Interferenzstromtherapie und Stellenwert bildgebender Verfahren in der Diagnostik bei Psoriasisarthritis

Aus der Medizinischen Klinik Abteilung Rheumatologie und Immunologie der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Interferenzstromtherapie und Stellenwert bildgebender Verfahren in der Diagnostik bei Psoriasisarthritis INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 2004 von Stefan Andreas Jurenz geboren in Görlitz

Dekan Prof. Dr. med. Josef Zentner 1. Gutachter PD Dr. med. Ulrich Walker 2. Gutachter PD Dr. med. Stefan Weiner Jahr der Promotion 2004

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis 1 EINLEITUNG... 1 1.1 Historie... 1 1.2 Epidemiologie... 2 1.3 Ätiologie/ Pathogenese... 2 1.4 Klinisches Bild... 3 1.5 Bildgebende Verfahren... 6 1.5.1 Röntgen... 6 1.5.2 Sonographie...7 1.5.3 Magnetresonanztomographie... 8 1.5.4 Szintigraphie... 9 1.6 Therapiemöglichkeiten... 10 1.6.1 Medikamentöse Therapie... 10 1.6.2 Physikalische Therapie... 11 1.7 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit... 12 2 PATIENTEN UND METHODEN... 14 2.1 Studie zur Interferenzstromtherapie... 14 2.1.1 Patienten... 14 2.1.2 Interferenzstromgerät... 16 2.1.3 Studienablauf... 16 2.1.4 Klinische Endpunkte... 17 2.2 Bildgebung bei Psoriasisarthritis... 19 2.2.1 Patienten und durchgeführte bildgebende Untersuchungen... 19 2.2.2 Methodik: Wertigkeit der Sonographie bzw. Vergleich der bildgebenden Verfahren... 22 2.3 Methodik: Diagnostische Wege bei PsA... 22 2.4 Methodik: Sensitivität des CRP... 23 2.5 Statistische Auswertung... 23 3 ERGEBNISSE: THERAPIESTUDIE MIT INTERFERENZSTROM... 24 3.1 Subjektive Beurteilung der Interferenzstromtherapie... 24 3.1.1 Visuelle Analogskalen... 24 3.1.2 Subjektive Beurteilung des Verlaufs mittels SF-36... 27 3.1.3 Morgensteifigkeit... 30 3.1.4 Anzahl der Arthralgien... 32

3.2 Objektive Beurteilung der Interferenzstromtherapie... 34 3.2.1 Anzahl der Gelenkschwellungen... 34 3.2.2 Entzündungsparameter... 36 3.2.3 Radiologische Befunde... 38 3.2.4 MR-Befunde... 39 3.2.5 Szintigraphische Befunde... 41 3.3 Besserungskriterien... 42 3.3.1 Psoriatic Arthritis Response Kriterien... 42 3.3.2 ACR20-Kriterien... 42 4 ERGEBNISSE: BILDGEBUNG/ DIAGNOSTIK BEI PSORIASISARTHRITIS 43 4.1 Sonographie im Vergleich mit anderen bildgebenden Verfahren... 43 4.1.1 Übereinstimmung des klinischen Gelenkstatus (Arthralgie und/oder Gelenkschwellung) mit der Bildgebung... 43 4.1.2 Komplementäruntersuchung: Sonographie vs. MR... 44 4.1.3 Komplementäruntersuchung: Sonographie vs. Röntgen... 49 4.1.4 Komplementäruntersuchung: Sonographie vs. Szintigraphie... 53 4.1.5 Sonographie vs. MR + Röntgen + Szintigraphie (100%)... 55 4.1.6 Zusammenfassende Übersicht der Ergebnisse der Komplementäruntersuchungen 56 4.2 Untersuchung einzelner sonographisch bestimmbarer Parameter... 58 4.2.1 Mit welcher Sensitivität wurde aktive Arthritis in der Sonographie detektiert?... 58 4.2.2 Mit welcher Sensitivität wurde aktive Tenosynovitis in der Sonographie angezeigt?... 59 4.2.3 War Sonographie in der Lage, Erosionen zu detektieren?... 60 4.2.4 War Sonographie in der Lage, Osteoproliferationen zu detektieren?... 60 4.2.5 Überblick der vorangegangenen Ergebnisse der Fragen 4.2.1 4.2.4... 61 4.3 Diagnostische Wege bei Psoriasisarthritis... 62 4.3.1 Diagnosebaum beim Patientenkollektiv n=20 mit gesicherter Psoriasis (78)... 63 4.4 Welchen Einfluss hat die Größe der betroffenen Gelenke auf die Sensitivität des CRP?... 64 5 DISKUSSION... 66 5.1 Studie zur Interferenzstromtherapie... 66 5.1.1 Subjektive Beurteilung... 66 5.1.2 Objektive Beurteilung... 67 5.1.3 Besserungskriterien... 68 5.2 Vergleich Bildgebung/ Diagnostik bei Psoriasisarthritis... 70 5.2.1 Wertigkeit der Sonographie... 70 5.2.2 Diagnostische Wege bei PsA... 76 5.2.3 Sensitivität des CRP... 77 6 ZUSAMMENFASSUNG... 79 7 LITERATURVERZEICHNIS... 80

8 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS/ GLOSSAR... 90 DANKSAGUNG... 92 LEBENSLAUF... 93

1 Einleitung 1 Einleitung Die Psoriasis ist eine häufige chronische bzw. chronisch rezidivierende Dermatose, die bei 2-5% der Bevölkerung auftritt. Eine extrakutane Manifestation stellt die Psoriasisarthritis oder Osteoarthritis psoriatica (PsA) dar. 1.1 Historie Eine Beziehung zwischen Psoriasis der Haut und Rheumatismus wurde erstmals im Jahre 1818 durch den französischen Baron und Dermatologen Jean-Louis Alibert in einer ersten Kasuistik beschrieben (4). Danach wurden (Poly-)Arthritiden bei Psoriasis noch während der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts in einer koinzidierenden rheumatoiden Arthritis begründet gesehen (74). 1956 erfolgte die Abgrenzung der PsA als eigenständiges Krankheitsbild aufgrund klinischer Besonderheiten wie zum Beispiel der Beteiligung der distalen Interphalangealgelenke, der Arthritis mutilans, der axialen Mitbeteiligung sowie der Beobachtung, dass der dann zur Verfügung stehende Rheumafaktornachweis meist negativ ausfiel (133;134). Nach Untersuchungen von PsA-Familien konnte die PsA in das Konzept der Spondarthritiden eingeordnet werden (78). Dazu zählen die ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew), die reaktive Arthritis nach Infektionen des Darmes oder Urogenitaltraktes mit Chlamydia trachomatis (Reiter-Syndrom), die Arthritis/ Spondylitis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, M. Whipple u.a.) und schließlich die Arthritis bei Psoriasis (103). Aus rheumatologischer Sicht stellt die PsA eine chronische Systemerkrankung dar, bei der eine seronegative Arthritis mit einer Psoriasis der Haut oder der Nägel vergesellschaftet ist. Die Hautbeteiligung geht der Arthritis meist voran (65-80% der Fälle), selten tritt sie gleichzeitig mit ihr auf (15-20%) und noch seltener folgt sie (5-20%). Es handelt sich dabei um eine erosiv-destruierende Polyarthritis, die unter Bevorzugung der distalen Interphalangealgelenke von Fingern und Zehen auftritt. Eine Beteiligung des Stammskeletts ist dabei nicht selten, meist in Form einer Arthritis der Iliosakralgelenke und in Form von Wirbelsäulenaffektionen (74). Aus dermatologischer Sicht stellen Psoriasis und Polyarthritis eine nosologische Einheit dar. Da hier die Diagnose immer über die Psoriasis erfolgt und es sich aus dieser Sichtweise heraus um eine Knochen- und Gelenkbeteilung gleicher Ätiopathogenese handelt, wird die Krankheitsentität auch als Osteoarthropathia psoriatica bezeichnet (46).

