Juvenile Psoriasis M. Sticherling Hautklinik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen

Dermatologie Schattauer 2009 23 Juvenile Psoriasis M. Sticherling Hautklinik, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Schlüsselwörter Psoriasis, chronisch-entzündliche Erkrankung, topische Therapie, systemische Therapie Zusammenfassung Die Psoriasis ist eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Menschen. 30 % aller Psoriasisfälle manifestieren sich bereits vor dem 20. Lebensjahr. Virale und bakterielle, allen voran Streptokokkeninfekte scheinen bei Kindern und Jugendlichen eine größere Rolle zu spielen wie auch eine Manifestation im Gesicht und Inguinalbereich sowie am Kopf häufiger als bei Erwachsenen ist. Angesichts des Nebenwirkungsspektrums, der fehlenden Zulassung der meisten Therapeutika sowie fehlender klinischer Studien zu deren Anwendung im Kindesalter müssen sowohl die lokale als auch systemische Therapie kritisch eingesetzt werden. Topische Glukokortikosteroide und Dithranol sind Vitamin- D-Derivaten zu bevorzugen. Auch eine Therapie mit ultraviolettem Licht ist angesichts der chronischen Lichtschädigung und Induktion von Hauttumoren sehr kritisch zu sehen. Nur bei Versagen der topischen Therapie und schwerem, rezidivfreudigem Krankheitsbild ist eine systemische Therapie indiziert. Zu Methotrexat besteht in der Kinderrheumatologie die größte Erfahrung, gefolgt von Ciclosporin. Orale Retinoide sind angesichts ihres Nebenwirkungsspektrums problematisch. Insgesamt muss die Therapie der kindlichen Psoriasis kritisch und in enger Rücksprache mit den Eltern erfolgen, andererseits aber sind die sozialen und emotionalen Folgen der Erkrankung für das Kind mit einzubeziehen. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Michael Sticherling Hautklinik Universitätsklinikum Erlangen Hartmannstr. 14, 91052 Erlangen Tel.: 0 91 31/85 33851, Fax: 36175 Michael.sticherling@uk-erlangen.de Keywords Psoriasis, chronic inflammatory disease, topical therapy, systemic therapy Summary Psoriasis is one of the most common chronic inflammatory human skin diseases. 30 % of cases become manifest before the age of twenty. Viral and bacterial infections seem to play a common role in juvenile psoriasis. A manifestation on the face and groins as well the scalp is more prominent in childhood. Regarding side effects, lacking licencing as well as lacking clinical studies for the juvenile age both topical and systemic treatment have to be administered very cautiously. Whereas corticosteroids and dithranol are the mainstay of topical therapy, ultraviolet light has to be avoided in most cases with regard to its chronic side effects and induction of skin tumors. Only when topical therapy is unsuccessful, systemic therapy may be initiated. Most extensive clinical expertise is available from juvenile rheumatology for methotrexate as well as for ciclosporin in childhood use. Altogether, therapy of juvenile psoriasis should be initiated very cautiously and in close cooperation with parents. However, the impact of social and emotional consequences for the development of children and adolescents have to be taken into account in the decision of therapeutic alternatives. Juvenile psoriasis Kinder- und Jugendmedizin 2009; 9: 23 30 Eingereicht am: 19. Mai 2008; angenommen am: 13. Juni 2008 Die Schuppenflechte oder Psoriasis gehört zu den häufigsten chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Menschen (7, 36). Bei einer Häufigkeit von 2 3 % in der Bevölkerung ist in der Bundesrepublik Deutschland mit 1,5 2 Millionen Erkrankten zu rechnen. Das Krankheitsbild kann milde mit einzelnen Plaques oder schwer ausgeprägt mit disseminierter, die gesamte Hautoberfläche erfassender Rötung, Schuppung und Infiltration auftreten. In jüngster Zeit ist die Bedeutung der Komorbidität, insbesondere des Auftretens von Stoffwechsel- und kardiovaskulären Erkrankungen mit ihrem Einfluss auf die Schwere der Erkrankung hervorgehoben worden. Bei dem chronischen, über Jahrzehnte laufenden Krankheitsgeschehen stellen diese für die betroffenen Menschen ein großes Risiko dar (10, 22, 24, 40). Die Beziehung der Psoriasisarthritis zur Hautpsoriasis ist bis heute nicht sicher geklärt (34). Die lange zitierte Häufigkeit von 2 5 % aller Psoriatiker, die eine Arthritis zeigen, ist in den letzten Jahren auf 20 30 % korrigiert worden und belegt damit die Bedeutung dieser Erkrankung für die Schuppenflechte (26, 31, 34). Auch wenn das Ausmaß der Mutilationen im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis geringer ist, stellen die vielfältigen