Serologische Diagnostik der rheumatoiden Arthritis Antikörper gegen citrullinierte Antigene

ÜBERSICHTSARBEIT Serologische Diagnostik der rheumatoiden Arthritis Antikörper gegen citrullinierte Antigene Karl Egerer, Eugen Feist, Gerd-Rüdiger Burmester ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Verfasser geben einen Überblick über die moderne serologische Diagnostik der rheumatoiden Arthritis (RA) mittels der Bestimmung von Antikörpern gegen citrullinierte Peptid/Protein-Antigene (ACPA). Des Weiteren machen die Autoren Vorschläge zur Differenzial- und Stufendiagnostik der RA, die besonders auf die Erfordernisse einer Frühdiagnostik zur Vermeidung irreparabler Gelenkschäden eingehen. Methode: Selektive Literaturrecherche und eigene Arbeiten der Autoren. Ergebnisse: Mit dem Nachweis von Anti-CCP- und Anti- MCV-Antikörpern stehen gegenwärtig zwei verschiedene, ausreichend evaluierte, kommerzielle Testsysteme mit einer vergleichbar hohen Spezifität für die Routinediagnostik der RA zur Verfügung. Die neueste Entwicklung auf dem Gebiet der serologischen Diagnostik sind zwei Point-of- Care-Tests zur Früherkennung einer RA. Schlussfolgerungen: Beide ACPA-Assays sind in der Diagnostik der RA gleichwertig. Ein Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und Stratifizierung der RA mit ACPA konnte bisher nur durch die Bestimmung der Anti-MCV- Antikörper nachgewiesen werden. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 159 63 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0159 Schlüsselwörter: rheumatoide Arthritis, Labordiagnostik, Antikörper-Screening, Krankheitsfrüherkennung, Autoimmunerkrankung Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin: Dr. sc. med. Dr. rer. nat. Egerer, Dr. med. Feist, Prof. Dr. med. Burmester Die rheumatoide Arthritis (RA) mit einer Prävalenz von circa 0,5 bis 1 % und einer Inzidenz von etwa 30 pro 100 000 Einwohner ist die häufigste chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung. Sie hat ihren Altersgipfel um das 50. Lebensjahr; Frauen sind etwa drei- bis viermal häufiger betroffen. Als systemische Erkrankung geht die RA mit progredienter Gelenkdestruktion und -deformität einher. Je nach Schweregrad können extraartikuläre Manifestationen mit Befall der Haut, der Gefäße und der inneren Organe auftreten. Die RA führt somit unzureichend behandelt im Langzeitverlauf in der Regel zu einer signifikanten Verminderung der Lebensqualität; die Morbidität und die Mortalität steigen an. Eine frühzeitige Diagnose und geeignete Therapie der RA ist daher von entscheidender Bedeutung für die Prognose. Neben Anamnese und klinischem Befund sowie den bildgebenden Verfahren ist die serologische Laboruntersuchung die dritte Säule bei der Diagnose einer rheumatologischen Erkrankung. Antikörper-Diagnostik der RA Die serologische Antikörper-Diagnostik ist von wachsender Bedeutung in der Früherkennung und Differenzierung der rheumatoiden Arthritis. Neben dem traditionellen Nachweis des Rheumafaktors können neue spezifische Autoantikörper gegen citrullinierte Antigene einen entscheidenden Beitrag zur Diagnose der RA leisten. Bereits im Jahre 1922 wurde erstmals der Rheumafaktor erwähnt (1), ein Autoantikörper vom Typ IgM, IgG oder IgA. Er erkennt die Domänen CH2 und CH3 des Fc-Teils des humanen IgG und ist Bestandteil der Klassifikationskriterien für die RA des American College of Rheumatology (2). Die Bestimmung des Rheumafaktors (RF) ist mit verschiedenen Testmethoden möglich, wobei gegenwärtig ELISA ( enzyme-linked immunosorbent assay ) und Nephelometrie standardisiert erfolgen. Alle bisher verwendeten RF-Bestimmungsmethoden weisen nach Auswertung von 29 Studien, in die 3 843 Patienten mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen waren, eine eingeschränkte Spezifität von im Mittel 79 % und eine Sensitivität von circa 60 % auf (3). In den letzten Jahren wurden neue Autoantikörper im Serum von RA-Patienten gefunden und charakterisiert, die eine höhere Spezifität aufweisen und somit die serologische Diagnostik verbessern. Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 10 6. März 2009 159