2 Einleitung 1.2 Epidemiologie 2-5% der Bevölkerung leiden an einer Psoriasis. Davon entwickeln 3,5-10% der Patienten Arthritiden bzw. Arthralgien. Je großflächiger und je schwerer die Hautmanifestation ist, umso häufiger entwickelt sich eine Gelenkbeteiligung (131). Die PsA kann in jedem Alter auftreten. Der Inzidenzgipfel findet sich in der 4.-5. Lebensdekade. Die Prävalenz liegt bei 0,1% und die jährliche Inzidenz bei 6/100000 (der über 16-Jährigen) (113). Männer und Frauen erkranken annähernd gleich häufig (131). Darüber hinaus konnten Unterschiede zwischen den Kollektiven verschiedener Ethnien und Rassen festgestellt werden. Ein Nord- Süd-Gefälle lässt sich nachweisen (70;115). 1.3 Ätiologie/ Pathogenese Die genaue Ursache der Psoriasis und der damit assoziierten PsA ist bis heute noch ungeklärt. Sowohl die Psoriasis als auch ihre extrakutane Verlaufsform, die PsA, sind Erkrankungen, die einen starken genetischen Hintergrund aufweisen. Zwillingsstudien, Familienuntersuchungen und Stammbaumforschungen erhärten dies (14;36;37). Heute besteht ein Konsens über eine polygene Vererbung (54). Durch genomweite Scans wurden bis heute 16 potentielle Genloci auf 14 unterschiedlichen Chromosomen für die Hautmanifestation identifiziert, wobei die stärkste Assoziation zu einer Region auf Chromosom 6p21 besteht (116;124). Sehr früh konnte eine Verbindung insbesondere zwischen der spondarthritiden Verlaufsform und HLA- B27 gefunden werden (11;48;57). Des Weiteren sind Assoziationen der peripheren Arthritis mit HLA-B7, -B13, -B38, -B39, -Cw*0602, -DR4 und -DR7 gesichert (33;36;37;56). Bei den Psoriasisarealen der Haut und dem Gelenksbefall bestehen ähnliche Pathomechanismen. In der Synovia fand sich eine erhöhte Anzahl an CD8+-T-Zellen (20), was den Verdacht auf eine MHC I-vermittelte Immunantwort nahe legt (31). Patienten mit PsA weisen zudem ein Defizit der T-Helferfunktion auf (43;44;125) und eine eingeschränkte Reaktivität der T-Lymphozyten gegenüber verschiedenen Mitogenen (43;44). Außerdem wurden eine signifikant erniedrigte Anzahl an CD4+-T-Lymphozyten, IgG-tragenden B- Lymphozyten und deutlich schwächere Reaktionen im Lymphozytentransformations- und Phagozytoseindex festgestellt (51). Im Hinblick auf die zelluläre Immunpathogenese konnte gezeigt werden, dass von PsA betroffene Gelenke ein ähnliches Muster von T-Zell-Zytokinen aufweisen wie Patienten mit rheumatoider Arthritis (83;84). Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) überwiegen die CD4+-T-Zellen im Synovium. Im lokalen Entzündungsprozess der PsA sind die vorherrschenden Zellen jedoch CD8+-T-Lymphozyten. Sie sind CD45R0+ und HLA-

3 Einleitung DR+. Es handelt sich damit um aktivierte Memoryzellen (20). Das vorliegende Zytokinmuster ist für eine Th1-Antwort charakteristisch (IL2, IFN-Gamma, sowie IL-1B, IL-10 und TNF- Alpha) (93). Insbesondere TNF-Alpha ist auch ein Wachstumsfaktor für die Keratinozyten der Haut und stimuliert diese ebenfalls zur Produktion von TNF-Alpha. Damit schließt sich der autokrine proinflammatorische Kreislauf, der für die Aktivität des psoriatischen Krankheitsbildes von Bedeutung ist. Die Effekte scheinen in der Endothelzellaktivierung, der Fibroblastenproliferation, dem Anstieg der Matrixmetalloproteasenproduktion und einer erhöhten Produktion von IL-1, IL-6 und IL-8 zu liegen. TNF-Alpha wurde in der Haut, den Enthesen und in der Synovia gefunden (28;82;109;135;135). In der Haut und in den Gelenken bestehen also ähnliche Pathomechanismen. Übereinstimmend mit der prominenten pathogenetischen Rolle der CD8+-T-Zellen ist zu beobachten, dass bei HIV-Patienten trotz ausgeprägter CD4-T-Zelldepletion eine bestehende Psoriasis bzw. PsA sehr schwer verlaufen kann. Zudem kann eine Psoriasis/ PsA durch eine HIV-Infektion exazerbieren (56;67). Möglicherweise sind außerdem bakterielle oder andere Antigene an der Entwicklung der Gelenkschäden beteiligt. Die Rolle von A-Streptokokken und anderen Bakterien wird kontrovers diskutiert (104;114;123). Auch ein Einfluss von Superantigenen (121;122), Retroviren (67) und Papillomaviren (29) an der Pathogenese der PsA wird erörtert. Ähnlich dem Köbner-Phänomen des Auslösens von Hautläsionen könnten auch Traumata für die Entstehung der Gelenkmanifestation mitverantwortlich sein (88;98). Nicht zuletzt durch das große Spektrum verschiedener Verlaufsformen scheint somit vieles auf ein Zusammenspiel mehrerer Gene und auf eine nicht unbedeutende Rolle von Umweltfaktoren in der Ätiologie und Pathogenese der PsA hinzuweisen. 1.4 Klinisches Bild In den meisten Fällen (65-85%) folgt die Arthritis der psoriatischen Hautmanifestation. In 5-20% aller Fälle manifestieren sich die psoriatischen Haut- und Nagelveränderungen jedoch nach der Arthritis, was als Arthritis sine psoriase bezeichnet wird. In den meisten Fällen beginnt die Krankheit mono- oder oligoartikulär. Die klinische Auswirkung der Synovitis sind Gelenkschwellungen. Die Gelenke erscheinen meist geschwollen und gerötet und manchmal auch überwärmt. Palpatorisch zeigt sich ein druckempfindliches Gelenk und nicht selten auch ein periartikuläres Ödem. Morgensteifigkeit und Einschränkungen der Funktion resultieren erst im weiteren Verlauf. Charakteristisch ist ein akuter oder subakuter Beginn. Der ersten