Entitäten unter dem Begriff der Psoriasisarthritis diagnostisch und therapeutisch eine große Herausforderung für Patienten und Ärzte dar. Allein die genannten Aspekte belegen eine besondere Bedeutung der Psoriasiserkrankung für Kinder und Jugendliche, die sowohl in ihrer körperlichen, insbesondere aber auch emotionalen und sozialen Entwicklung stark beeinflusst werden (2, 5, 6, 12, 18, 25, 26, 31). Daten zur Bedeutung und langfristigen Entwicklung von Begleiterkrankungen liegen bei Kindern nicht vor, jedoch ist ein Einfluss sehr wahrscheinlich. Entgegen der allgemeinen Wahrnehmung als eine Erkrankung des Erwachsenenalters manifestieren sich 30 % aller Psoriasisfälle bereits vor dem 20. Lebensjahr (25, 28). Daher sind das Wissen um diese Erkrankung, ihr klinisches Bild, ihre besondere Ausprägung im Kindes- und Jugendalter sowie die Therapiemöglichkeiten für die betreuenden Ärzte wichtig. Kinder- und Jugendmedizin 1/2009

24 M. Sticherling: Juvenile Psoriasis Ätiopathogenese Klinisch zeigen sich bei der Psoriasis scharf begrenzte erythematosquamöse Plaques an charakteristischen Prädilektionsstellen wie auch disseminiert am Körper. Histologisch findet sich eine deutliche Verdickung der Epidermis (Akanthose) mit einer vermehrten und fehlerhaften Verhornung (Hyperparakeratose). Der Entwicklungsweg der proliferierenden Basalzellen der Epidermis zu den Hornzellen des Stratum corneums ist bei der Psoriasis von 30 Tagen auf 3 Tage vermindert. Parallel dazu zeigt sich in der oberen Dermis eine deutliche Kapillarelongation und -ausweitung neben einem ausgeprägten entzündlichen Infiltrat aus Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten, die auch die Epidermis durchwandern. Typischerweise findet sich subcorneal die Ansammlung von neutrophilen Granulozyten in den sogenannten Munro schen Mikroabszessen. Damit lassen sich allein aufgrund des klinischen und histologischen Bildes als wesentliche drei Komponenten der Entwicklungsgeschichte der Psoriasis die Keratinozyten, Endothelzellen und migratorische inflammatorische Zellen definieren ( Abb. 1). Ihre differenzielle Bedeutung und sequenzielle Beteiligung sind jedoch bis heute nicht definitiv geklärt und haben in den letzten Jahrzehnten entsprechend dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand wechselnde Wertungen erfahren. Derzeit werden inflammatorische Vorgänge in der Pathogenese der Psoriasis als besonders bedeutsam und T-Zellen als zentral angesehen (21, 41). Nach diesen Vorstellungen führt ihre Aktivierung mittelbar zu einer Proliferation der Keratinozyten. Alternativ kann, wie durch jüngste Arbeiten nahegelegt, eine zentrale Störung der Signaltransduktion der Keratinozyten als ursächlich angesehen werden, der inflammatorische Vorgänge folgen. Gemeinsam ist beiden Vorstellungen jedoch die Bedeutung inflammatorischer Prozesse, die damit wesentliches therapeutisches Ziel sind. In allen pathogenetischen Modellen ist das enge Zusammenspiel von residenten und migratorischen Zellen der Haut bedeutsam, die durch Adhäsionsmoleküle und Zytokine miteinander kommunizieren. Unter den Zytokinen haben dabei Interleukin-6, Interleukin-12, Interleukin-18 und Interleukin-23 eine große Bedeutung. Die derzeit klinisch größte Beachtung hat der Tumor-Nekrose- Faktor alpha (TNF α) gefunden, der therapeutisch durch spezifische Antikörper oder lösliche Rezeptoren abgefangen und dessen Wirkung neutralisiert werden kann. Die the- 6p21.3 PSORS1 17q25 PSORS2 4q34 PSORS3 1q21 PSORS4 3q21 PSORS5 19p13 PSORS6 1p32.3 PSORS7 16q12 20p12 Abb. 1 Pathogenese der Psoriasis Tab. 1 Wichtige bisher beschriebene Genloci der Psoriasis rapeutischen Erfolge mit den sogenannten TNF-α-Blockern belegen die Bedeutung von TNF α. Andererseits zeigt die nicht 100-prozentige Ansprechrate aber auch die Beteiligung weiterer entzündlicher Parameter an. Laufende klinische Studien zeigen ähnlich hohe, sogar noch höhere Ansprechraten bei einer therapeutischen Hemmung der Zytokine Interleukin-12/-23. Entzündliche Vorgänge der Haut spiegeln sich dabei offenbar auch systemisch wider und können den Zusammenhang zu Übergewichtigkeit sowie zu Stoffwechsel- und kardiovaskulären Erkrankungen erklären. Therapeutisch frühzeitig und langfristig angegangen lassen diese sich möglicherweise gerade bei Kindern vermeiden oder verzögern. Die genannten entzündlichen Vorgänge laufen jedoch vor dem Hintergrund einer genetischen Prädisposition ab, wobei auch deren genaue Bedeutung nicht geklärt und offensichtlich bei verschiedenen Psoriasisentitäten auch unterschiedlich ist (8, 13, 21). Es lassen sich jedoch aufgrund des familiären