Zielgerichtete Therapien beim Mammakarzinom

Nadia Harbeck Zielgerichtete Therapien beim Mammakarzinom Der Praxisguide Mit einem Geleitwort von Martine Piccart-Gebhart

Inhalt 1 Einleitung................................................ 1 Nadia Harbeck 1.1 Indikationen für zielgerichtete Substanzen..................... 5 1.1.1 Frühes Mammakarzinom................................... 5 1.1.2 Fortgeschrittenes Mammakarzinom.......................... 7 2 Zielgerichtete endokrine Therapie beim Mammakarzinom.................................... 11 Jens Huober, Jessica Salmen, Wolfgang Janni 2.1 Einleitung................................................. 11 2.2 Adjuvante endokrine Therapie postmenopausal................ 13 2.3 Adjuvante Therapie prämenopausal.......................... 14 2.4 Endokrine Therapie bei metastasierter Erkrankung............... 15 2.4.1 Prämenopausale Patientin................................... 15 2.4.2 Postmenopausale Patientin.................................. 17 2.5 Endokrine Resistenz........................................ 19 2.5.1 Östrogendeprivation....................................... 19 2.5.2 HER2-positives Mammakarzinom........................... 20 2.5.3 Endokrine Resistenz und der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg...... 21 2.6 Endokrine Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor PD 0332991 (Palbociclib)...................... 25 2.7 Zusammenfassung.......................................... 25 3 Zielgerichtete Therapie bei HER2-negativen Tumoren....... 31 Andreas Schneeweiss 3.1 Einleitung................................................. 31 3.2 Tumorangiogenese und Angiogenesehemmung.................. 32 3.3 Bevacizumab (Avastin )..................................... 34 3.3.1 Bevacizumab in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms........................ 34 3.3.2 Bevacizumab in der Zweitlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms........................ 40

Inhalt 3.3.3 Bevacizumab in der Therapie von Patienten mit metastasiertem TNBC.................................. 41 3.3.4 Indikationsstellung für Bevacizumab beim metastasierten Mammakarzinom....................... 42 3.3.5 Kontraindikationen für Bevacizumab......................... 42 3.3.6 Häufigste Nebenwirkungen von Bevacizumab.................. 44 3.4 Ausblick.................................................. 44 3.4.1 Bevacizumab in der Therapie des frühen Mammakarzinoms..... 44 3.4.2 Andere Angiogenesehemmer................................ 46 3.4.3 Andere Angriffspunkte für die zielgerichtete Therapie........... 46 3.4.4 Offene Fragen............................................. 47 4 Zielgerichtete Therapie bei HER2-positiven Tumoren........ 51 Rachel Würstlein, Nadia Harbeck 4.1 Einleitung................................................. 51 4.2 Zielstruktur................................................ 52 4.3 Zugelassene zielgerichtete Substanzen......................... 54 4.3.1 Trastuzumab (Herceptin ).................................. 54 4.3.2 Lapatinib (Tyverb )........................................ 58 4.3.3 Pertuzumab (Perjeta )...................................... 59 4.3.4 T-DM1 (Kadcyla )......................................... 60 4.4 Therapie des primären HER2-positiven Mammakarzinoms......... 61 4.4.1 Adjuvante Therapie........................................ 61 4.4.2 Neoadjuvante Therapie..................................... 64 4.5 Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms.... 67 4.5.1 Spezielle klinische Fragestellungen........................... 71 4.6 Neue Substanzen........................................... 74 4.6.1 Afatinib (BIBW 2992)...................................... 74 4.6.2 Neratinib (HKI-272)....................................... 74 4.6.3 HSP 90................................................... 74 4.7 Zusammenfassung.......................................... 75 4.7.1 Therapiestandard beim HER2-positiven primären Mammakarzinom................................. 75 4.7.2 Therapiestandard beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom............................ 75

