonist Succinylcholin und der ACh-Rezeptor-Antagonist Curare (d-tubocurarin) hemmen die Bindung von ACh an die motorische Endplatte (S. 15). Sie wirken so muskelrelaxierend. Während d-tubocurarin die Rezeptoren blockiert, führt Succinylcholin zu deren Aktivierung, was zu einer Dauerdepolarisation führt. Eine Hemmung der Cholinesterase schwächt die Wirkung von Succinylcholin und Curare ab. Noradrenalin Noradrenalin (NA) und Adrenalin gehören zur Gruppe der Katecholamine. Während Adrenalin als Hormon vom Nebennierenmark sezerniert wird, findet man NA als Transmitter (S.21) postganglionärer sympathischer Nervenfasern und in den noradrenergen Kernen des Hirnstamms. Fünf Rezeptoren sind für diese beiden Katecholamine bekannt. Sie sind allesamt metabotrope Rezeptoren. Ihre Details werden im Kapitel Vegetatives Nervensystem besprochen (vgl. Tab. 3.1). Dopamin Ein weiteres Katecholamin ist Dopamin. Es findet sich v. a. in zentralen Neuronen. Herausragende Bedeutung kommt Dopamin als Transmitter der Substantia-nigra-Neurone zu. Sie gehen beim Morbus Parkinson zugrunde, was zu den typischen motorischen Ausfällen führt. Es gibt mehrere verschiedene dopaminerge Rezeptoren, die alle metabotrop sind. Glutamat Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Transmitter im ZNS und ist an vielen Prozessen beteiligt. Ein spezieller ionotroper Glutamat-Rezeptor, der NMDA-Rezeptor (S. 61), ist an Lernprozessen beteiligt. γ-aminobuttersäure (GABA) GABA ist der wichtigste inhibitorische Transmitter des ZNS und findet sich in vielen Kerngebieten. Der bedeutendste Rezeptor ist der ionotrope GABA A -Rezeptor, ein Cl -Kanal, der sich bei Transmitterbindung öffnet. Dies führt zu einer weiteren Hyperpolarisation, d. h., das Membranpotenzial wird negativer, die Erregbarkeit sinkt. Man nennt solche Kanäle auch ligandengesteuerte Kanäle, da diese durch direkte Bindung des Liganden kontrolliert werden. Daneben existieren für GABA auch metabotrope Rezeptoren. Epilepsie. Ihr liegt eine Übererregbarkeit bestimmter Neuronenverbände zugrunde. Die Ursachen dieser Übererregbarkeit sind sehr unterschiedlich. Häufig besteht eine Mutation bestimmter Ionenkanäle, die die Erregbarkeit der Zelle steigert. Ein klassischer und effektiver therapeutischer Ansatzpunkt ist der GABA A - Rezeptor. Benzodiazepine (Diazepam), die zur Durchbrechung eines akuten Anfallsgeschehens eingesetzt werden, unterstützen die Aktivierung des GABA A -Rezeptors. Andere Medikamente hemmen den GABA-Abbau im synaptischen Spalt oder seine Aufnahme in die Glia und die Neurone und wirken so einer Übererregung der Neurone im motorischen Kortex entgegen. Glycin Glycin ist ein inhibitorischer Transmitter, dessen Rezeptor (GlyR) wie der GABA A -Rezeptor ebenfalls ein ligandengesteuerter Cl - Kanal ist. Im Rückenmark wirkt Glycin inhibitorisch auf α-motoneurone. Tetanustoxin verhindert die Glycinfreisetzung aus den hemmenden Interneuronen, indem es Synaptobrevin, ein Protein des SNARE-Komplexes, spaltet. So kommt es zu einem Überwiegen exzitatorischer Impulse auf die Motoneurone des Rückenmarks und damit zu Muskelkrämpfen. Serotonin Serotonin als Neurotransmitter spielt v. a. im Bereich des Hirnstamms und der Hypophyse eine Rolle. Es existieren sowohl metabotrope als auch ionotrope Rezeptoren. LERNTIPP Die Neurotransmitter sind ein beliebtes IMPP-Thema. Gerne gefragt wird, ob ein Transmitter aktiviert oder hemmt und ob sein entsprechender Rezeptor ionotrop oder metabotrop ist. Verschaffen Sie sich hierzu einen guten Überblick!