Hintergrundes und des Manifestationsalters klinisch zwei Typen der Psoriasis voneinander abgrenzen. In der zweiten und dritten Lebensdekade tritt vor allem der sogenannte Typ 1 auf, der mit den HLA-Antigenen Cw6, B57 und DR7 assoziiert ist. Bei meist schwerem Verlauf finden sich hier häufig Rezidive bzw. kontinuierliche Krankheitsbilder. Etwa 15 % der Betroffenen zeigen eine positive Familienanamnese. Der sogenannte Typ 2 zeigt eine späte Manifestation im fünften bis sechsten Lebensjahrzehnt und eine Assoziation mit den HLA-Antigenen Cw2 und B27. Hier ist die Familienanamnese in nur 2 % der Fälle positiv, und die Verläufe sind insgesamt eher variabel und milder. Unter dem Gesichtspunkt der Heredität lässt sich neben dieser Einteilung in Psoriasistypen die Wahrscheinlichkeit von erkrankten Kindern in betroffenen Familien statistisch angeben. Bei einem erkrankten Elternteil sind 25 % der Kinder von Psoriasis betroffen. Sind beide Elternteile erkrankt, steigt diese Wahrscheinlichkeit auf 60 70 %. Immungenetisch wurden verschiedene mit der Psoriasis assoziierte Genloci beschrieben, die mit dem Präfix PSORS benannt werden. ( Tab. 1). Diese sogenannten hot spots kolokalisieren bei PSORS1 z. B. mit den HLA-Antigenen auf dem Chromosom 6 bzw. anderen Genregionen, die für immunologisch bedeutsame Mo- Kinder- und Jugendmedizin 1/2009 Schattauer 2009

M. Sticherling: Juvenile Psoriasis 25 leküle kodieren. Viele dieser sogenannten hot spots finden sich jedoch auch bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie der Neurodermitis. Während bisher keiner der beschriebenen Prädilektionsmarker mit allen Psoriasiserkrankungen und über alle Ethnien hinweg streng assoziiert ist, lassen sich diese Marker jedoch innerhalb von betroffenen Familien konsequent verfolgen. Nach den derzeitigen Vorstellungen handelt es sich bei der Psoriasis daher um eine multigenetische Erkrankung, bei der der Einfluss der beteiligten Gene individuell unterschiedlich ist und so zu unterschiedlicher klinischer Manifestation und unterschiedlichem Manifestationsalter führen kann. Ob vor diesem Hintergrund eine Gentherapie der Psoriasis zukünftig möglich sein wird, ist fraglich. Auch ist die Nutzung dieser Erkenntnisse im Sinne einer individuellen genetischen Beratung gering sowie eine HLA-Typisierung in unsicheren Fällen nicht zur definitiven Diagnosestellung einer Psoriasis geeignet. Das Bindeglied zwischen der genetischen Prädisposition und den weiter oben beschriebenen inflammatorischen Vorgängen bilden verschiedene Auslösefaktoren, zu denen neben Stress in seinen verschiedenen Formen und mechanischen Irritationsfaktoren auch Medikamente wie Betablocker und Infektionen gehören. Letztere sind insbesondere in der Kindheit bedeutsam, wo das Auftreten von exanthematischen Psoriasisformen in der unmittelbaren Folge von Streptokokkeninfekten häufig ist. Hier spielen die von bestimmten Streptokokkenstämmen freigesetzten Superantigene eine Rolle, die unabhängig von einem spezifischen Antigen die Interaktion von T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen vermitteln können (21, 41). Zusätzlich sind auch Streptokokken-spezifische T-Zell-Klone bedeutsam, wie sie bei einzelnen Patienten in Tonsillen und der betroffenen Haut nachgewiesen werden konnten. Möglicherweise erklären Kreuzreaktionen zwischen Streptokokkenantigenen und Keratinepitopen eine autoimmunologische Pathogenese der Psoriasis. Die Wertung der Schuppenflechte als eine Autoimmunerkrankung ist jedoch bis heute umstritten. Auch wenn gewisse Ähnlichkeiten inflammatorischer Prozesse bei Psoriasis und Auto - immunerkrankungen bestehen, finden sich andererseits große Diskrepanzen. So zeigen sich nur in sehr begrenztem Umgang weitere Tab. 2 Klinische Formen der Psoriasis Psoriasis vulgaris/ Plaque-Psoriasis Psoriasis pustulosa Sonderformen Autoimmunphänomene, wie sie für andere Erkrankungen dieses Formenkreises typisch sind. Auch hinterlässt die Schuppenflechte keinen Organschaden an der Haut, wie er bei vielen Autoimmunerkrankungen zu beobachten ist. Klinische Konsequenz aus einer möglichen Streptokokkenassoziation gerade bei kindlichen Formen ist die Suche nach Herden im Bereich der Tonsillen und Nasennebenhöhlen und, wenn vorhanden, deren Sanierung durch Antibiotika oder Operation (48, 50). Neben einer Assoziation zu bakteriellen Erkrankungen berichten viele Patienten über eine Verschlechterung der Schuppenflechte in Zusammenhang mit grippalen Infekten. Hier sind möglicherweise die durch die Virusinfektion bedingte Induktion und Freisetzung von Interferon gamma bedeutsam, die in der Folge zu