Inhalt 5 PARP1-Inhibitoren und familiärer Brustkrebs............... 85 Kerstin Rhiem, Rita K. Schmutzler 5.1 Einleitung................................................. 85 5.2 Diagnostik der Zielstruktur................................... 87 5.2.1 Rolle der BRCA-Gene in der Karzinogenese................... 87 5.2.2 Histopathologische und klinische Charakteristika der BRCA1- und BRCA2-assoziierten Mammakarzinome....... 88 5.2.3 Identifikation von Brustkrebspatientinnen mit einer Indikation zur Testung der Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2........... 91 5.2.4 BRCA1/2-Genanalyse...................................... 92 5.3 Wirkmechanismus der PARP-Inhibitoren........................ 93 5.4 Präklinische und klinische Daten.............................. 98 5.4.1 Präklinische Entwicklung von PARP-Inhibitoren............... 98 5.4.2 Klinische Entwicklung von PARP-Inhibitoren.................. 98 5.4.3 Indikationsstellung......................................... 101 5.4.4 Kontraindikationen und Nebenwirkungen..................... 101 5.5 Offene Fragen............................................. 106 5.5.1 Wie funktionieren PARP-Inhibitoren?........................ 106 5.5.2 Könnten weitere PARP-Inhibitoren, die gegen Mitglieder aus der PARP-Familie gerichtet sind, für den klinischen Einsatz entwickelt werden?.................................. 107 5.5.3 Welche Indikationen kommen für PARP-Inhibitoren infrage?................................................... 108 5.5.4 Welche Biomarker sind geeignet?............................ 108 5.5.5 Könnten PARP-Inhibitoren als Sensitizer der Chemooder Strahlentherapie eingesetzt werden?...................... 109 5.5.6 Sind PARP-Inhibitoren für den Einsatz in der primären Prävention geeignet?......................... 109 6 Management von Nebenwirkungen zielgerichteter Substanzen in der Senologie................ 115 Friedrich Overkamp 6.1 Einleitung................................................. 115 6.2 Trastuzumab............................................... 115 6.2.1 Kardiotoxizität............................................ 115 6.3 Lapatinib.................................................. 117 6.3.1 Kardiotoxizität............................................ 117 6.3.2 Hauttoxizität.............................................. 117

Inhalt 6.3.3 Nageltoxizität............................................. 120 6.3.4 Diarrhö................................................... 121 6.3.5 Wechselwirkungen......................................... 121 6.4 Pertuzumab............................................... 121 6.5 T-DM1.................................................... 122 6.6 Everolimus................................................ 122 6.6.1 Stomatitis................................................. 122 6.6.2 Hauttoxizität.............................................. 124 6.6.3 Nicht infektiöse Pneumonitis................................ 125 6.6.4 Infektionen............................................... 127 6.6.5 Laborwertveränderungen................................... 127 6.6.6 Wechselwirkungen......................................... 128 6.7 Bevacizumab.............................................. 129

2 Zielgerichtete endokrine Therapie beim Mammakarzinom Jens Huober, Jessica Salmen, Wolfgang Janni 2.1 Einleitung Die endokrine Therapie ist die älteste zielgerichtete Therapie beim Mammakarzinom. Erste Berichte über eine Wirksamkeit der Entfernung der Ovarien bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen Tumoren wurden schon Ende des 19. Jahrhunderts veröffentlicht. Es dauerte dann aber bis zu den 1970er-Jahren, bis der SERM (selective estrogene receptor modulator) Tamoxifen als wirksame Substanz in der Behandlung des Mammakarzinoms entdeckt wurde. Kurz zuvor wurde von Elwood Jenssen radioaktives Östradiol synthetisiert und das Östrogenrezeptorprotein zum ersten Mal aus dem Uterus von Ratten isoliert. Es dauerte dann aber noch fast 2 Jahrzehnte, bis feststand, dass nur Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren von einer endokrinen Therapie profitieren. Da sich die endokrine Therapie als eine sehr wirksame Behandlung mit einem vorteilhaften Nebenwirkungsspektrum herausgestellt hat, ist die endokrine Therapie sowohl in der metastasierten als auch in der adjuvanten Situation ein wichtiger Baustein in der Behandlung der hormonrezeptorpositiven Erkrankung (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group et al. 2012; Cardoso et al. 2012). Substanzen, die dafür zur Verfügung stehen, umfassen die nicht steroidalen Aromatasehemmer der dritten Generation, Anastrozol und Letrozol, sowie den steroidalen Aromatasehemmer Exemestan, das Antiöstrogen Fulvestrant (SERD, selective estrogene receptor down regulator) und der selektive Östrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen. Aromatasehemmer der dritten Generation und Tamoxifen haben die Zulassung sowohl für die adjuvante als auch für die metastasierte Situation und können demenstprechend in beiden Situationen eingesetzt werden. Aromatasehemmer hemmen die Östrogenproduktion, indem die Umwandlung androgener Vorstufen zu Östrogenen durch Hemmung des Enzyms Aromatase verhindert wird. Bei postmenopausalen Patientinnen werden diese androgenen Vorstufen hauptsächlich in den Nebennieren und im Fettgewebe hergestellt. Die Östrogene können dadurch bis unter die Nachweisgrenze vermindert werden. Aromatasehemmer haben ihre Wirksamkeit in Studien nur bei postmenopausalen Patientinnen gezeigt und sind bei prämenopausalen Patientinnen als alleinige Therapie kontraindiziert. Aromatasehemmer werden