GRAFIK 1 Citrullinierung: Durch Verlust der positiven Ladung am Arginin kommt es zu einer Veränderung der Tertiärstruktur; mögliche Struktur des CCP Antikörper gegen citrullinierte Antigene Eine der wichtigsten serologischen Entdeckungen auf dem Gebiet der Rheumatologie in den letzten Jahren ist die Charakterisierung von Autoantigenen bei der RA, die die Aminosäure Citrullin enthalten (4). Der Ausgangspunkt für diese Entdeckung war die Identifizierung des Zielantigens der erstmals im Jahre 1979 beschriebenen Anti-Keratin-Antikörper (AKA), die eine hohe Spezifität für die RA haben (4). Das Zielantigen ist Fillagrin, ein spezifisch in Keratin-produzierenden Epithelzellen exprimiertes Protein mit strukturbildenden Funktionen. Da Fillagrin nur in Epithelzellen und weder im Gelenk noch in anderen Organen exprimiert wird, konnte dieser Befund zunächst pathogenetisch nicht gedeutet werden. Untersuchungen von Schellekens et al. (6) zeigten, dass nur die citrullinierten Formen des Fillagrins von den AKA erkannt wurden. Die Citrullinierung von Proteinen erfolgt enzymatisch durch Deiminierung von Arginin zu Citrullin und stellt eine posttranslationale Modifikation dar, die eine Änderung des Ladungszustandes des Proteins hervorruft. Dies führt zu Veränderungen der dreidimensionalen Struktur der Proteine und der damit zusammenhängenden antigenen Eigenschaften (7). Die Citrullinierung spielt eine wesentliche physiologische und biochemische Rolle bei der Regulation der Zelldifferenzierung und dem programmierten Zelltod (Apoptose). GRAFIK 2 Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide (Anti-CCP-Ak) Infolge der Schwierigkeiten bei der Isolierung des reinen Fillagrins verwendete man nur die relevanten citrullinierten Epitope für die Entwicklung eines Tests. Mit dem ELISA der ersten Generation konnte eine Spezifität für die RA von circa 85 % und eine Sensitivität von 65 bis 70 % erreicht werden. Beim ELISA der zweiten Generation setzte man synthetische Peptide als Antigen ein, die durch eine intramolekulare Disulfid-Brückenbindung eine Ringstruktur bekamen, wodurch das Citrullin-Epitop eine herausragende Stellung erhielt (Grafik 1). Durch die Verwendung dieser zyklisch citrullinierten Peptide (CCP) als Antigene in dem heute routinemäßig eingesetzten Assay konnte eine Verbesserung der Spezifität auf 96 bis 98 % bei etwa gleichbleibender Sensitivität erzielt werden (8). Inzwischen konnte man durch mehrere Untersuchungen belegen, dass Anti-CCP-Antikörper neben der hohen Spezifität auch einen hohen prädiktiven Wert für einen erosiven Verlauf der Erkrankung aufweisen und somit einen prognostischen Stellenwert haben (9). Die sogenannte dritte Generation des Anti-CCP-Antikörperassays wurde kürzlich in den Markt eingeführt, wobei vergleichende Untersuchungen keine signifikante Verbesserung der diagnostischen Wertigkeit des Assays gegenüber der zweiten Generation ergaben (10, 11). Vorstellungen zur Rolle des mutierten citrullinierten Vimentins in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Bang) Antiköper gegen weitere citrullinierte Proteine Als weitere citrullinierte Antigene sind Fibrin und Fibrinogen anzusehen. Eine enge Kreuzreaktivität zwischen Fillagrin und citrulliniertem Fibrin konnten inzwischen Untersuchungen mit citrullinierten Peptidderivaten beider Proteine bestätigen (12). In einigen Publikationen wurde eine hohe diagnostische Spezifität und Sensitivität für den Nachweis von anti-citrullinierten Fibrinogen-Antikörpern bei Patienten mit RA beschrieben (13). Mittels ELISA wurde dabei eine Sensitivität von etwa 75 % bei einer Spezifität von 160 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 10 6. März 2009