einer Verschlechterung oder einem Ausbruch der Schuppenflechte führen. Diese Infektassoziation erklärt auch teilweise die herbstliche und winterliche Häufung bzw. Verschlechterung der Schuppenflechte. Klinische Bedeutung der aufgeführten pathogenetischen Erwägungen haben daher die familiäre Häufung der Erkrankung mit einem möglichen immungenetischen Hintergrund, eine Assoziation mit verschiedenen, bei kindlichen Formen insbesondere infektiösen Auslösern und das therapeutische Problem einer immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapie im Kindesalter. Klinische Manifestation Die Klassifikation der verschiedenen Psoriasisformen ist in Handbüchern und Übersichtsartikeln zum Teil verwirrend ( Tab. 2). Psoriasis capitis Psoriasis faciei Psoriasis guttata Windelpsoriasis (napkin psoriasis) Psoriasis inversa Pustulosis palmo-plantaris Pustulosis generalisata erythrodermatische Psoriasis Psoriasis arthritis Nagelpsoriasis SAPHO (synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis) In wieweit die Manifestationen an besonderen Körperlokalisationen wie Kopf oder Nägeln eigenständige Entitäten sind, ist umstritten. Grundsätzlich unterscheiden lässt sich die Psoriasis vulgaris mit den klassischen erythematosquamösen Plaques von den pustulösen Formen. Während erstere 80 % der Fälle ausmachen, sind pustulöse Formen selten, insbesondere im Kindesalter (3, 17, 25). Die pustulösen Formen sind pathogenetisch und auch aufgrund ihrer HLA-Assoziation offensichtlich divergent von der Psoriasis vulgaris, wobei Untersuchungen für kindliche Manifestationen nicht vorliegen. Pustulöse Psoriasismanifestationen bei Kindern wurden im Zusammenhang des sogenannten SAPHO (synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis)-syndroms beschrieben und müssen differenzialdiagnostisch mit einbezogen werden (3, 25). Den größten Teil der Psoriasis vulgaris macht der Plaquetyp aus, der sich betont an den klassischen Prädilektionsstellen der Ellenbogen, Knie und in der Lumbosakralregion manifestiert ( Abb. 2). Davon abzugrenzen ist die sogenannte Psoriasis guttata ( Abb. 3) (3, 5, 6, 25, 28). Diese findet sich insbesondere im adoleszenten Alter im Zusammenhang mit Streptokokkeninfekten, besonders der Tonsillen. Ein bis zwei Wochen nach einem solchen Infekt zeigen sich plötzlich aufschießend und über zwei bis vier Wochen anhaltend stammbetonte bis 1cm durchmessende hellrote, schuppende Plaques. Diese Manifestation kann einmalig sein oder rezidivieren, muss jedoch nicht Anfang einer permanenten Psoriasismanifestation sein. Möglicherweise stellt diese Form eine für das Kindesalter eigentümliche und eigenständige Entität dar. Schattauer 2009 Kinder- und Jugendmedizin 1/2009

26 M. Sticherling: Juvenile Psoriasis Abb. 2 Psoriasis vulgaris vom Plaquetyp an den Knien Verglichen mit Erwachsenen sind bei Kindern die Beteiligung des behaarten Kopfes (scalp psoriasis), auch als einzige Manifestation, sowie die Beteiligung von Nägeln häufig. Abb. 4 Psoriasisplaques retroaurikulär Veränderungen im Bereich der Kopfhaut können sich als sehr hartnäckige und therapieresistente Tinea amiantacea äußern, bei der die Haare manschettenartig durch fest haftende Schuppen ummantelt sind. Minimalformen finden sich retroaurikulär und am Meatus externus der Ohren ( Abb. 4). Während das Gesicht bei Erwachsenen eher selten betroffen ist und sich dann als Mischbild zwischen einem seborrhoischen Ekzem und der Psoriasis zeigen kann, ist diese Manifestation bei Kindern häufig ( Abb. 5). Klassisch sind die sogenannte Windelpsoriasis (napkin psoriasis), die möglicherweise auf mechanische Reizeffekte durch Windeln oder irritierende Effekte von Urin und Stuhl zurückzuführen ist sowie Manifestationen im Abb. 5 Gesichtspsoriasis Abb.3 Psoriasis guttata am Thorax: 1 cm durchmessende erythematosquamöse Plaques Genitalbereich ( Abb. 6). Inwieweit Superinfektionen mit Candida-Pilzen Auslöser oder Folge der Psoriasis sind, ist nicht sicher geklärt. Eine Candidainfektion sollte jedoch durch entsprechende Abstriche ausgeschlossen und bei Vorliegen saniert werden. Eigentümliche und durch jüngste wissenschaftliche Untersuchungen zur Expression sogenannter antibiotischer Peptide der Haut erklärliche Besonderheit ist, dass Psoriatiker offensichtlich deutlich seltener an Hautinfektionen leiden als Hautgesunde oder Neurodermitiker (21, 41). Trotz einer offensichtlichen Störung der Hautbarriere kommt es seltener zu Infektionen mit Bakterien und Viren. Auch ist der Nachweis von Fadenpilzen in Hautschuppen und in Finger- und Fußnägeln eher selten. Entgegen früherer Auffassung klagen