4 Einleitung Gelenkmanifestation können in Schüben und oft nach einer längeren Pause sequenziell weitere Gelenke folgen (43;74). Die Arthritis ist das wesentliche Symptom der Krankheit. Es finden sich daneben aber auch Manifestationen am Knochen bzw. am Sehnenansatz (Enthesis) (43). Rheumaknoten sind nicht nachweisbar. Besonders charakteristisch bei der PsA ist das Befallsmuster mit isoliertem oder betontem Endgelenksbefall (Transversaltyp) oder der Befall im Strahl (Daktylitis) mit Entstehung von sogenannten Wurstfingern und -zehen (74). Bei diesen kommt zur Gelenkbeteiligung noch eine längerstreckige Tenosynovitis hinzu. Sind mehrere Gelenkregionen einbezogen, so liegt meist ein asymmetrischer Befall vor. Ebenfalls kennzeichnend scheint die mutilierende Verlaufsform zu sein, deren Auftreten jedoch nur etwa 5% der Fälle ausmacht. In 9-60,7% kommt es zu einer Mitbeteiligung des Stammskeletts, wobei typischerweise das Iliosakralgelenk und die Wirbelsäule betroffen sind (43). Bis heute gibt es noch keine befriedigenden diagnostischen Kriterien für die PsA. Die am häufigsten verwendete Klassifikation ist die von Moll und Wright (97) (Tabelle 1). Darin werden fünf verschiedene Verlaufsformen der PsA unterschieden (78): Tabelle 1: Einteilung der PsA nach Moll und Wright (1973). 1. Asymmetrische Oligoarthritis (ca. 70% der Patienten) 2. Distale interphalangeale Arthritis (ca. 5-10% der Patienten) 3. Mutilierende Arthritis (ca. 5% der Patienten) 4. Symmetrische Polyarthritis (<25% der Patienten) 5. Wirbelsäulenbeteiligung (bei ca. 5-40% der Patienten, häufiger asymptomatisch) Diese Einteilung in Subgruppen stellt einen Versuch der Klassifikation dar, enthält jedoch nicht das gesamte Spektrum der Ausprägungen (71;97). Die Sensitivität der Kriterien erwies sich als gering, die Spezifität scheint jedoch hoch zu sein (96;97). Da diese Gruppierung in der klinischen Praxis oftmals nicht einzuhalten ist, wurde durch deutsche Rheumatologen und Dermatologen 1991 eine neue Klassifikation vorgeschlagen (Tabelle 2). Hier werden nur drei Gruppen unterschieden, wobei Mischformen und Übergänge im zeitlichen Verlauf möglich sind (43;63):

5 Einleitung Tabelle 2: Einteilung der PsA nach Knopf und Wollina (1991). 1. PsA vom akralen Typ (Finger- und Zehengelenke sind befallen) 1.1 Distal 1.2 Symmetrische Polyarthritis ( rheumatoid ) 1.3 Strahltyp 1.4 Mutilierend 2. Zentraler Typ (große Gelenke) 3. Stammskelett-Typ (Wirbelsäule, Sacroiliacalgelenke) 3.1 Isolierte Sacroiliitis 3.2 Isolierte Spondylitis 3.3 Mischform zwischen isolierter Sacroiliitis und isolierter Spondylitis Zusammenfassend werden heute klinisch drei Grundmuster der PsA unterschieden: 1. die Hälfte der Patienten weist eine asymmetrische Arthritis auf, DIP- und PIP-Gelenke sind betont. Weitere Symptome sind Morgensteifigkeit, Nageldystrophien, Augensymptome wie Iritis und Episkleritis. Hier ist die Prognose meist gut. 2. In 25% der Fälle liegt eine symmetrische Polyarthritis vor. Bei dieser sind insbesondere DIP-, PIP-, MCP-Gelenke betroffen. Auch hier tritt Morgensteifigkeit auf. Nageldystrophien sind immer nachweisbar. In 25% der Fälle ist der Rheumafaktor positiv. Es fehlen meist Augensymptome. 3. 25% der PsA-Patienten weisen den Spondylarthropathie-Typ auf. Sakroiliitis mit oder ohne peripherer Gelenkbeteiligung, häufige Nageldystrophien und nicht selten Augensymptome sind zu finden (45;118). Für die PsA sind bisher keine pathognomonischen serologischen Parameter bekannt. In der Regel ist der Rheumafaktor nicht nachweisbar. Ist eine PsA durch klinische und radiologische Befunde diagnostiziert worden, stellt ein positiver Rheumafaktor kein Ausschlusskriterium dar (44). Die serologisch nachzuweisenden Entzündungsparameter wie BSG und C-reaktives Protein sind meist nur gering erhöht und weniger sensitiv als bei der RA (43;74). Aufgrund des Mangels an für die PsA spezifischen Laborparametern stellt die klinische Untersuchung in Kombination mit bildgebenden Verfahren die gebräuchliche Diagnostik dar (78;131).

6 Einleitung 1.5 Bildgebende Verfahren 1.5.1 Röntgen Bei einer PsA sollten in der Regel immer Röntgenaufnahmen angefertigt werden, zum einen um den Verlauf zu dokumentieren, und zum anderen, da hier in einem Viertel der Fälle ein in der klinischen Untersuchung nicht immer apparentes Muster diagnostiziert werden kann. Wesentlich für die radiologische Diagnose ist die Kenntnis des typischen Befallsmusters bei der PsA. Charakteristisch ist das Nebeneinander von osteodestruktiven und -proliferativen Gelenkveränderungen (siehe Abbildung 2). Zu den destruktiven Veränderungen zählen: Erosionen, Gelenkspaltverschmälerungen, Mutilationen und Ankylosen. Die typischen Osteoproliferationen äußern sich vor allem in Knochenanbauten an den Gelenkkapseln und ossifizierender Kapsulitis (sogenannte Mausohren oder Wollkragen ), metadiaphysärer Periostreaktion, Protuberanzen und kortikaler knotiger oder lamellärer Knochenverdickung. Selbst die Erosionen können ein ausgefranstes, stachliges Aussehen haben und eventuell im Erosionsgrund kleinere Knochenproliferationen zeigen. In manchen Fällen überwiegen die proliferativen Veränderungen deutlich über den kaum sichtbaren destruktiven Läsionen. Die gelenkbezogene Demineralisation ist im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis nur gering ausgeprägt. Charakteristische Befunde sind: Akroosteolysen (sogenanntes Morgensternbild an akralen Knochenenden), ungeordnete Gelenkfehlstellung und Ankylose, klaffender weiter Gelenkspalt, Anspitzung der Knochenenden ( Pencil-in-the-cup-Phänomen oder Teleskopzeichen), stachlige Sesambeinproliferationen und erhebliche Weichteilschwellung des gesamten Strahls in Form einer Daktylitis ( Wurstfinger, siehe Abbildung 1). Es werden Abbildung 1: Daktylitis in der Beurteilung ein transversaler Befallstyp (vor allem der im Röntgenbild bei distalen Interphalangealgelenke), von einem Axialtyp (mit klinisch gesicherter PsA Befall aller kleinen Gelenke eines Strahls) und einem (Aufnahme eines asymmetrischen Typ unterschieden. Im Endzustand zeigt sich Studienpatienten). eine Morphologie mit totaler oder subtotaler Luxation der Phalangen, regellosen Deviationen und knöchernen Ankylosen (74;118). Analog zur Hand finden sich charakteristische Pathologien am Fußskelett. Die entzündlichen Destruktionen und

7 Einleitung Osteoproliferationen der Enthesen kommen vor allem im Bereich der gelenknahen Sehnenund Bandansätze wie dem Tuber calcanei, vorderer oberer Tibiaapophyse, Tuber ossis ischii, Trochanter major und minor vor (65). Fersenschmerz gehört dabei oft zu den ersten Zeichen einer Psoriasisarthropathie. Dieser ist wohl zurückzuführen auf eine fibroostotische Veränderung, welche ein weiteres kennzeichnendes Merkmal der PsA ist. Außerhalb des Hand- und Fußbefalls sind in einigen Fällen die Anzeichen einer Spondylarthropathie am Achsenskelett, u.a. mit typischen Parasyndesmophyten im Bereich der unteren BWS und oberen LWS und mit Merkmalen einer Sakroiliitis zu finden (118). Abbildung 2: Röntgenzeichen bei PsA. Nebeneinander von osteodestruktiven und osteoproliferativen Veränderungen bei klinisch gesicherter PsA (Röntgenbefund eines Studienteilnehmers). 1.5.2 Sonographie Die Arthrosonographie gewinnt einen immer größeren Stellenwert in der Diagnostik von Gelenkveränderungen, weil sie ein kostengünstiges, leicht verfügbares, und zudem auch schnell wiederholbares bildgebendes Untersuchungsverfahren darstellt (60). Sie ermöglicht es in palpatorisch nicht so gut zugänglichen Regionen tieferliegende Strukturen objektiv