98 % für die RA erreicht. Somit sind die diagnostischen Eigenschaften dieses Antigens bei der rheumatoiden Arthritis vergleichbar zum CCP-Antigen. Darüber hinaus bietet citrulliniertes Fibrinogen auch bei der frühen rheumatoiden Arthritis gegenüber CCP eine vergleichbare Sensitivität und Spezifität (14). Beide Marker wurden als gute Prädiktoren für eine radiologische Progression der Erkrankung beschrieben. Weiterhin bestätigte sich eine enge Assoziation zum Auftreten von positiven Anti-CCP-Antikörpern bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (14). Für den Immunoassay gegen citrulliniertes Fibrinogen gibt es jedoch bisher keinen standardisierten kommerziellen Test, der in der Routinediagnostik eingesetzt werden könnte. Ein interessantes citrulliniertes Autoantigen stellt die citrullinierte Form der α-enolase dar. Die α-enolase ist ein Enzym, das bei der Glykolyse eine Rolle spielt (15). Die citrullinierte α-enolase wurde gemeinsam mit anderen citrullinierten Antigenen im Synovialgewebe bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nachgewiesen. Untersuchungen zur diagnostischen Sensitivität und Spezifität sind bislang noch nicht ausreichend publiziert. Bemerkenswert ist jedoch die Angabe einer Spezifität von 97,1 % in einer Kohorte von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (16). Antikörper gegen citrulliniertes Vimentin und mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV) Als ein relevantes Autoantigen mit Expression im Synovialgewebe wurde citrulliniertes Vimentin beschrieben. Dabei konnte man citrulliniertes Vimentin als das Zielantigen der bereits seit Längerem bekannten Anti-Sa-Antikörper (Sa = Patient mit Namen Savoie, bei dem die AK zuerst entdeckt wurden) mit einer hohen Spezifität von > 98 % für Patienten mit rheumatoider Arthritis identifizieren (17). Demgegenüber weisen Anti-Sa-Antikörper jedoch nur eine Sensitivität von 22 bis 40 % auf. Obwohl es zurzeit keinen kommerziell verfügbaren Assay für den Nachweis von Anti-Sa-Antikörpern gibt, weisen bisherige Untersuchungen auf einen prognostischen Wert für eine schwerere Verlaufsform der rheumatoiden Arthritis hin. Darüber hinaus besitzen Anti-Sa-Antikörper einen hohen prädiktiven Wert von etwa 84 bis 99 % für die rheumatoide Arthritis und sind eng mit einer extraartikulären Manifestation sowie schwerem Gelenkbefall assoziiert (17). In den neuesten Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass Vimentin als Zielantigen der Sa-Antikörper nicht nur durch Citrullinierung, sondern auch durch Mutation in seinen Antigen-Eigenschaften beeinflusst wird. Ein ELISA auf der Basis von mutiertem citrulliniertem Vimentin (MCV) steht seit einiger Zeit für die Diagnostik der rheumatoiden Arthritis kommerziell zur Verfügung und bietet eine vergleichbare diagnostische Sensitivität und Spezifität wie die Anti-CCP-Antikörper (18, 19, 20). Untersuchungen an 1 151 RA-Patienten konnten bei gleicher Spezifität eine höhere Sensitivität der Anti- TABELLE Antikörperdiagnostik bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) Rf IgM Rf IgA Anti-CCP2 Anti-MCV RA Sensitivität 60 80 % 44 % 39 94 % 69,5 82 % RA Spezifität 80 95 % 84 % 81 100 % 90,3 98 % Früh-RA Sensitivität 15 30 % 29 39 % 25 58 % 57 71 % Korrelation mit Aktivität fraglich ja nein ja Korrelation mit Outcome ja ja ja ja Assoziation zu extraartikulärer ja ja ja unbekannt Manifestation MCV-Antikörper gegenüber Anti-CCP-Antikörpern (82 % versus 72 %) nachweisen (18). Darüber hinaus wurde eine signifikante Korrelation zwischen Anti- MCV-Antikörpertitern und dem Schweregrad der rheumatoiden Arthritis sowie der Krankheitsaktivität (disease activity score: DAS28 = international akzeptierter zusammengesetzter Score zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der RA) festgestellt. In einer Follow-up-Analyse (18) über 3 Jahre an 42 Patienten mit RA wurde die Krankheitsaktivität (DAS28) in 427 Einzelmessungen korreliert mit den Titern der Anti- MCV-Antikörper sowie der Anti-CCP-Antikörper (Ak). Patienten mit einer aktiven RA wiesen signifi- GRAFIK 3 Rf, Rheumafaktor. Stellenwert der ACPA in der Diagnostik der rheumatoiden Arthritis (RA) unter Berücksichtigung der ACR-Kriterien (modifiziert nach 24). RF, Rheumafaktor; a-ccp, Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide; a-mcv, Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin; ACPA, Antikörper gegen citrullinierte Peptid/Protein-Antigene; P, positiv; N, negativ; ACR, Kriterien des American College of Rheumatology Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 10 6. März 2009 161

kant höhere Anti-MCV-Ak-Titer im Vergleich zu Patienten mit milder RA auf. Im Gegensatz dazu waren die Anti-CCP-Ak-Titer zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Außerdem korrelierten die Anti- MCV-Ak signifikant mit der Krankheitsaktivität der RA-Patienten. Anti-CCP-Ak konnten in keine Korrelation mit der Krankheitsaktivität gebracht werden. In Analogie zu Anti-CCP-Antikörpern sind auch Anti- MCV-Antikörper zur Frühdiagnostik der RA geeignet, wobei beide Assays eine vergleichbare Sensitivität (55,3 versus 59,3 %), Spezifität (92,1 versus 92,3 %) und PPV (positiver prädiktiver Wert eines Testes) (95,8 versus 96,1 %) aufwiesen (21). In einer anderen Untersuchung waren Anti-MCV-Antikörper-positive Patienten im Gegensatz zu Anti-CCP-Antikörper-positiven Betroffenen durch eine signifikant geringere Reduktion der Krankheitsaktivität (DAS28) und eine höhere Anzahl geschwollener Gelenke charakterisiert (22). Beide ACPA waren gleichermaßen prädiktiv für das radiologische Outcome (23). Mathsson et al. fanden für Anti-MCV- und Anti-CCP- Antikörper bei 273 Patienten mit frührheumatoider Arthitis eine gleichwertige Spezifität mit einer höheren Sensitivität für Anti-MCV-Antikörper (Anti-MCV Sensitivität 70,7 %, Spezifität: 95 %; Anti-CCP Sensitivität: 57,9 %, Spezifität: 96 %). Die Anti-MCV- Antikörperreaktivität war im Gegensatz zur Anti- CCP-Antikörperreaktivität sowohl mit einer höheren Krankheitsaktivität als auch mit der radiologischen Progression assoziiert (23). Somit hätten Anti-MCV-Antikörper gegenüber den Anti-CCP-Antikörpern möglicherweise den Vorteil einer besseren Korrelation zur Krankheitsaktivität und zum Outcome der Patienten. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen zum Zusammenhang der Anti-MCV-Antikörperreaktivität mit der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis von Interesse, da Vimentin in mutierter und citrullinierter Form im Synovialgewebe bei Patienten mit rheumatoider Arthritis identifiziert wurde (Grafik 2). In der Tabelle sind Angaben zu den diagnostischen Eigenschaften der Rheumafaktoren, des Anti-CCP2 und des Anti-MCV enthalten. Sie belegen, dass Anti- CCP2 und Anti-MCV bei der Diagnostik der RA gleichwertige Tests sind. Interessant ist die Beobachtung, dass Anti-MCV-Antikörper mit der Krankheitsaktivität der RA korrelieren können und möglicherweise zur Stratifizierung geeignet sind (18). Den Stellenwert der Autoantikörperbestimmungen in der Diagnostik der RA zeigt die Grafik 3. Point-of-Care-Tests (POCT) Die neueste Entwicklung auf dem Gebiet der serologischen Diagnostik sind zwei Point-of-Care-Tests (POCT) zur Früherkennung einer RA. Der Rheuma- Chec (Orgentec, Mainz, Deutschland) kombiniert zwei Biomarker für die Diagnostik der RA, den Rheumafaktor und Antikörper gegen MCV. Mittels des CCPoint (Euro-Diagnostica, Malmö, Schweden) werden Antikörper gegen CCP nachgewiesen (25). Die Tests benötigen nur einen einzigen Tropfen Vollblut und jeder niedergelassene Arzt kann sie in nur wenigen Minuten