auch Psoriatiker häufig über Juckreiz in 60 70 % der Fälle, was im Kindesalter bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber der atopischen Dermatitis (Neurodermitis) Probleme machen kann. Inwieweit es zu Überschneidungen dieser beiden Erkrankungen kommt, ist bis heute unklar. Sicher ist, dass beide Erkrankungen eher selten gemeinsam auftreten, was angesichts der Einzelhäufigkeiten beider Erkrankungen überrascht. Hingegen ist die Inzidenz von anderen atopischen Erkrankungen, wie der Rhinoconjunctivitis allergica, offensichtlich ähnlich wie bei der hautgesunden Bevölkerung. Neben dem atopischen Ekzem müssen differenzialdiagnostisch im Kindesalter andere Ekzemformen und Pilzerkrankungen (Tinea corporis und capitis, Soorintertrigo) abgegrenzt werden. Die Psoriasisarthritis ist eine klassische Manifestation der Psoriasis (9, 15, 26, 42, 44). Ob es sich um eine eigenständige Entität oder eine Erkrankung im Kontinuum der Psoriasismanifestationen handelt, ist bis heute nicht sicher geklärt. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis ist bei diesen Formen jedoch der Rheumafaktor negativ. Es zeigen sich grundsätzlich fünf verschiedene klinische Verlaufsformen, die 1973 durch Moll und Wright beschrieben wurden (27). Sie umfassen oligoartikuläre Formen in asymmetrischer Verteilung (bei Kindern häufig einseitige Knie- oder Hüftschmerzen), eine vornehmlich distale Lokalisation an Fingern und Zehen sowie eine polyartikuläre, der rheumatoiden Arthritis ähnliche Verlaufsform. Daneben zeigen sich Kinder- und Jugendmedizin 1/2009 Schattauer 2009

M. Sticherling: Juvenile Psoriasis 27 auch eine Beteiligung des Achsen skelettes und eher selten eine Arthritis mutilans. Derzeit wird die juvenile Psoriasisarthritis dem Formenkreis der juvenilen idiopathischen Arthritis zugeordnet (15, 42). Es stehen verschiedene Klassifikationen zur Verfügung, von denen die der International League of Association for Rheumatology (ILAR) (34) sowie die Classification of Psoriatic Arthritis (CASPAR) (43) am aktuellsten sind. Im Erwachsenenalter zeigen sich 75 % der Fälle typischerweise nach 10 Jahren Verlauf der Hautpsoriasis. Nur bei 10 % treten Haut- und Gelenkmanifestationen gleichzeitig auf. Diese Zahl liegt bei Kindern wesentlich höher, für die die gleichzeitige Manifestation an Haut und Gelenken typisch ist. Eine jüngste Auswertung der bundesweiten Kerndokumentation rheumakranker Kinder zeigt eine Psoriasisarthritis bei 8 % aller neu an einer juvenilen idiopathischen Arthritis erkrankten Patienten (26, 42). Populationsbezogene Untersuchungen haben eine Inzidenz der juvenilen Psoriasisarthritis mit 0,23 0,3 pro 100 000 Kinder unter 16 Jahren und Jahr geschätzt. Insgesamt muss daher auch bei Kindern bei Abklärung von arthritischen Beschwerden die Psoriasisarthritis mit einbezogen werden, um sie im Kontext einer idiopathischen juvenilen Arthritis einordnen und therapieren zu können. Abb. 6 Psoriasisplaques genital Tab. 3 Die drei therapeutischen Säulen der Psoriasis äußerlich innerlich Phototherapie Salicylsäure Cignolin Kortikosteroide Vitamin-D3- Analoga Tazaroten Methotrexat Ciclosporin Fumarsäureester Retinoide Breitspektrum UV-B Schmalspektrum UV-B (311 nm) Photochemotherapie (PUVA) Balneo-Phototherapie: Solebäder + UV-B Bade-PUVA Therapie Abb. 7 Eskalation der Psoriasistherapie Für die Therapie der Psoriasis stehen verschiedene Lokaltherapeutika, die Therapie mit ultraviolettem Licht und Systemtherapeutika zur Verfügung, die in unterschiedlichem Ausmaß auch kombiniert werden können ( Tab. 3, Abb. 7) (23, 50). Ihre Beschreibung und Wertung nach evidenzbasierten Kriterien wie auch entsprechende Therapie-Algorithmen liegen in einer jüngst publizierten S3-Leitlinie vor, die sich jedoch nur auf die Plaque-Psoriasis von Patienten älter als 18 Jahre bezieht (29). Ein grundsätzliches Problem der meisten Psoriasis-Therapeutika besteht darin, dass sie für Kinder nicht zugelassen und zusätzlich klinische Studien nur eingeschränkt verfügbar sind. Im Kindesalter müssen bei der Entscheidung zu Zeitpunkt und Intensität einer Therapie der Psoriasis die emotionalen und sozialen Konsequenzen der Erkrankung gegen das mögliche Nebenwirkungsspektrum kritisch abgewogen werden (23, 50). Zusätzlich steht bei der Chronizität der Erkrankung mit längerfristiger oder wiederholter Behandlungsbedürftigkeit das mittel- und langfristige Nebenwirkungsrisiko aller therapeutischen Maßnahmen im Vordergrund und es müssen die Physiologie des kindlichen Organismus und spezielle metabolische Verhältnisse mit einbezogen werden. Eingehen in die Therapieentscheidung muss die Schwere der Erkrankung, die nur bedingt mit deren Ausdehnung über die Körperoberfläche, aber auch mit Problemlokalisationen wie Gesicht und Intertrigines korreliert, das therapeutische Ansprechen, die Rezidivhäufigkeit und die durchaus individuell unterschiedlich bewertete Einschränkung der Lebensqualität ( Abb. 7). Daten dazu liegen für Kinder und Jugendliche nur begrenzt vor. Inwieweit eine ebenso frühzeitige wie langfristig-kontinuierliche lokale oder systemische Therapie (1) den Verlauf der Erkran- Schattauer 2009 Kinder- und Jugendmedizin 1/2009