8 Einleitung darzustellen, vermag paraartikuläre Prozesse, Tendinitiden, Tenosynovitiden/Enthesiopathien, Synovialitis, Erosionen, Proliferationen sowie auch Zysten und Gelenkergüsse abzubilden, und ist damit auch von Bedeutung bei radiologisch negativem Befund (8;38;39;50;100;101). Des Weiteren ist sie hilfreich bei sonographisch gesteuerten intraartikulären Gelenkpunktionen oder Glukokortikoidinjektionen (102). Durch das frühzeitige Erkennen von entzündlichen Veränderungen im Rahmen einer Arthritis, ist es möglich durch therapeutische Interventionen radiomorphologisch sichtbare Veränderungen zu verzögern (55). 1.5.3 Magnetresonanztomographie Die Magnetresonanztomographie (MR) ist ein Verfahren mit dem eine umfassende Darstellung von entzündlichen Destruktionen von Bändern und Gelenkkapseln und proliferativem Entzündungsgewebe im Rahmen der PsA möglich ist (2;85;99). Typische morphologische Charakteristika im MR-Bild stellen auch die extraartikulären Manifestationen dar. Entzündliche Veränderungen verdickter Kollateralbänder und das ausgeprägte periartikuläre Weichteilödem unterscheiden sich zum Beispiel deutlich von der RA (65). Pannusinvasion ins Knochenmark (2), frühe Erosionen an Hand- und Fingergelenken (34), Schäden des hyalinen Knorpels u.a. sind ebenfalls gut darstellbar. Bei Durchführung einer Abbildung 3: Kontrastmittelanreicherung in der Kontrastmitteldarstellung mittels Gadolinium-DTPA ist es möglich, den Grad MR-Coronarschnitt T1-gewichtet (Aufnahme eines Synovia des MCP V bei klinisch gesicherter PsA, der Entzündungsaktivität und der Studienpatienten). Synovialproliferation zu bestimmen (90) (siehe Abbildung 3,4). Der MR kommt somit als sensitives Verfahren in der Diagnostik und Differentialdiagnostik eine große Bedeutung zu (85).

9 Einleitung Abbildung 4: Kontrastmittelanreicherung im MCP V bei klinisch gesicherter PsA, MR-Axialschnitt, links T1-gewichtet, rechts T2-gewichtet (Aufnahmen eines Studienpatienten). 1.5.4 Szintigraphie Die Skelettszintigraphie macht eine exakte Feststellung pathologisch entzündlicher Veränderungen in einem einzigen Untersuchungsgang möglich. Das spezifische Verteilungsmuster der Arthritis bei Psoriasis wird in einem Untersuchungsgang sichtbar und erlaubt damit potentiell eine sensitive Frühdiagnose (47). Daraufhin können gezielte Röntgenaufnahmen angefertigt werden (76). Ebenfalls wurde gezeigt, dass es möglich ist, mit der Szintigraphie entzündliche Veränderungen darzustellen, welche mit klinischer und radiologischer Untersuchung nicht erfasst wurden (42). Andererseits werden die diagnostischen Möglichkeiten der Szintigraphie für eine Frühdiagnose der Sacroiliitis kritisch gesehen, da einerseits die Sensitivität hier nur gering erscheint, andererseits aber auch durch Beinlängendifferenzen oder Skoliosen einseitige Mehrbelegungen entstehen können, und so falsch positive Befunde angezeigt werden (65).

10 Einleitung 1.6 Therapiemöglichkeiten Die PsA betrifft typischerweise sowohl die Haut als auch die Gelenke. Daher sollten therapeutische Optionen idealerweise beide Krankheitserscheinungen positiv beeinflussen. 1.6.1 Medikamentöse Therapie Kurzfristiges Therapieziel stellt die Entzündungskontrolle dar. Das längerfristige Ziel besteht aus der Verhinderung radiologischer Osteodestruktionen bzw. -proliferationen. Die Therapiebasis fußt initial auf nichtsteroidalen Antirheumatika. Glukokortikoide werden in der Therapie nur zurückhaltend eingesetzt, da sie an der Haut Reboundphänomene auslösen können. Sie werden vor allem intraartikulär bei mono- oder oligoartikulärem Verlauf zur Entzündungskontrolle angewandt. Die Therapie mit Goldsalzen wird in der Literatur kontrovers diskutiert, jedoch konnten keine negativen Auswirkungen festgestellt werden, sondern durchaus positive Effekte (92). Die parenterale Anwendung scheint aber besser zu sein als die orale (81). Mögliche Therapeutika sind weiterhin die Antimalariamittel Chloroquin und Hydrochloroquin, die aber aufgrund des Risikos der Exazerbation der psoriatischen Hauterscheinungen allenfalls sehr zurückhaltend eingesetzt werden sollten (1;35;66). Verläufe mit begrenztem Destruktionspotential werden mit Sulfasalzin behandelt. Auch bei polyartikulärer PsA wurde dies erfolgreich eingesetzt (25). Weiterhin wird es vor allem zur Behandlung des Achsenskelettbefalls verwendet. Die Psoriasis wird ebenso wie die PsA diskret positiv beeinflusst (53). Methotrexat (MTX) und seltener Ciclosporin A kommen zur Anwendung. Sie sind vor allem bei polyartikulären oder schweren Verläufen indiziert. Ciclosporin A unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und beeinflusst auch die Haut- und Nagelpsoriasis günstig (68;75;79;80). Da Ciclosporin A im Vergleich zum MTX eine größere Abbruchrate wegen Nebenwirkungen aufweist, ist es meist nicht die Therapie der ersten Wahl (107). MTX verbessert sowohl die Arthritis als auch die Psoriasis (22;27). Der Einsatz kann auch in Kombination mit Ciclosporin erfolgen (75). Sowohl unter MTX, also auch unter Ciclosporin A sollten die Leberwerte kontrolliert werden (27;132). Therapieansätze mit aromatischen Retinoiden, Vitamin-D-Derivaten (49) und Photochemotherapie (120) wirken zwar bei der Psoriasis, waren jedoch bezogen auf die Arthritis in der Regel nicht erfolgreich. Etretinat scheint allerdings eventuell auch die Gelenkerscheinungen positiv zu beeinflussen (61). Eine weitere Möglichkeit bei mono- oder oligoartikulärer Form von Synovitiden bei PsA ist die Synoviorthese mit Radioisotopen oder

11 Einleitung Natriummorrhuat, zum Beispiel als Alternative zur operativen Synovektomie oder wenn intraartikuläre Glukokortikoidinjektionen nicht erfolgreich waren (74). MTX, Ciclosporin A und Sulfasalazin sind die am meisten verbreiteten Medikamente zur Therapie der peripheren PsA, wobei MTX und Ciclosporin aber nicht in der Behandlung des axialen Manifestationstypus effektiv zu sein scheinen (95). In den letzten Jahren wurden mit Leflunomid, welches ebenfalls die T-Zellproliferation hemmt, den TNF-Alpha-Hemmern Etanercept, Adalinumab und Infliximab, sowie dem LFA- 3-Fusionsprotein Alefacept neue wirksame Therapieformen eingeführt. Ein Vorteil liegt in dem relativ raschen Wirkungseintritt (zwei Wochen). Insbesondere die TNF-Alpha-Hemmer sind auch bezüglich des Achsenskelettbefalls effektiv (5;17;21;72;95). 1.6.2 Physikalische Therapie Der Einsatz von physiotherapeutischen Maßnahmen sollte immer im Kontext mit dem behandelnden Rheumatologen oder Dermatologen erfolgen. Auch in akuten Phasen sind passive Bewegungsübungen anzuraten, um die Mobilität der Gelenke zu erhalten. Die Verspannungen und schmerzlindernde Anwendung von Wärme und Massagen wird bei geringer inflammatorischer Aktivität empfohlen. In subakuten oder akuten Situationen ist die Kryotherapie, u.a. mit Eismassagen, -wickeln oder Kaltluft, indiziert. Adäquat erscheint bei subakuten Verläufen auch eine Kurzwellenbehandlung (74;119).

