Behandlung von Anämien Dr. med. Sajjad Muhammad Phamakologisches Institut
Funktion des Knochenmarks: Erythropoese
Erythrozyten Morphologie: kein Zellkern, keine Mitochondrien Bildung: Knochenmark von Wirbelkörper, Sternum, Becken, Rippen Lebensdauer: ca. 120 d Entsorgung: in Makrophagen des retikuloendothelialen Systems (Milz, nach Splenektomie verlängert sich das Überleben der Erythrozyten) Funktion: Sauerstofftransport, 1 g Hb bindet 1,3 ml O 2
Anämien Definition: Erniedrigung der Erythrozytenzahl, der Hb-Konzentration oder des Hämatokrits Formen: MCV=Hkt/Ery-Zahl: mikrozytär, makrozytär, Norm: 90 fl MCH: Hb-Konz./Ery-Zahl: hypochrom, hyperchrom, Norm: 30 pg Symptome: Leistungsminderung, rasche Ermüdbarkeit, Herzklopfen, Dyspnoe bei Belastung, fahles Hautkolorit
Anämien Störungen der Erythropoese Quantitative Bildungsstörung, z.b. renale Anämie Qualitative Bildungsstörung, z.b. Eisenmangelanämie Kombinierte Störungen, z.b. Tumoranämie, Medikamente, Infektionen Verlust z.b. Blutungsanämien Gesteigerte Elimination Korpuskuläre Defekte, z.b. Membrandefekte Extrakorpuskuläre Defekte, z. B. Immunhämolyse, Mechan. Hämolyse, medikament induzierte Haemolyse
Wichtige Formen und Behandlung von Anämie Medikamente als Ursachen einer Anämie Mikrozytär Anämie, Vit B12, Folsäure Makrozytär Anämie, Eisenmangelanämie Erythropoetin Zusammenfassung und Fragen
Medikamente als Ursachen einer Anämie Hämolyse: Untergang von Erythrozyten Autoimmuner Mechanismus: Methyldopa, Cephalosporine Vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel: Primaquin Aplastische Anämie: Verminderte Erythropoese Autoimmune Reaktion gegen Progenitorzellen der Erythropoese: Phenytoin, Isoniazid
Folsäure Biochemie: Di- und Tetrahydrofolat sind Carrier für Methylgruppen Kinetik: Folsäure wird im Ileum resorbiert, Transport als Methyl-Tetrahydrofolat im Blut, in den Zellen wird es Vitamin B12-abhängig demethyliert und dann in aktive Polyglutamat-Form umgewandelt Indikation: Folsäure-Mangel bei Mangelernährung (z. B. Alkoholabusus), Malabsorption, oder Medikamenten induziertem Folsäuremangel (Phenytoin) Erhöhter Bedarf: Schwangerschaft
Bedeutung der Folsäure für die Methioninsynthese Sulfonamide
Vitamin B12 Hydroxycobalamin Vorkommen: Fleisch, Leber, Eier Physiologie: Bindung an den Intrinsic Factor aus Parietalzellen des Magens, Resorption als Komplex im Ileum durch Pinocytose; Transport im Blut durch Transcobalamin; Speicherung in der Leber (4 mg, täglicher Bedarf 3 µg) Umwandlung in der Zelle in Methylcobalamin, der Hauptwirkform Mangel: perniziöse Anämie, Magenresektion; Symptome eines Mangels: makrozytäre Anämie, Funikuläre Myelose (Störung der sensiblen und motorischen Leitung im Rückenmark)
Rolle von Vitamin B12 im Stoffwechsel Umwandlung von Methyl-FH4 in FH4 DNA-Synthese Methylmalonyl-CoA Isomerase ist Vitamin B12-abhängig Basic Neurochemistry, 6th edition
Zusammenfassung: Vitamin B12 &Folsäure
Eisenverteilung im Körper 65 % in Hb 4 % in Myoglobin 1 % in verschiedenen intrazellulären Enzymen (Cytochrom-Oxidase, Peroxidase, Catalase) 0,1 % in Transferrin im Blutplasma 30 40 % in Ferritin im retikuloendothelialen System Insgesamt 4 5 g
Eisenstoffwechsel Hepatocyt Dcytb: duodenales Cytochrom B DMT1: divalenter Metalltransporter Enterocyt im Duodenum Hepcidin DMT1 Ferroportin Fe 2+ Heph aestin Fe 3+ Ferritin Fe 3+ Dcytb Transferrin Eisenbestand wird durch die Resorption reguliert, täglicher Eisenbedarf 0,5 5 mg, durchschnittlich werden ca. 10 % der zugeführten Eisenmenge resorbiert (bei Eisenmangel mehr) Erythroblast
Eisenmangelanämie Ursachen: chronischer Blutverlust, adoleszente Wachstumsphase, Schwangerschaft Symptome: anämisches Kolorit, Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit Labor: mikrozytäre Anämie
Eisensubstitution Oral: Eisen (II)-sulfat oder andere Parenteral: Eisen (III)-Hydroxid-Saccharose UW: GI-Störungen, anaphylaktische Reaktion bei iv-gabe WW: Chelatbildung mit Tetracyclinen
Erythropoietin (Epoetin) und Analoga Substanzen: α und β Form haben gleiche Aa-Sequenz und unterscheiden sich nur im Glykosilierungsmuster, bei Darbepoetin sind Aa ausgetauscht; MW ca. 34 kda Physiologie: wird zu 90 % in juxtatubulären Zellen unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors HIF-1 bei Hypoxie gebildet; geringe extrarenale Produktion Indikation: Anämie bei chron. Niereninsuffizienz, Chemotherapie oder chron. entzündlichen Erkrankungen Zielwert: Anstieg des Hb-Werts auf 10.0 11.5 g/dl (keine Normalisierung) Kinetik: HWZ von Erythropoietin 8.5 h, HWZ von Darbepoetin α 25.3 h. Darbepoetin α muss nur 1x pro Woche injiziert werden. Renale Elimination (Doping-Test im Urin) UW: Kopfschmerzen, Hypertonie, Thrombosen (besonders gefährlich, wenn Hkt über die Norm gesteigert wird und Exsikkose hinzukommt Todesfälle bei gedopten Radfahrern)
Wirkung von EPO Macdougll, Eckardt, 2006 Der EPO-Rezeptor bindet die Tyrosinkinase JAK2 ( ), die den EPO-Rezeptor phosphoryliert. Die Phosphorylierungsstellen binden src homology (SH)2- Domänen, z. B. in STAT5 verminderte Apoptose, vermehrte Proliferation in den Progenitorzellen der Erythrozyten Anstieg der Erythrozyten dauert ca 5 d
Zusammenfassung Anämie (Erniedrigte Hb und +/- Symptome) MCV (83-93 fl) Mikrozytäre Anämie MCV << 83 fl Normozytäre Anämie MCV =83-100 fl Makrozytäre Anämie MCV > 100 fl Ferrtin im Serum Retikulozyten Vit B12/ Folate Niedrig Hoch normal Hoch Niedrig normal Niedrig Eisenmangel -anämie Thalassämie (Ferritin erhöht) Hämoglobinopathie Anämie chronischer Erkrankungen Sideroblastische Anämie Hämolyse Akuter Blutverlust KM-Insufizienz Nieren Insufizienz Chronische Erkrankung Alkohol Hypothyreose Lebererkranku ngen Atrophisches gastritis Ileitis terminalis