28 M. Sticherling: Juvenile Psoriasis kung, (2) die Entwicklung einer Psoriasisarthritis wie auch (3) von Stoffwechsel- und kardiovaskulären Erkrankungen beeinflussen kann, ist für Kinder und Jugendliche nicht belegt. Erste Daten dazu liegen für die Plaque- Psoriasis bei Erwachsenen vor. Externe Therapie Eine externe Therapie ist bei umschriebenen Hautveränderungen gerade bei Kindern gut geeignet (20, 23, 50). Eine konsequente Hautpflege zur Nach- und Intervallbehandlung steht wie beim atopischen Ekzem auch bei Kindern mit Psoriasis im Vordergrund und sollte zum festen Bestandteil des morgendlichen Aufstehens wie auch des abendlichen Ritus beim Schlafengehen gehören. Der Lipidgehalt sollte dem Hautzustand wie der Körperregion angepasst werden, wobei weniger fette Zubereitungen von den Kindern eher akzeptiert werden. Die Beimischung von Harnstoff in Konzentrationen von 2 10 % kann den hydratisierenden Effekt steigern, bei höheren Konzentrationen jedoch auch zu Hautirritationen führen. Salizylathaltige Zubereitungen können bei stärkerer Schuppung, insbesondere auch vor Einsatz von differenten topischen Präparaten eingesetzt werden. Die längerfristige und großflächige Anwendung von mehr als 2 % salizylathaltigen Externa sollte jedoch bei Kindern insbesondere im Kopfbereich vermieden werden, da durch Resorption Intoxikationen auftreten können. Zur differenten, wirkstoffhaltigen Therapie werden bei Kindern neben den topischen Glukokortikosteroiden vor allen Dingen Dithranol/Cignolin eingesetzt, während Vitamin-D- und Vitamin-A-Derivate in der kindlichen Anwendung beschrieben sind, ihre Anwendung jedoch außerhalb der Zulassung erfolgt. Dithranol und seine weniger verfärbende Form Micanol werden bei Kindern gern angewendet (23, 50). Die irritierende Wirkung, die in Grenzen therapeutisch erwünscht ist, wird gelegentlich von den kindlichen Patienten nicht toleriert. Das Präparat sollte daher nicht im Gesicht und intertriginös sowie am behaarten Kopf angewendet werden. Dies gilt insbesondere auch wegen des Gehaltes an Salicylsäure (in der Regel 2 %), die aus Gründen der Stabilität zugesetzt wird. Eine langfristige und großflächige Anwendung ist daher aufgrund einer möglichen Resorption mit schweren toxischen Nebenwirkungen eingeschränkt. Neben dem irritierenden Effekt stören vor allem die gräulich-schwärzliche Verfärbung von Haut und Kleidung. Von allen topischen Therapeutika hat Dithranol jedoch statistisch nach Absetzen die längste rezidivfreie Zeit mit etwa 3 6 Monaten. Topische Glukokortikosteroide eignen sich gut zur Anwendung bei Kindern, jedoch muss bei einer längerfristigen Anwendung das Nutzen-Risiko-Verhältnis kritisch abgewogen werden (23, 50). Glukokortikosteroide der Klasse II-III sind in der Regel ausreichend wirksam. Die großflächige und langfristige Anwendung sowie das Auftragen im Bereich von Gesicht und intertriginös sollten eingeschränkt sein. Therapeutische Vitamin-D-Derivate haben in den letzten Jahren große Verbreitung in der Psoriasistherapie gefunden (23, 38, 49, 50). Sie hemmen die Proliferation und die Fehldifferenzierung psoriatischer Keratinozyten. Aufgrund ihres lokal irritierenden Effektes, insbesondere im Bereich von Gesicht und intertriginös, können sie bei Kindern auf Ablehnung stoßen. Hier sollten eher Tacalcitol und Calcitriol angewendet werden. Lediglich Calcipotriol ist jedoch für Kinder ab dem 6. Lebensjahr zugelassen. Da Vitamin-D-Derivate häufig als Monotherapie nicht ausreichen, müssen sie unter Umständen mit Glukokortikosteroiden und ggf. mit ultraviolettem Licht kombiniert werden. Topische Vitamin-A-Derivate sind wegen ihres irritativen Effektes im Kindesalter problematisch. Sie werden nur in Ausnahmefällen Anwendung finden. Das bisher einzig zugelassene Präparat ist in Deutschland nicht mehr verfügbar. Ultraviolettes Licht kann unter medizinisch-therapeutischen Bedingungen mit seinen beiden Spektren UVB (280 320 nm) und UVA (320 400 nm) eingesetzt werden. Zur Wirkungsverstärkung werden bei UVA als Fotosensibilisator 8-Methoxypsoralen