1.4 Grundlagen der Signalverarbeitung im Nervensystem 11 FAZIT DAS MÜSSEN SIE WISSEN! Zur Linderung der Symptome bei Myasthenia gravis wird ein Hemmstoff der Cholinesterase eingesetzt.! Die Inhibierung der Cholinesterase schwächt die Wirkung von Succinylcholin und Giften vom Curare-Typ (z. B. Tubocurarin) ab.! Succinylcholin aktiviert die ACh-Rezeptoren an der motorischen Endplatte.!! Der NMDA-Rezeptor ist ein ionotroper Glutamatrezeptor.! Bei Bindung von GABA an den GABA A -Rezeptor werden Chloridkanäle geöffnet, was hemmend auf die Erregbarkeit der postsynaptischen Membran wirkt.! Der Glycin-Rezeptor (GlyR) ist ein ligandengesteuerter Ionenkanal, dessen Öffnung die Leitfähigkeit für Cl erhöht.! An α-motoneuronen wirkt Glycin inhibitorisch.!! Tetanustoxin hemmt die Freisetzung von Glycin aus Vesikeln, indem es Synaptobrevin, ein Protein des SNARE-Komplexes, spaltet. 1.4 Grundlagen der Signalverarbeitung im Nervensystem Welcher Reiz im menschlichen Organismus zu welchem Sinneseindruck führt, ist abhängig von der Signalverarbeitung im Nervensystem. Die erste Signalverarbeitung findet bereits auf der Ebene der Synapsen statt. Auf der Ebene von Neuronenverbänden kommt die Signalverarbeitung durch die korrekte Vernetzung der Nervenzellen durch Verbindung von Dendriten und Axonen zustande. 1.4.1 Signalverarbeitung an der Synapse Signalverarbeitung findet nicht nur in großen Netzwerken statt. Bereits auf der Ebene einer Synapse werden Signale modifiziert, sodass die zentrale Verarbeitung erleichtert wird. Dabei kann man einige grundsätzliche Vorgänge unterscheiden. Summation bezeichnet die Addition von mehreren unterschwelligen Reizen zu einem überschwelligen Reiz, welcher ein am Axonhügel des Zielneurons auslösen kann. Summation kann räumlich (zeitgleiches Eintreffen von Impulsen an verschiedenen Synapsen) oder zeitlich (schnell aufeinanderfolgendes Eintreffen vieler Impulse an einer Synapse) erfolgen. Bahnung: Ein erster Impuls erleichtert einem nachfolgenden Impuls die Übertragung. Okklusion: Der Erfolg mehrerer hintereinander einlaufender Impulse wird gegenüber einem Einzelreiz immer geringer. Okklusion ist das Gegenteil von Bahnung. Hemmung: Unter dem Begriff der Hemmung versteht man im Zusammenhang der Signalverarbeitung die Hemmung der über eine erregende Synapse erfolgenden Signalübertragung auf eine Zielzelle infolge gleichzeitiger Aktivität einer oder mehrerer anderer Synapsen. rekurrente Hemmung (Renshaw-Hemmung) Vorwärtshemmung laterale Hemmung Abb. 1.5 Verschiedene Formen der neuronalen Hemmung. Hemmende Interneurone sind farbig dargestellt. 1.4.2 Signalverarbeitung in Neuronenverbänden Für die Strukturbeschreibung neuronaler Netzwerke spielen 2Begriffe eine zentrale Rolle: Divergenz bezeichnet Strukturen, bei denen das Axon eines Neurons mit mehreren Zielzellen in Verbindung steht. So ist ein Übergreifen der Impulse eines Neurons auf mehrere weitere Neurone möglich. Von jedem dieser Neurone können wiederum mehrere Neurone erregt werden. Konvergenz ist das Gegenteil von Divergenz: Informationen mehrerer Neurone laufen auf einer Zelle zusammen. Neuronale Hemmung Einen wichtigen Mechanismus der Signalverarbeitung stellt zudem die Hemmung über inhibitorische Synapsen dar. Je nachdem, wie eine inhibitorische Synapse im Netzwerk sitzt, kann sie verschiedenen Zwecken dienen (Abb. 1.5). Vorwärtshemmung. Die Kollaterale eines Axons erregt ein hemmendes Interneuron, das dann seine Zielzelle hemmt. Dieser Mechanismus kommt bspw. für die Innervation antagonistisch wirkender Muskeln zum Tragen: Bei der Innervation eines beugenden Muskels (Flexor) wird über ein Interneuron gleichzeitig der antagonistisch wirkende Extensor gehemmt, sodass die Beugung ungestört durchgeführt werden kann. Rückwärtshemmung. Bei der Rückwärtshemmung (oder rekurrenten Hemmung) wird über eine Axon-Kollaterale eines Neurons ein hemmendes Interneuron aktiviert, das rückwärts wiederum das aktivierende Neuron hemmt. Ein solches Neuron hemmt sich also praktisch selbst. Laterale Hemmung. Bei einer lateralen oder Umfeld-Hemmung wird bei der Weiterleitung eines Reizes gleichzeitig ein Interneuron aktiviert, welches die Reizweiterleitung über die benachbarten Neurone hemmt. Diese Art der Hemmung findet sich besonders in sensorischen Systemen, z. B. in der Retina (S.39). Werden durch einen Reiz mehrere benachbarte Neurone erregt, so wird durch die Umfeldhemmung nur das Signal des Neurons weitergeleitet, welches am stärksten erregt wird. So wird das räumliche Auflösungsvermögen erhöht.