2 Zielgerichtete endokrine Therapie beim Mammakarzinom oral täglich eingenommen (Anastrozol 1 mg/tag, Letrozol 2,5 mg/tag, Exemestan 25 mg/tag). Tamoxifen dagegen hat seine Wirksamkeit unabhängig vom Menopausenstatus gezeigt und kann sowohl in der prämenopausalen als auch in der postmenopausalen Situation zum Einsatz kommen. Die Wirkung von Tamoxifen beruht auf der kompetitiven Blockade der Östrogenrezeptoren, indem es mit Östradiol um die Bindung an den Rezeptor konkurriert und folglich die östrogenspezifischen Signale hemmt. Tamoxifen reduziert nicht die Östrogenspiegel, im Gegenteil, bei prämenopausalen Patientinnen können sich über einen Feedback-Mechanismus die Östradiolwerte und die FSH-Werte signifikant erhöhen. Durch die wesentlich höhere Tamoxifen-Konzentration im mg-bereich im Vergleich zum pg-bereich, in dem die Östradiolspiegel liegen, werden im Rahmen der kompetitiven Hemmung trotz höherer Affinität von Östradiol zu den Hormonrezeptoren die Rezeptoren durch Tamoxifen suffizient blockiert. Tamoxifen kann jedoch am Rezeptor je nach Zielorgan auch eine östrogenagonistische Wirkung zeigen, was sich auch im Nebenwirkungsprofil der Substanz niederschlägt und wahrscheinlich den schon beobachteten Tamoxifen- Withdrawal-Effekt erklärt (Tumorrückgang nach Absetzen von Tamoxifen bei Tumorläsionen, die unter Tamoxifen progredient waren). Tamoxifen wird ebenfalls täglich oral in einer Dosierung von 20 mg eingenommen. Das Antiöstrogen Fulvestrant hat die Zulassung für die lokal fortgeschrittene metastasierte Situation nach Versagen unter Tamoxifen und kann dementsprechend verwendet werden. Fulvestrant leitet sich chemisch vom Östradiol ab. Es bindet mit ähnlicher Affinität wie Östradiol an Östrogenrezeptoren, hemmt die Bindung von Östrogenen und führt zur Downregulierung der Rezeptoren. Fulvestrant ist im Unterschied zu Tamoxifen ein reiner Östrogenantagonist. Es wird 4-wöchentlich intramuskulär gegeben. Die ursprüngliche Dosierung war 250 mg/4 Wochen mit einer Initialdosis nach 2 Wochen. Neuere Daten haben gezeigt, dass mit der Steigerung auf 500 mg/4 Wochen, ebenfalls mit einer Initialdosis nach 2 Wochen, das mediane progressionsfreie Überleben moderat (median 4 Wochen) verlängert werden konnte. Auch im Gesamtüberleben ergab sich eine Verlängerung um median 4 Monate zugunsten der höheren Dosierung, wenngleich dies statistisch nicht eindeutig signifikant war. Basierend auf diesen Daten wurde für die 500-mg-Dosierung von Fulvestrant die Zulassung ausgeprochen.

