Epigenetik Was ist das?

Epigenetik Was ist das? Bernhard Horsthemke Institut für Humangenetik Universitätsklinikum Essen

Wie entwickelt sich aus einem Ei ein Organismus?

Epigenese Während der Entwicklung bilden sich neue Strukturen, die in der Ei- oder Samenzelle noch nicht vorhanden waren. Aristoteles (384 VUZ 322 VUZ)

Präformation oder Epigenese? Giuseppe degli Aromatari (1625) Marcello Malpighi (1675) William Harvey (1651) Caspar Friedrich Wolf (1759)

Embryologie und Genetik Befruchtete Eizelle Adulter Mensch ~10 14 Zellen >200 verschiedene Zellarten Embryologie Genetik Genotyp 3 x 10 9 Basenpaare/ ~20,000 Gene pro haploidem Genom Umwelt Phänotyp

Entwicklungsmechanismen Bis 1940 waren Embryologie und Genetik zwei völlig getrennte Disziplinen: Embryologen benutzten chemische Reagenzien und chirurgische Techniken, um die Entwicklung zu verstehen, aber konnten nicht die Ähnlichkeit zwischen Eltern und Kindern erklären. Genetiker studierten das Verhalten von Genen während der Vererbung, aber konnten nicht erklären, wie ein bestimmter Phänotyp entsteht.

Epigenetik Epigenesis genetics Epigenetik untersucht die kausalen Wechselwirkungen zwischen Genen und ihren Produkten bei der Entstehung des Phänotyps. Conrad Hal Waddington, 1942

Epigenetik Epigenesis genetics Entwicklung ist charakterisiert durch Robustheit (Kanalisierung) und Plastizität Conrad Hal Waddington, 1942

Kanalisierung und Plastizität Gelée royal Kanalisierung Plastizität Ein Genotyp zwei Phänotypen

Die epigenetische Landschaft

Kanalisierung Entwicklung verläuft in relativ festen Bahnen, d.h. sie ist unempfindlich gegenüber leichten Störungen (Kanalisierung).

und Plastizität Entwicklung verläuft in relativ festen Bahnen, d.h. sie ist unempfindlich gegenüber leichten Störungen (Kanalisierung). Bei größeren Störungen kann die Entwicklung einen anderen Verlauf nehmen und zu einem anderen Phänotyp führen (Plastizität).

und Plastizität Empfindliche Periode Entwicklungsbahnen können nur innerhalb empfindlicher Perioden geändert werden.

und Plastizität Empfindliche Periode Unempfindliche Periode Entwicklungsbahnen können nur innerhalb empfindlicher Perioden geändert werden.

Zelldifferenzierung Während der Differenzierung nehmen Zellen unterschiedliche epigenetische Zustände ein, die mitotisch stabil, aber potentiell reversibel sind (metastabile Zustände).

Zelldifferenzierung Während der Differenzierung nehmen Zellen unterschiedliche epigenetische Zustände ein, die mitotisch stabil, aber potentiell reversibel sind (metastabile Zustände). Entwicklung ist umkehrbar, aber die Umkehr ist ineffizient (Klone, ips-zellen).

Epigenetische Systeme Kanalisierung und Plastizität werden durch vier epigenetische Systeme hervorgebracht.

Epigenetische Systeme Chromatinmarkierungen Aktives und inaktives Chromatin RNAs RNA Speicher, mirnas Feedback loops Schaltkreise, die durch positiven feedback alternative Zustände einnehmen können Strukturelle Systeme

Chromatinmarkierung Offenes Chromatin: Gen aktiv K4Me3 K4Me3 K4Me3 H3 Ac Ac Ac TF Pol II RNA Geschlossenes Chromatin: Gen inaktiv K27Me3 H3 K27Me3 K27Me3 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me

Gewebsspezifische Genexpression Kleinhirn Hoden Milz Muskel Herz Leber Schilddrüse Prostata Pankreas Brustgewebe Gen 1 Gen 20,000 de la Grange P et al. Nucl. Acids Res. 2010;38:2825-2838