12 Einleitung 1.7 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit Es wurde gezeigt, dass die medikamentösen Therapiemöglichkeiten der PsA zum gegenwärtigen Stand noch unzureichend sein können. Die Suche nach effektiven Behandlungsmöglichkeiten führte in der letzten Zeit zur Entdeckung neuartiger klinisch effektiver Medikamente, wie z.b. der TNF-Alpha-Hemmer. Ebenso wurden im Bereich der nicht-medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten neue Wege beschritten. Eine optimale Therapieoption greift beide Ausprägungen der Krankheit an, die Hautmanifestation Psoriasis und die Gelenkmanifestation Arthritis psoriatica. Eine Behandlungsalternative, die auf eine medikamentöse Basistherapie verzichtet, und stattdessen eine spezielle Form der Elektrotherapie, den Interferenzstrom (IFS), zur Anwendung bringt, konnte überdurchschnittliche Ergebnisse in einer offenen, prospektiven Studie der Universitäts-Hautklinik Mannheim erzielen (86). Bei elf der zwölf an Psoriasis palmaris Erkrankten konnte nach einer dreimonatigen Interferenzstrombehandlung der Hände eine völlige Abheilung bzw. eine deutliche Besserung aller gemessenen Scores (Erythem, Schuppung, Verhärtung, Pusteln) erreicht werden. Die Ansprechrate der Therapie betrug 90%. Es handelt sich hier um eine Therapieform, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden und die nur geringe Kosten erfordert (86). Der Interferenzstrom ist bereits seit längerem durch seine analgetische Wirkung in der Schmerztherapie bekannt (18;52). Er entsteht durch eine Überlagerung zweier amplitudenmodulierter Wechselströme von gering abweichender Frequenz (ca. 4000 Hz). Die Stromstärke schwankt mit diesem Frequenzunterschied zwischen den sich überlagernden Strömen, was als Schwebung bezeichnet wird. In den Untersuchungen zur Behandlung der Psoriasis wurde die Amplitudenmodulationsfrequenz in den Bereich von 10 und 100 Hz reguliert, da bei diesen Frequenzen ein Anstieg der intrazellulären camp-konzentration in tierexperimentellen Studien beobachtete werden konnte (105;106). Es wird spekuliert, dass durch eine Interaktion des IFS mit Zell-Rezeptoren (vermutlich Beta- Rezeptoren) der Keratinozyten eine Erhöhung von camp (cyclo-adenosinmonophosphat) in den Keratinozyten/ Basalzellen der Haut hervorgerufen wird. Die Zellen der Basalschicht sind bei Psoriasis arm an camp und hyperproliferativ. Es ist davon auszugehen, dass in diesen Zellen unter camp-erhöhung eine Re-Differenzierung induziert wird, denn durch einen experimentell hervorgerufenen camp-anstieg reduzierte sich die Teilungsaktivität der Zellen (23). Hierfür spricht auch die Erkenntnis, dass eine Psoriasis durch Beta-Blocker getriggert wird, welche für eine camp-depletion sorgen und damit die Keratinozytenproliferation

13 Einleitung anregen (130). Außerdem wird ein IFS-induzierter antiinflammatorischer Effekt diskutiert, was eventuell durch eine Induktion der IL-10-Synthese erklärt werden könnte (12;23;26;62;87;106). Basierend auf den durch Studien nachgewiesenen positiven analgetischen Wirkungen von Interferenzstrom und des dramatischen Therapieerfolges desselben bei den Hauterscheinungen der Psoriasis in der Studie von Philipp et al. (86), wurde an der Albert- Ludwigs-Universität Freiburg eine offene, prospektive Pilotstudie mit Interferenzstrom an einem Patientenkollektiv mit Psoriasisarthritis durchgeführt. Es sollte analysiert werden, ob ähnlich positive Ergebnisse auch beim Gelenkbefall der Psoriasis erzielt werden können, da im Pathomechanismus Ähnlichkeiten zwischen dem Haut- und Gelenkbefall bestehen. Das Kollektiv der Patienten mit PsA wurde kontinuierlich über einen Zeitraum von vier Monaten analog mit Interferenzstrom behandelt und mit Bildgebung untersucht. Die Arthrosonographie gewinnt immer mehr an Bedeutung in der Diagnostik von Gelenkveränderungen. Ihre Vorteile sind die geringen Kosten, die weite Verbreitung und die leichte Wiederhol- und Durchführbarkeit. Zahlreiche Studien zur Rolle der Arthrosonographie in der Arthritisdiagnostik existieren bereits. Hier sollte evaluiert werden, wie sich Sonographie im Vergleich zu anderer analog dazu angefertigter Bildgebung bei unserem Psoriasisarthritiskollektiv verhält. Die vorliegende Dissertation basiert auf den in dieser Studie gewonnenen Daten. Die Auswertung der Studienergebnisse widmet sich folgender spezifischer Fragestellungen: 1. Ist Interferenzstrom bei PsA objektiv oder subjektiv effektiv bezüglich der Arthritis oder einzelner Aspekte der Arthritis? 2. Welche Aussagen lassen sich zur Wertigkeit der Sonographie in der Diagnostik der PsA treffen? Hierbei stand die Frage im Vordergrund, mit welcher Sensitivität pathologische Veränderungen durch Sonographie überhaupt detektiert werden im Vergleich mit verschiedenen bildgebenden Verfahren. 3. Weiterhin sollte am Studienkollektiv untersucht werden, welche diagnostischen Verfahren bei von Psoriatikern berichteten Arthralgien am genauesten eine entzündliche Gelenkpathologie objektivieren und somit am effizientesten zur Diagnose PsA führen. 4. Welchen Einfluss hat die Größe der betroffenen Gelenke bei PsA auf die Sensitivität des C-reaktiven Proteins?

14 Patienten und Methoden 2 Patienten und Methoden 2.1 Studie zur Interferenzstromtherapie Die vorliegende Studie wurde an der Medizinischen Universitätsklinik der Albert-Ludwigs- Universität Freiburg Abteilung Rheumatologie und Immunologie durchgeführt. Es handelte sich um eine nicht randomisierte, offene prospektive Pilotstudie zur Behandlung der Psoriasisarthropathie mit Interferenzstrom. Das Studienvorhaben wurde durch die Ethikkommission der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg genehmigt. 2.1.1 Patienten Tabelle 3: Demographische Daten des untersuchten Patientenkollektivs der IFS-Therapiestudie. Patientenkollektiv der Interferenzstromtherapie (n=9; 1 Frau, 8 Männer) Alter in Jahren Dauer der Psoriasisarthritis in Jahren Median Spannweite Mittelwert SD Median Spannweite Mittelwert SD 59 30-67 48,6 11,2 8 3-11 7,7 3,5 2.1.1.1 Einschluss- und Ausschlusskriterien International verbindliche, evaluierte Klassifikations- und Diagnosekriterien für die PsA liegen nicht vor. Eingeschlossen wurden daher Patienten, die an einer aktiven PsA nach den Kriterien von Moll und Wright litten. Voraussetzung war weiterhin das Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung nach vorheriger Aufklärung über Verlauf und Ziele der Behandlung. Einschlusskriterien: Mindestens 18 Jahre alt Positive diagnostische Kriterien nach Moll und Wright (1973) (78): - Arthritis von drei oder mehr Gelenken - Rheumafaktoren negativ - Rheumaknoten negativ - Befund oder Anamnese von psoriatischen Veränderungen der Haut und Nägel