durchführen. Ob diese Tests in der praktischen Anwendung zu einer weiteren Verbesserung der diagnostischen Prozeduren und somit zu einer frühzeitigeren Therapie der RA führen, wird die Zukunft zeigen. Zusammenfassung Die postranslationale Veränderung von Antigenen durch Citrullinierung und Mutation spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis. Der Nachweis von ACPA ist von großer klinischer Bedeutung in der Früh- und Differenzialdiagnostik der RA. Dabei bieten Immunoassays zum Nachweis von Anti-MCV- und Anti-CCP-Antikörpern eine vergleichbare diagnostische Sensitivität und Spezifität. In Zukunft muss eine bessere Standardisierung der Testsysteme untereinander angestrebt werden; außerdem sind weiterführende Untersuchungen zur Korrelation mit der Krankheitsaktivität und Prognose der RA und Früh-RA erforderlich. Klinische Kernaussagen Die alleinige Bestimmung der Rheumafaktoren zur Diagnosestellung rheumatoide Arthritis (RA) ist nach heutigem Kenntnisstand abzulehnen. Antikörper gegen citrullinierte Antigene (ACPA) sind serologische Marker der RA mit der höchsten Krankheitsspezifität und -sensitivität. Die serologische Bestimmung der ACPA kann zur prognostischen Einschätzung und therapeutischen Entscheidungsfindung beitragen. Der Einsatz von POCT-Assays in der Rheumatologie kann zur einer schnelleren Diagnose und damit zu einer Kostenverringerung in der Krankenversorgung der RA- Patienten führen. Weitere größere Studien müssen zeigen, inwieweit bestimmte ACPA-Spezifitäten (zum Beispiel Anti-MCV-Antikörper) mit der Krankheitsaktivität (DAS28) korrelieren, um diese dann möglicherweise für ein serologisches Monitoring der RA einzusetzen. Interessenkonflikt Dr. Egerer ist an Forschungsprojekten von Orgentec, EUROIMMUN und Binding Site beteiligt. Dr. Feist erhielt Honorare für Vorträge von der FA Generic Assays und der Firma Orgentec zum Thema Autoantikörperdiagnostik. Außerdem haben die Autoren Forschungsbeihilfen der Firmen Euroimmun und Orgentec zur Evaluation von Autoantikörpern erhalten. Manuskriptdaten eingereicht: 18. 3. 2008, revidierte Fassung angenommen: 13. 11. 2008 LITERATUR 1. Dörner T, Egerer K, Feist E, Burmester GR: Rheumatoid factor revisited. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 246 53. 2. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA et al.: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315 24. 162 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 10 6. März 2009

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Recommendations are also given for differential diagnosis and sequential testing in rheumatoid arthritis, with a view toward improving early diagnosis so that irreparable joint damage can be avoided. Methods: Selective literature research, with consideration of the authors' own publications. Results: Two different, adequately evaluated testing systems, involving the detection of anti-ccp antibodies and of anti-mcv antibodies, are now commercially available and enable routine, relatively highly specific diagnostic testing for RA. Two point-of-care-tests (POCT) for the early diagnosis of RA constitute the latest development in serologic diagnostic testing. Conclusions: The two ACPA assays now on the market are equally useful for the diagnosis of rheumatoid arthritis. The correlation between RA disease activity and stratification with ACPA has only been demonstrable to date through the detection of anti-mcv antibodies. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 159 63 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0159 Key words: rheumatoid arthritis, laboratory diagnosis, antibody screening, early detection of disease, autoimmune disease The English version of this article is available online: @ www.aerzteblatt-international.de Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft 10 6. März 2009 163