systemisch (orale oder klassische PUVA-Therapie) oder topisch (Bade- oder Creme-PUVA) angewendet. Probleme in der Anwendung von ultraviolettem Licht bei längerer und unkritischer Anwendung sind eine vorzeitige Hautalterung sowie die Induktion von bösartigen Hauttumoren wie Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen und Melanomen. Insbesondere bei Kindern ist daher ihre Anwendung eingeschränkt und sollte nur kurzfristig und unter enger ärztlicher Kontrolle erfolgen (23, 39, 50). Systemische Therapie Bei Versagen oder Kontraindikation der topischen Therapie und ausgedehntem chronischem Verlauf stehen verschiedene Systemtherapeutika zur Verfügung. Auch diese sind bis auf wenige Ausnahmen für Kinder nicht zugelassen. Fumarsäureester (Fumarate) sind die in Deutschland bei der Psoriasis am häufigsten eingesetzten Systemtherapeutika (11). Die Modulation der Th1-/Th2-Dysbalance sowie der Hyperproliferation und Dyskeratose psoriatischer Keratinozyten steht im Zentrum der Wirksamkeit. Die gute mittel- und langfristige Verträglichkeit ist bisher nur bei Erwachsenen dokumentiert. Die typischen und therapielimitierenden Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt mit Diarrhö und Bauchschmerzen sowie einer initial auftretenden Flush-Symptomatik können bei Kindern problematisch sein. Charakteristisch sind eine periphere Eosinophilie und eine Lymphopenie, die bei den initial regelmäßigen Blutkontrollen alle 2 Wochen verfolgt werden sollten. Bei langfristig vertragener Therapie können diese Untersuchungen alle 4 8 Wochen durchgeführt werden. Von den drei in Fumaderm enthaltenen Fumarsäureestern ist Dimethylfumarat das therapeutisch wirksame. Die Monosubstanz ist jedoch für dermatologische Indikationen derzeit nicht zugelassen. Ciclosporin ist in Deutschland für die schweren und schwersten Psoriasisformen bei Patienten über 18 Jahre zugelassen. Umfangreiche Erfahrung mit dem Präparat bestehen auch bei Kindern jedoch in der Transplantationsmedizin und der Behandlung des atopischen Ekzems (19, 23, 50). Bei Anwendung müssen nephrotoxische Effekte sowie eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks mit einbezogen werden. Daher sind initial alle 2 Wochen Untersuchungen der harnpflichtigen Substanzen und des Blutdrucks indiziert. Die Dosis liegt initial bei 2,5 3 mg/kg Körpergewicht und kann bis auf 5 mg/kg Körpergewicht erhöht werden. Bei therapeutischem Ansprechen und stabilem Krankheitsbild kann diese Dosis langsam reduziert werden. Kinder- und Jugendmedizin 1/2009 Schattauer 2009

M. Sticherling: Juvenile Psoriasis 29 Eine Anwendung über 6 Monate hinaus sollte sehr kritisch gesehen werden. Umfangreiche Erfahrungen über viele Jahrzehnte bestehen zu Methotrexat aus der pädiatrischen Rheumatologie (3, 23, 30, 41, 46, 47, 50). Dort wird es in Dosen zwischen 7,5 und 15mg (0,2 0,3 mg/kg Körpergewicht) einmal pro Woche in der Regel mit der Verabreichung von Folsäure am Folgetag in äquivalenter Dosis eingesetzt. Die Applikation erfolgt oral, subkutan oder intravenös. Leber-, Blutbild- und Nierenfunktionsparameter sollten initial in 2-wöchentlichen Abständen kontrolliert werden. Ab einer kumulativen Dosis von 1,5 2 g sollten regelmäßige hepatologische Untersuchungen, ggf. auch punktionshistologisch, durchgeführt werden. Therapielimitierend können Blutund Leberfunktionsstörungen sein. Die seltene, aber risikoreiche Methotrexat-Pneumonitis, die in den ersten Wochen der Anwendung auftreten kann, sollte bei Luftnot und trockenem Reizhusten bedacht werden. Methotrexat eignet sich insbesondere bei ausgedehnter Psoriasis in Kombination mit einer Psoriasisarthritis. Orale Retinoide sind in den letzten Jahren in Europa für die Psoriasistherapie zurückhaltend eingesetzt worden (4, 45). Die Präparate eignen sich insbesondere für die stark hyperkeratotischen und die pustulösen Formen, hier in Kombination mit Psoralen und UVA-Licht (Re-PUVA). Die klassischen Nebenwirkungen einer trockenen Haut sowie die Reizung von Haut und Schleimhäuten, aber auch eine Beeinflussung des Fettstoffwechsels und der Leberfunktion können gerade bei Kindern therapielimitierend sein. Der vorzeitige Epiphysenschluss und eine Beeinflussung des Knochenwachstums werden bei Kindern weiterhin kritisch diskutiert. Die Dosierung von Acitretin liegt bei 0,5 1 mg/kg Körpergewicht und orientiert sich an der Wirksamkeit wie Verträglichkeit. In den letzten Jahren hat die Verfügbarkeit der sog. Biologika unseren therapeutischen Ansatz bei der Psoriasis grundsätzlich geändert (1, 3, 42, 50). Das Nebenwirkungsspektrum und die Risiken sind verglichen mit den