15 Patienten und Methoden Weitere diagnostisch wichtige Krankheitsmerkmale können sein: Schmerz und Schwellung an Finger- und/oder Zehenendgelenken Schmerz und Schwellung aller drei Gelenke eines Fingers oder einer Zehe als "Strahlbefall" (Daktylitis) Asymmetrische Mono-/ Oligoarthritis Fersenschmerzen Nächtlicher (frühmorgendlicher "tiefsitzender") Kreuzschmerz Psoriasis beim Patienten oder in der nahen Verwandtschaft BSG beschleunigt/ CRP erhöht Röntgenologisch an den Gelenken ein Nebeneinander von erosiv-destruierenden Veränderungen und periostalen Anbauten ("Protuberanzen") sowie Periostitis, Akroosteolysen, Ankylosen. Ausschlusskriterien: - Schwangerschaft oder Stillen - Bekannte HIV-Infektion oder maligne Erkrankung - Andauernde oder akute Infektion oder eine Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine i.v.-antibiose in den zurückliegenden 30 Tagen erforderte - Chronisch juvenile Arthritis - Chirurgische Gelenkbehandlung innerhalb der letzten zwei Monate - Herzschrittmacher - Intraläsionale Kortikosteroidinjektion innerhalb der zurückliegenden vier Wochen - Basistherapie innerhalb der zurückliegenden 4 Wochen - Therapie mit mehr als 10 mg Prednisolonäquivalent

16 Patienten und Methoden 2.1.2 Interferenzstromgerät Für die Therapie kamen die Interferenzstromgeräte Edit Basics der Firma Nemectron GmbH aus Karlsruhe zur Anwendung. 2.1.2.1 IFS-Anwendung Die IFS-Behandlung wurde von den Patienten nach vorheriger Instruktion selbständig zu Hause zweimal täglich über fünf Minuten durchgeführt. Hierbei erfolgte die Applikation des IFS an Händen und Füßen mittels Wasserbad, an anderen betroffenen Gelenken direkt mittels Elektroden. Jeder Patient erhielt ein Protokoll, in dem er jeweils morgens und abends die Dauer der Anwendung (in Minuten) und die eingestellte Stromstärke (in ma) dokumentieren sollte. 2.1.3 Studienablauf Alle Patienten wurden einer klinischen Untersuchung aller peripheren Gelenke unterzogen. Neun Patienten mit PsA wurden in die Therapiestudie mit Interferenzstrom eingeschlossen. Alle Patienten bekamen das zur Behandlung notwendige Interferenzstromgerät mit nach Hause und nahmen so die Behandlung selbst vor. Die Stromstärke sollte dabei von den Patienten so eingestellt werden, dass ein nicht unangenehmes Kribbeln empfunden wurde. Dies entsprach in der Regel einer Stromstärke von weniger als 100 Mikroampere. Aus diesem Grund war eine Verblindung der Studie nicht möglich. Während des Anwendungszeitraumes von 16 Wochen erfolgten regelmäßige Untersuchungen bis zum Endpunkt der Studie, d.h. die Kontrolluntersuchungen fanden bis zur vierten Woche alle zwei Wochen und danach in vierwöchigen Abständen statt. Dabei wurden die Patienten bei Studieneinschluss gebeten, bis zum Abschluss der Kontrolluntersuchungen keine schmerzstillenden Medikamente einzunehmen. Bei Bedarf konnten sie jedoch auf eine Standardtherapie von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Kortikosteroiden (maximal 10 mg Prednisonäquivalent/Tag) zurückgreifen. Nach Ablauf der Studie wurde denjenigen Patienten, die weiterhin motiviert waren, die Therapie fortzuführen, der Zugang zu einem IFS-Gerät ermöglicht.

17 Patienten und Methoden 2.1.4 Klinische Endpunkte Bei der Verlaufsbeurteilung erfolgte die Anlehnung an das Core-Set für Rheumatoide Arthritis nach der OMERACT-Konferenz von Endpunktmessungen bei klinischen Prüfungen, welches angefertigt wurde, um innerhalb klinischer Studien zwischen wirksamen und nicht wirksamen Therapeutika unterscheiden zu können (117). Folgende klinische Endpunkte wurden prospektiv erhoben: - Bewegungsschmerz/ Druckdolenz: 68 Gelenke (Joint Count) - Gelenkschwellung: 66 Gelenke (Joint Count) - Akute-Phase-Proteine (C-reaktives Protein und BSG) - Morgensteifigkeit in min/d - Globale Einschätzung der Schmerzaktivität durch den Patienten (VAS) - Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (VAS) - Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (VAS) - SF-36 Gesundheitsfragebogen - Ganzkörperskelettszintigraphie - MR-Aufnahmen der jeweils am stärksten betroffenen Gelenkregion - Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen - Psoriatic Arthritis Response Kriterien - ACR20-Kriterien Zu Einzelheiten der klinischen Endpunkte siehe Box I bzw. Box II, III und IV für die bildgebenden Verfahren.

18 Patienten und Methoden Box I: Klinische Endpunktmessungen. I.1 Klinische Untersuchung zur Quantifizierung des Gelenkbefalls - Ganzkörpergelenkstatus Es wurden anhand des ACR Tender/ Swollen Joint Counts durch einen unabhängigen klinischen Untersucher 68 Gelenke auf Druckschmerz (0/1) und 66 Gelenke auf Schwellung (0/1) geprüft und in einem Befundungsbogen dokumentiert. I.2 Akute-Phase-Proteine Als serologische Entzündungsindikatoren wurden das C-reaktive Protein (CRP) in mg/dl (Referenzbereich: <0,5 mg/dl) und die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) in mm/h bestimmt. I.3 Visuelle Analogskalen (VAS) Die Einschätzung folgender Parameter erfolgte auf visuellen Analogskalen von 0 bis 10 cm: Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt, Schmerzeinschätzung durch den Patienten (89). I.4 Psoriatic Arthritis Response Kriterien (PsARC) Die Psoriatic Arthritis Response Kriterien erfordern eine Besserung bei zwei Items (darunter mindestens ein Gelenkscore), ohne Verschlechterung eines der folgenden vier Items: globale Beurteilung durch den Arzt und Patient (Besserung definiert als Verminderung um größer/ gleich eine Einheit), Scores für schmerzempfindliche und geschwollene Gelenke (Joint Count; Besserung definiert als Verminderung um größer/gleich 30%, Verschlechterung definiert als Erhöhung um größer/gleich 30%) (19;72). I.5 ACR20 Kriterien ACR20-Kriterien des American College of Rheumatology verlangen eine 20%ige Besserung von mindestens fünf der sieben Parameter, wobei Gelenkschmerz (1) und Gelenkschwellung (2) unabdingbar zu erfüllende Kriterien sind. Die restlichen sind BSG/ CRP (3), Beurteilung der globalen Krankheitsaktivität durch den Arzt (4) und Patient (5), Schmerz (6) mittels visueller Analogskalen von 0 10 cm und Behinderung (körperliche Funktionsfähigkeit aus dem SF-36) (7) - von diesen müssen sich noch mindestens drei gebessert haben (30).