Differenzierung H3 K27Me3 K27Me3 K4Me3 Bivalentes Chromatin Pluripotente ES Zelle Vorbereitet für Aktivierung oder Inaktivierung von Genen Differenzierung K4Me3 K4Me3 K4Me3 H3 Ac Ac Ac TF K27Me3 K27Me3 K27Me3 Offenes Chromatin: Gen aktiv Pol II RNA Differenzierte Zelle Geschlossenes Chromatin: Gen inaktiv Boyer et al., 2006

Reprogrammierung H3 K27Me3 K27Me3 K4Me3 Bivalentes Chromatin Vorbereitet für Aktivierung oder Inaktivierung von Genen Induzierte pluripotente Stammzelle (ips cell) Reprogrammierung K4Me3 K4Me3 K4Me3 H3 Ac Ac Ac TF K27Me3 K27Me3 K27Me3 Offenes Chromatin: Gen aktiv Pol II RNA Differenzierte Zelle Geschlossenes Chromatin: Gen inaktiv Boyer et al., 2006

mirnas mirna (~23 bp) Inhibition der Translation mrna Abbau

SOX9 forward feedback loop Testis XY XX Sox9 Sox9 Gen Sox9 Sox9 Gen Protein

Strukturelle Systeme

Epigenetische Erkrankungen Imprintingerkrankungen Prader-Willi-Syndrom Angelman-Syndrom Beckwith-Wiedemann-Syndrom Silver-Russell-Syndrom Krebs Andere Erkrankungen

Dauerhafte Prägung durch die Umwelt Folsäure Cortisol Ernährung und Hormone können Entwicklungsbahnen dauerhaft verändern.

Fetale Prägung durch Ernährung Agouti Gen Folsäure in der Nahrung der Mutter

Fetaler Ursprung adulter Erkrankungen Nährstoffreiche Umgebung Normales Geburtsgewicht Gesund Nährstoffarme Umgebung Fetal origin of adult diseases (Barker et al., 1989) Niedriges Geburtsgewicht Metabolisches Syndrom Nährstoff-reiche Umgebung

Transgenerationale Effekte Normales Risiko des Enkels für Altersdiabetes. Erhöhtes Risiko des Enkels für Altersdiabetes. Odds Ratio 4.1, 95% CI 1.33-12.93, P=0.01 (Kaati et al., 2002)

Epigenotyp Umwelt Genotyp Epigenotyp Phänotyp Stochastik präkonzeptionell pränatal postnatal

Körperzellen und Keimzellen Körperzellen Gewebsstammzellen Soma Embryonale Stammzellen Keimzellen Primordale Keimzellen Keimzellen Keimbahn

Keimzellmutation Körperzellen x x x x x x x Gewebsstammzellen x x x Soma Embryonale Stammzellen Keimzellen x x x x Primordale Keimzellen Keimzellen Keimbahn

Somatische Mutation Körperzellen Gewebsstammzellen x Soma Embryonale Stammzellen Weismann Barriere Keimzellen Primordale Keimzellen Keimzellen Keimbahn

Transgenerationale Effekte Umwelt Umwelt

Die Fliegen von Conrad Hal Waddington Cross-veins Cross-veinless Hitzeschock Fliegen unter Hitzeschock einige Nachkommen sind "cross-veinless". "Cross-veinless" Fliegen weitergezüchtet unter Hitzeschock. Nach mehreren Generationen erscheinen "cross-veinless" Nachkommen auch ohne Hitzeschock (Genetische Assimilation)

Die Geburtshelferkröten von Paul Kammerer Geburtshelferkröten paaren sich an Land; Männchen tragen die befruchteten Eier herum. Kammerer trieb Kröten durch trockene Hitze ins Wasser; nur ein paar Eier entwickelten sich. Nachkommen der "Wasserkröten" paaren sich im Wasser. Nach mehreren Generation entwickeln die Wasserkröten Brunftschwielen.

Genetische Assimilation Natürliche Selektion Veränderte Landschaft Extreme Umweltbedingungen können das Puffersystem zusammenbrechen lassen, so dass verborgene Mutationen sich auswirken können. Fortwährende Selektion fixiert die Mutationen in der Population.