2.2 Adjuvante endokrine Therapie postmenopausal 2.2 Adjuvante endokrine Therapie postmenopausal Aromatasehemmer der dritten Generation wurden als adjuvante Therapie mit Tamoxifen dem langjährigen Standard bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung untersucht. Dabei wurden verschiedene Studiendesigns gewählt, welche die unterschiedlichen Möglichkeiten der Integration der Aromatasehemmer (AI) in die adjuvante endokrine Therapie widerspiegeln. Sowohl als Upfront-Therapie als auch in der Sequenz mit Tamoxifen haben sich 5 Jahre AI-basierte Behandlungen gegenüber 5 Jahren Tamoxifen bezüglich des erkrankungsfreien Überlebens (DFS; 2 5 % absoluter Unterschied) sowie auch in einigen Studien bezüglich des Gesamtüberlebens (1,5 2 % absoluter Unterschied) als moderat, aber signifikant überlegen gezeigt. Diese Daten haben zur nationalen und internationalen Empfehlung geführt, dass Aromatasehemmer Teil der endokrinen Therapie bei der Mehrheit der postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom sein sollten (Burstein et al. 2010, www.ago-online.de). Da bei diesen Patientinnen die Hälfte der Rezidive erst nach 5 Jahren auftritt, wurde in unterschiedlichen Studien die Verlängerung einer adjuvanten endokrinen Therapie für 3 5 weitere Jahre untersucht. Die größte Studie war die MA17-Studie, in der 5 Jahre Letrozol mit 5 Jahren Placebo bei 5 170 postmenopausalen Patientinnen nach 5 Jahren Tamoxifen verglichen wurde. Dabei ergab sich mit der verlängerten adjuvanten endokrinen Therapie eine Reduktion des Rezidivrisikos um 43 % für die gesamte Studienpopulation und bei den Patientinnen mit initial nodal positiver Erkrankung auch eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 39 % (Goss et al. 2003, 2005). In der ATLAS-Studie wurden 6 846 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumor nach 5 Jahren Tamoxifen zu 5 weiteren Jahren Tamoxifen oder zum Stopp der Tamoxifen-Behandlung randomisiert. Es zeigte sich ein signifikant vermindertes Rezidivrisiko (21,4 vs. 25,1 %) und eine verminderte brustkrebsbedingte Mortalität (12,2 vs. 15,0 %) mit der längeren Therapiedauer. Der Therapieeffekt zeigte sich hauptsächlich in den Jahren 10 14 und war unabhängig von Alter, Menopausenstatus oder Nodalstatus (Davies et al. 2012, Burstein et al. 2010). Die längere Therapie war mit einer erhöhten Rate an pulmonalen Embolien (RR 1,87, 95 % CI 1,13 3,07, p = 0,01) und Endometriumkarzinomen (RR 1,74, 95 % CI 1,30 2,34, p = 0,0002) assoziiert. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich auch in der kürzlich berichteten ATTOM- Studie (Gray et al. 2013), auch hier wurde eine 5-jährige adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen mit einer 10-jährigen Tamoxifen-Therapie bei 7 000 Frauen verglichen. Auch hier ergab sich eine Reduktion des rezidivfreien Überlebens und der brustkrebsbedingten Mortalität durch die längere endokrine Therapiedauer. Wiederum war der Effekt zugunsten der längeren Therapie hauptsächlich ab dem 10. Jahr zu sehen. Die Rate an Endometriumkarzinomen (RR 2,2) und auch die Rate an endometriumkarzinombedingten Todesfällen