19 Patienten und Methoden I.6 SF 36 Gesundheitsfragebogen Der SF 36 Health Survey (Medical Outcome Study Short Form 36) wurde als Mittel zur Quantifizierung der subjektiven Gesundheit aus der Sicht der einzelnen Patienten gewählt. Der Fragebogen umfasst acht Bereiche der subjektiven Gesundheit, die sich in den Subskalen widerspiegeln: Körperliche Funktionsfähigkeit (1), Körperliche Rollenfunktion (2), Körperliche Schmerzen (3), Allgemeine Gesundheitswahrnehmung (4), Vitalität (5), Soziale Funktionsfähigkeit (6), Emotionale Rollenfunktion (7), Psychisches Wohlbefinden (8). Die Beurteilung des aktuellen Gesundheitszustandes durch den Patienten im Vergleich zum vergangenen Jahr wird ebenfalls miterfasst. Weiterhin wurden ein körperlicher und ein psychischer Summenscore erstellt. Vor Beginn und nach Beendigung der Therapie bekamen die Patienten den Fragebogen zur Beantwortung vorgelegt. Die ausgefüllten Fragebögen wurden standardisiert ausgewertet (16). 2.2 Bildgebung bei Psoriasisarthritis 2.2.1 Patienten und durchgeführte bildgebende Untersuchungen Es erfolgte der Einschluss von 21 Patienten, die an einer aktiven PsA litten (Ein- und Ausschlusskriterien siehe 2.1.1.1) (Tabelle 4). Alle Patienten wurden einer klinischen Untersuchung aller peripheren Gelenke unterzogen und bei ihnen das CRP ermittelt. Bei allen wurden Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen und ein Ganzkörperskelettszintigramm angefertigt. Von 21 Patienten waren die Röntgenaufnahmen und von 16 die Szintigramme im Archiv auffindbar. In der jeweils am stärksten betroffenen Gelenkregion wurde bei 20 Patienten eine Kernspintomographie und bei 13 eine Sonographie durchgeführt. Die Daten des gesamten Kollektivs standen für vergleichende retrospektive Prüfungen der bildgebenden Verfahren zur Verfügung. Zu Einzelheiten der Verfahren informieren Box II, III und IV. Tabelle 4: Demographische Daten des untersuchten Patientenkollektivs für den Vergleich der bildgebenden Verfahren. Patientenkollektiv für den Vergleich der bildgebenden Verfahren (n=21; 4 Frauen, 17 Männer) Alter in Jahren Dauer der Psoriasisarthritis in Jahren Median Spannweite Mittelwert SD Median Spannweite Mittelwert SD 47 30-67 46,2 9,4 7 0-11 5,5 3,9

20 Patienten und Methoden Box II: Röntgen. II.1 Röntgen Röntgenaufnahmen wurden von Händen und Füßen angefertigt, diese von einem unabhängigen Untersucher verblindet befundet und die einzelnen Gelenke hinsichtlich Destruktionen, Proliferationen, Weichteilschwellungen und Luxationen beurteilt. Die Einschätzung von Weichteilschwellung und Luxation erfolgte auf einer Skala von 0...normal, 1...vorhanden, 2...deutlich. Bei der Beurteilung von Osteodestruktionen wurde zwischen folgenden Graduierungen unterschieden (128): 0...normal, 1...eine oder mehr Erosionen mit Unterbrechungen der Grenzlamelle >1 mm und Destruktion der Gesamtgelenkoberfläche von 10%, 2...eine oder mehr Erosionen mit Destruktion der Gesamtgelenkoberfläche von 11-25%, 3...26-50% Zerstörung der Gesamtgelenkoberfläche, 4...51-75% Zerstörung der Gesamtgelenkoberfläche, 5...totale Zerstörung der Gesamtgelenkoberfläche (>75%) oder Ankylosierung. Für die Einschätzung der Osteoproliferationen erfolgte die Anlehnung an folgenden Score (128): 0...normal, 1...knöcherne Proliferation von 1-2 mm oder Knochenverdickung um bis zu 25% des ursprünglichen Durchmessers, 2...knöcherne Proliferation von 2-3 mm oder Knochenverdickung um 26-50% des ursprünglichen Durchmessers, 3...knöcherne Proliferation von >3 mm oder Knochenverdickung um >50% des ursprünglichen Durchmessers, 4...knöcherne Ankylose. Für den Vergleich der bildgebenden Verfahren wurden 190 Gelenke von zwölf Patienten (acht Hände je 15 Gelenke und fünf Füße je 14 Gelenke) ausgewertet. Für die Auswertung der IFS-Studie standen vollständige Sätze bei sechs Patienten zur Verfügung. Hierzu wurden je Patient 40 Gelenke von Händen und Füßen (acht DIP und PIP beider Hände, zwei IP der Daumen, zehn MCP, beide Handgelenke, acht MTP II-V beider Füße, sowie zwei IP der Zehen) eingeschätzt. Nach den obigen Kriterien wurde ein Destruktions- (DS) von 0-200 und ein Proliferationsscore (PS) von 0-160 für die 40 Gelenke gebildet. Diese zwei separaten Scores wurden zu einem Gesamtscore (GS) von 0-360 addiert (128). Diese Scores wurden vor und nach der IFS-Anwendung miteinander verglichen.

21 Patienten und Methoden Box III: Ganzkörperskelettszintigraphie und MR. III.1 Ganzkörperskelettszintigraphie Es wurden planare Ganzkörperaufnahmen von ventral und dorsal sowie planare Zielaufnahmen der Hände und Füße von palmar/ plantar und dorsal jeweils 10 Minuten (Exsudationsphase) und drei Stunden nach Tracerinjektion (Mineralisationsphase) aufgezeichnet. Zwei verblindete Untersucher dokumentierten visuell die Speicherung in Exsudations- und Mineralisationsphase bei 68 Gelenken in einem Befundungsbogen. Das Achsenskelett wurde nicht mitbeurteilt. Die Bewertung der einzelnen Gelenke erfolgte in Stufen von 0...normal, 1...leicht vermehrt, 2...mittelgradig vermehrt, 3...deutlich vermehrt (9;10). Für die weitere Auswertung des Gelenkbefalls wurde nur noch unterschieden zwischen nicht betroffen und betroffen, d.h. Kontrastmittelanreicherung (dichotome Einteilung nach 0/1). Für die Aktivitätsbeurteilung der Arthritis wurden ausschließlich die Ergebnisse der Exsudationsphase herangezogen. Zum Vergleich der bildgebenden Verfahren erfolgte die Auswertung von 109 Gelenken der sieben Patienten (vier Hände zu je 16 Gelenken und drei Füße zu je 15 Gelenken). Für die Auswertung der IFS-Studie konnten die Aufnahmen aller neun Teilnehmer verglichen werden. Mittels der vorher beschriebenen Graduierung für die Kontrastmittelanreicherung in der Exsudationsphase wurde ein Summenscore für die behandelten Gelenkregionen Hand und Fuß (62 Gelenke) von 0-186 gebildet und zwischen vor und nach Anwendung verglichen. III.2 Magnet-Resonanz-Tomographie In der klinisch am stärksten betroffenen peripheren Gelenkregion erfolgte die Anfertigung von MRs. Die MR-Sequenzen umfassten TIRM coronar, T2 axial, T1 coronar und axial mit Fettsättigung nach Kontrastmittelgabe. Abgebildet wurden die Fingerspitzen bis hin zur Handwurzel und bei der Darstellung der Füße der Bereich von Vor- bis zum Mittelfuß. Ein verblindeter Untersucher erhob die Befunde. Die Beurteilung der einzelnen Gelenke enthielt folgende Parameter: Synovialitis, Tenosynovitis (Enthesitiden wurden auch unter Tenosynovitis erfasst), Weichteilschwellung, Knochenmarködem, Erguss, Erosion, Proliferation, Subluxation/Luxation und Gelenkspaltverschmälerung. Die Bewertung der einzelnen Gelenke erfolgte in Stufen von 0...normal, 1...leicht vorhanden, 2...mittelgradig vorhanden bis 3...deutliches Vorhandensein. Für den Vergleich der bildgebenden Verfahren wurden 182 Gelenke von zwölf Patienten (sieben Hände je 16 Gelenke und fünf Füße je 14 Gelenke) ausgewertet. Für die Auswertung der IFS-Studie konnten die Aufnahmen aller neun Teilnehmer verglichen werden. Mittels der vorher beschriebenen Graduierung wurde ein Summenscore (GS) für die behandelten Gelenkregionen Hand von 0-432 (16 Gelenke) und Fuß von 0-378 (14 Gelenke) gebildet und zwischen vor und nach Anwendung verglichen.