klassischen Systemtherapeutika deutlich kleiner. Hauptrisiko ist die Exazerbation einer larvierten Tuberkulose, die jedoch durch entsprechende Voruntersuchungen (Tuberkulintest und Röntgen des Thorax) ausgeschlossen werden kann. Für die Behandlung der mittelschweren und schweren Psoriasis sind in Europa derzeit vier Biologika zugelassen. Zu den sog. TNF-alpha-Blockern gehört Etanercept (Enbrel ), welches ein Fusionsprotein aus dem löslichen TNF-alpha-Rezeptor und einem IgG-Molekül ist (14), der chimäre monoklonale Antikörper Infliximab (Remicade ) und der humane anti-tnf-alpha-antikörper Adalimumab (Humira ). Als viertes Präparat steht mit Efalizumab (Raptiva ) ein monoklonaler anti-cd11-antikörper zur Verfügung, der die Adhäsion und Migration von zirkulierenden Blutzellen ins Gewebe verhindert. Infliximab zeigt bei mehr als 75 % der Patienten nach 12-wöchiger Therapie eine Besserung der Psoriasis um 75 % gegenüber dem Ausgangswert (sog. PASI 75). Damit haben sich unsere Ansprüche an die Wirksamkeit von Psoriasistherapeutika deutlich erhöht. Grob vergleichende Zahlen zeigen für Efalizumab mit 1 x 100 mg/woche einen PASI 75 von 30 % sowie 38 % für Etanercept in einer Dosierung von 1x 50 mg/woche. Im Gegensatz zu den anderen subkutan verabreichten Präparaten muss Remicade intravenös infundiert werden in den Abständen Woche 0 2 6 8 und danach 8-wöchentlich. Bei Infliximab muss zusätzlich als Kontraindikation eine vorbestehende Herzinsuffizienz mit NYHA-Graden 3 und 4 beachtet werden. Alle Präparate sollten initial alle 2 3 Wochen von klinisch-chemischen Laboruntersuchungen mit Blutbild, Leberenzymen und Nierensowie Infektionsparametern begleitet werden. Keines der Präparate ist bisher unter der Indikation Psoriasis für Kinder zugelassen (1, 42). Die Patienten müssen an einer mittelschweren bis schweren Psoriasis leiden und älter als 18 Jahre sein. Weiterhin müssen zuvor Systemtherapeutika versagt, mangelnd vertragen oder kontraindiziert sein. Jüngst wurde eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde randomisierte Studie zu Etanercept bei kindlicher Plaque-Psoriasis publiziert, die eine hohe Wirksamkeit nach 12 Wochen Therapie mit 0,8 mg/kg KG einmal pro Woche subkutan (PASI 75 57 % vs. 11 % Placebo) zeigte (32). Nachdem das Präparat bereits seit längerem für die juvenile idiopathische Arthritis mit polyartikulärem Verlauf zugelassen ist, erfolgte die Zulassung für die Indikation Hautpsoriasis im Dezember 2008. Bei der Anwendung von Biologika über längere Zeit in der Kindheit müssen das prinzipiell erhöhte Infektionsrisiko und das höhere Malignomrisiko, insbesondere in Hinsicht auf eine Lymphomentstehung sowie die Induktion von Autoimmunerkrankungen mit einbezogen werden. Klinische Studien liegen dazu derzeit jedoch nicht vor. Resümee Zusammenfassend stehen für die Therapie der Psoriasis heutzutage sowohl topische als auch systemische Therapeutika zur Verfügung. Problem der kindlichen Psoriasis ist die fehlende Zulassung bei andererseits großer und guter Erfahrung mit verschiedenen Systemtherapeutika aus der pädiatrischen Rheumatologie. Inwieweit eine frühzeitige und ggf. kontinuierliche lokale oder systemische Therapie der Psoriasis das chronisch-entzündliche Geschehen und damit (1) den Verlauf der Erkrankung, (2) die Entwicklung einer Psoriasisarthritis wie auch (3) von Begleit- und Folgeerkrankungen beeinflussen kann, ist nicht detailliert untersucht (10, 33, 35, 37, 46). Ergebnisse bei der rheumatoiden Arthritis legen jedoch positive Ergebnisse nahe (16). Ob diese Erfahrungen auch auf die Psoriasis und Kinder übertragen werden können, ist nicht sicher. Bei allen therapeutischen Erwägungen sind die Besonderheiten der kindlichen seelischen und körperlichen Entwicklung mit einzubeziehen, die therapeutisch positiv beeinflusst werden können, andererseits aber auch das Krankheitsbild der Psoriasis, das die Entwicklung des Kindes massiv beeinträchtigen kann. Hier muss im intensiven Gespräch mit den Eltern, aber auch mit dem Kind, ein entsprechender praktikabler Weg ggf. unter Einbeziehung von therapeutischen Kompromissen eingeschlagen werden. Literatur 1. Alexis AF, Strober BE. Off-Label Dermatologic Uses of Anti-TNF-a Therapies. J Cutan Med Surg 2005; 9: 296 302. 2. Beattie PE, Lewis-Jones MS. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases. Br J Dermatol 2006; 155: 145 151. 3. Benoit S, Hamm H. Childhood psoriasis. Clin Dermatol 2007; 25: 555 562. 4. Brecher AR, Orlow SJ. Oral retinoid therapy for dermatologic conditions in children and adolescents. 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