2 Zielgerichtete endokrine Therapie beim Mammakarzinom Tab. 2-1 Erweiterte adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen und Letrozol attom MA17 Design HR 0,88 HR > 9 Jahre: 0,77AT- nach 5 Jahren Tamoxifen: 5 Jahre Tamoxifen vs. Stopp nach 5 Jahren Tamoxifen: 5 Jahre Tamoxifen vs. Stopp nach 4 6 Jahren Tamoxifen: 5 Jahre Letrozol vs. Placebo Anzahl Patientinnen Menopause ERpositiv 6953 prä/post 40 % 60 % unbekannt DFS HR 0,85 HR > 9 Jahre: 0,75 6846 prä/post 100 % HR 0,84 HR > 9 Jahre: 0,75 OS HR 0,83 HR > 9 Jahre: 0,71 5187 post 97 % HR 0,58 HR 0,82 HR 0,61 (N+, signifikant) DFS = disease free survival, HR = hazard ratio, OS = overall survival (37 vs. 20 Todesfälle) war signifikant höher mit der 10-jährigen Tamoxifen-Therapie. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 2-1 dargestellt. Die Therapiedauer einer endokrinen adjuvanten Behandlung sollte sowohl in der Prämenopause als auch in der Postmenopause mindestens 5 Jahre betragen. Die Verlängerung auf 10 Jahre ist eine individuelle Entscheidung und muss den absoluten Benefit einer verlängerten Behandlung sowie die potenziellen Nebenwirkungen und die Lebensqualität einer Patientin unter endokriner Therapie berücksichtigen. 2.3 Adjuvante Therapie prämenopausal Bei Patientinnen mit prämenopausalem Mammakarzinom ist eine mindestens 5-jährige Therapie mit Tamoxifen immer noch die Standardtherapie. Die Unterdrückung der Ovarfunktion (OFS = ovarian function suppression), entweder durch GnRH-Analoga, Ovarektomie oder Radiotherapie, ist eine Option und hat im Vergleich zu keiner Therapie weder das erkrankungsfreie Überleben noch das Gesamtüberleben signifikant verbessert (4,3 % bzw. 3,2 % Unterschied nach 15 Jahren bezüglich der Rezidiv-/Mortalitätsrate). Die Wertigkeit einer OFS nach Chemotherapie oder zusammen mit Tamoxifen ist weniger klar. Retrospektive Daten ergaben, dass nur jüngere Patientinnen (< 40 Jahre) von einer

2.4 Endokrine Therapie bei metastasierter Erkrankung zusätzlichen OFS profitierten (Cuzick et al. 2007). Falls Tamoxifen kontraindiziert ist, kann eine OFS alleine oder eine Kombination aus OFS und AI eine Option sein. Diese Kombination war in einer österreichischen Studie (ABCSG 12) nicht effektiver als OFS mit Tamoxifen. Neuere Daten der gemeinsamen Auswertung der Soft- und Textstudien haben allerdings ein gegensätzliches Ergebnis gezeigt (Pagani et al. 2014). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 68 Monaten ergab sich ein signifikant besseres 5-Jahres-DFS für die Kombination aus GnRH-Analogon mit Aromatasehemmer verglichen zur Kombination aus GnRH-Analogon und Tamoxifen (91,1 % vs. 87,3 %; HR 0,72; 95 %; CI 0,60 0,85; p < 0,001). Im Gesamtüberleben konnten bisher keine signifikanten Unterschiede gesehen werden. 2.4 Endokrine Therapie bei metastasierter Erkrankung Obwohl die meisten Patientinnen eine adjuvante Therapie erhalten, wird bei ca. 30 % aller Patientinnen eine metastasierte Erkrankung auftreten. Wenn eine Fernmetastasierung aufgetreten ist, ist die Erkrankung zumeist nicht mehr heilbar. Wichtigste Ziele in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms sind, die Erkrankung und die Symptome zu kontrollieren, das Überleben zu verlängern, die Lebensqualität zu erhalten und das alles mit einer möglichst nebenwirkungsarmen Therapie. Da die endokrine Therapie ein günstiges Nebenwirkungsspektrum hat und auch eine effektive Therapie beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom ist, sollte man in der metastasierten Situation der endokrinen Therapie den Vorzug geben. Voraussetzungen sind allerdings, dass eine hormonrezeptorpositive Erkrankung vorliegt und dass keine akut lebensbedrohliche Situation, wie z. B. eine ausgedehnte Lebermetastasierung oder eine stark symptomatische Erkrankung, etwa eine Lymphangiosis carcinomatosa pulmonum, vorliegen. In diesen Fällen sollte sofort mit einer Chemotherapie begonnen werden. Die Art der endokrinen Therapie in der metastasierten Situation hängt vom Menopausenstatus und auch von der Art der adjuvanten endokrinen Vortherapien ab. Weiterhin spielt das Zeitintervall vom Ende der adjuvanten endokrinen Therapie bis zum neu aufgetretenen Rezidiv eine wichtige Rolle in der Wahl der jeweiligen Substanz. 2.4.1 Prämenopausale Patientin Die Ausschaltung der Ovarfunktion (ovarielle Ablation), erreicht durch eine GnRH-Analoga-Therapie, eine Ovarektomie oder auch Strahlentherapie der Ovarien, und die Antiöstrogentherapie mit Tamoxifen sind gleichwertige Opti-