22 Patienten und Methoden Box IV: Sonographie. IV.1 Sonographie Die Arthrosonographie wurde in der klinisch am stärksten betroffenen peripheren Gelenkregion durchgeführt. Die sonographische Untersuchung erfolgte nur bei Patienten mit durchgeführter MR. Zur Anwendung kamen ein Logiq 200Pro-Ultraschallgerät und ein Linearschallkopf mit einer Frequenz von 9-13 MHz. Dargestellt wurden die Fingerspitzen bis hin zur Handwurzel oder bei der Untersuchung der Füße der Vor- bis Mittelfuß. Die Befunde wurden von einem Untersucher verblindet und dichotomisiert (0/1) erhoben. Die Beurteilung der einzelnen Gelenke bezog sich auf Ergussbildung, Erosionen, Osteoproliferationen und Tenosynovitiden. Zur Auswertung standen 214 Gelenke von 13 Patienten (neun Hände je 16 Gelenke und fünf Füße je 14 Gelenke) zur Verfügung. 2.2.2 Methodik: Wertigkeit der Sonographie bzw. Vergleich der bildgebenden Verfahren Die zuvor standardisiert dichotom (0/1) erhobenen radiologischen, szintigraphischen, sonographischen, und magnetresonanztomographischen Befunde wurden einander gegenübergestellt, wobei die relativen Sensitivitäten und Spezifitäten unter besonderer Berücksichtigung bestimmter Schwerpunkte ermittelt wurden (13). 2.3 Methodik: Diagnostische Wege bei PsA 20 Psoriatiker mit Arthralgien vom Entzündungstyp (bei nur einem Patient lag ein ISG-Befall vor) wurden retrospektiv analysiert. Herangezogen wurde der bei allen ermittelte komplette Ganzkörpergelenkstatus (68 Gelenke - Arthralgie/ 66 Gelenke Gelenkschwellung) und das gemessene CRP. Des Weiteren erfolgte bei 15 Patienten die Auswertung der Ganzkörperskelettszintigraphie (62 Gelenke) und bei 13 die der Sonographie (Hand 16 Gelenke oder Fuß - 15 Gelenke). Weiterhin konnten bei 18 Patienten durchgeführte Röntgenaufnahmen und bei 19 Patienten angefertigte MRs beurteilt werden. Veränderungen durch Arthrose wurden aus der Befundung ausgeschlossen.

23 Patienten und Methoden 2.4 Methodik: Sensitivität des CRP 20 Patienten mit Psoriasisarthritis (19 Patienten ohne Achsenskelettbefall) wurden in Szintigraphie und Klinik untersucht und das CRP ermittelt. Es erfolgte die Differenzierung von betroffenen kleinen und großen Gelenken. Die bei 15 Patienten angefertigten Ganzkörperszintigramme (maximal 76 Gelenke) und bei 20 Patienten erhobenen kompletten Gelenkstatus (66/68 Joint Count) wurden verwendet und die Korrelationskoeffizienten nach Spearman (2-seitige Signifikanz) ermittelt. Ferner wurde nach großen (maximal sechs Gelenke je Körperseite: Schulter-, Ellenbogen-, Hand-, Hüft-, Knie-, Sprunggelenke) und kleinen Gelenken (maximal 32 Gelenke je Körperseite: Gelenke im Bereich der Vor- und Mittelfüsse und der Hände, Temporomandibular-, Acromioclavicular-, Sternoclaviculargelenke) differenziert, sowohl im Hinblick auf die Anzahl der klinisch druckschmerzhaften (maximal 68 Gelenke je Patient) und geschwollenen (maximal 66 Gelenke je Patient), als auch im Hinblick auf die Anzahl der szintigraphisch betroffenen Gelenke (maximal 76 Gelenke je Patient). 2.5 Statistische Auswertung Alle statistischen Auswertungen wurden mit dem Statistikprogramm SPSS 10.0 durchgeführt. Die Ergebnisse der Arbeit sind dabei als Mittelwerte mit Standardabweichung und Mediane mit Spannweite angegeben. Da bei dem Patientenkollektiv nicht von einer Normalverteilung ausgegangen werden konnte, fanden für die Auswertung nichtparametrische Tests eine Anwendung, der Wilcoxon-Test für verbundene Stichproben und der Friedmann-Test für mehrere verbundene Stichproben. Das Signifikanzniveau wurde auf p 0,05 festgelegt. Die Berechnung von Korrelationen erfolgte nach Spearman.

24 Ergebnisse: Interferenzstromtherapiestudie 3 Ergebnisse: Therapiestudie mit Interferenzstrom Zunächst erfolgt die Darstellung der ermittelten subjektiven Parameter (3.1), gefolgt von den objektiven Befunden (3.2). Abschließend werden Kriterien aufgezeigt, ob eine Besserung der klinischen Parameter durch die Therapie erreicht werden konnte (3.3). 3.1 Subjektive Beurteilung der Interferenzstromtherapie 3.1.1 Visuelle Analogskalen 3.1.1.1 Visuelle Analogskalen vor nach Therapie Es konnte keine signifikante Änderung der Patienteneinschätzung von Schmerz und Krankheitsaktivität zwischen den Ausgangswerten und den Werten nach der Therapie mit Hilfe der visuellen Analogskalen nachgewiesen werden. Aber die durch den Arzt eingeschätzte Krankheitsaktivität der Patienten änderte sich signifikant zwischen Anfang und Ende der Therapie (Tabelle 5). Sechs Patienten zeigten nach der Therapie eine geringer eingeschätzte Krankheitsaktivität, drei eine höhere. Sechs Patienten wurden ebenfalls durch den Arzt als gebessert eingestuft, wobei davon fünf Patienten in der eigenen Einschätzung dies ebenso empfanden. Sechs Patienten wiesen auch eine Verminderung der Schmerzeinschätzung auf. Bei drei Patienten zeigten sich alle drei visuellen Analogskalen gemeinsam verbessert (Abbildung 5). Tabelle 5: Visuelle Analogskalen (0-100 mm) vor nach 16 Wochen IFS-Therapie. n=9 Median Spannweite Mittelwert SD p Zeit in Wochen 0 16 0 16 0 16 0 16 Schmerzeinschätzung 21,8-24,1-44,8 36,8 durch den Patienten 93,1 92,0 45,9 50,1 21,7 24,9 1,0 Einschätzung der 27,7-27,6- Krankheitsaktivität 54,0 35,6 97,7 95,4 durch den Patienten 53,6 50,3 23,2 25,0 0,41 Einschätzung der 16,1-10,3- Krankheitsaktivität 40,2 24,1 95,4 71,3 durch den Arzt 41,7 26,7 25,4 18,4 0,05* * p 0.05 Wilcoxontest für Paardifferenzen