Klinische Prüfung von Medizinprodukten Änderung durch die 4. MPG Novelle Marktharmonisierung trifft auf Patientensicherheit Felix Michnacs Accovion GmbH Helfmann-Park 10 65760 Eschborn, Germany
Begriffsdefinition Klinische Prüfung Klinische Prüfung nach DIN EN ISO 14155-1 Ziffer 3.4: eine geplante systematische Studie an Versuchspersonen, die vorgenommen wird um die Sicherheit und oder Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts zu überprüfen Der Begriff ist jedoch nicht gesetzlich definiert. In diesem Sinne würden jedoch auch einige sogenannte Anwendungsbeobachtungen (Register) als Klinische Prüfungen anzusehen sein. Die Klarstellung erfolgt in der zugehörigen Verordnung 2
Entwurf der Rechtsverordnung MPKP-V Geltungsbereich 1 Anwendungsbereich (1) Die Verordnung regelt die Aufgaben, Verantwortungsbereiche und Verfahren hinsichtlich der Planung, Genehmigung, Durchführung, Dokumentation und Überwachung von klinischen Prüfungen und Leistungsbewertungsprüfungen gemäß den 19 bis 24 des Medizinproduktegesetzes, deren Ergebnisse zu einem der folgenden Zwecke verwendet werden: 3
Entwurf der Rechtsverordnung MPKP-V Geltungsbereich Durchführung eines Konformitätsbewertungsverfahrens gemäß der Medizinprodukte-Verordnung Durchführung eines Konformitätsbewertungsverfahrens mit einem Medizinprodukt, das die CE-Kennzeichnung tragen darf, zur Erlangung einer neuen Zweckbestimmung, die über die der CE-Kennzeichnung zugrunde liegende Zweckbestimmung hinausgeht. Gewinnung und Auswertung von Erfahrungen des Herstellers bezüglich der klinischen Sicherheit und Leistungen eines Medizinproduktes, dass die CE-Kennzeichnung tragen darf, nach dessen Inverkehrbringen, sofern keine zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt werden. 4
Regelungen des MPG Sicherheitsstandards der Produkte 22 Durchführung der klinischen Prüfung Neben den 20 und 21 gelten für die Durchführung klinischer Prüfungen von aktiven implantierbaren Medizinprodukten auch die Bestimmungen der Nummer 2.3 des Anhangs 7 der Richtlinie 90/385/EWG und für die Durchführung klinischer Prüfungen von sonstigen Medizinprodukten die Bestimmungen der Nummer 2.3 des Anhangs X der Richtlinie 93/42/EWG. Aus diesen Regelungen ergibt sich, dass die Produkte alle sicherheitstechnischen Eigenschaften aufweisen müssen. Fehlen dürfen lediglich die (klinischen) Aspekte, die Gegenstand der Studie sind. 5
Aufgaben der Abteilung 9 des BfArM im Genehmigungsverfahren 20 Abs. 1 Satz 1: a) Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung: Mit der klinischen Prüfung eines Medizinproduktes darf in Deutschland erst begonnen werden, wenn die zuständige Ethikkommission diese nach Maßgabe des 22 zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des 22a genehmigt hat. Vgl. ISO 14155-1, 6.6 6
Aufgaben der Abteilung 9 des BfArM im Genehmigungsverfahren Anmerkung: Für Medizinprodukte der Klase III und für implantierbare Medizinprodukte müssen grundsätzlich klinische Prüfungen durchgeführt werden. 7
Aufgaben der Abteilung 9 des BfArM im Genehmigungsverfahren, Ausnahme I 20 Abs. 1 Satz 2 u. 3: Bei klinischen Prüfungen von Medizinprodukten mit geringem Sicherheitsrisiko kann die zuständige Bundesoberbehörde von einer Genehmigung absehen. Das Nähere zu diesem Verfahren wird in einer Rechtsverordnung nach 37 Abs. 2a geregelt. 8
Entwurf der Rechtsverordnung MPKP-V, Produkte mit geringem Sicherheitsrisiko 7 Verfahren bei klinischen Prüfungen und Leistungsbewertungsprüfungen von Medizinprodukten mit geringem Sicherheitsrisiko (1) Für die folgenden Medizinprodukte kann der Sponsor bei der zuständigen Bundesoberbehörde eine Ausnahme von der Genehmigungspflicht gemäß 20 Abs. 1 Satz 2 des Medizinproduktegesetzes über das zentrale Erfassungssystem beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information beantragen: 9
Aufgaben der Abteilung 9 des BfArM im Genehmigungsverfahren, Ausnahme II 23 b Die 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt. 11
Aufgaben der Abteilung 9 des BfArM im Genehmigungsverfahren, Aufgaben BoB 22a Abs. 2: Die zuständige Bundesoberbehörde hat die Aufgabe, den Prüfplan und die erforderlichen Unterlagen, insbesondere nach wissenschaftlichen und technischen Gesichtspunkten zu prüfen, ob die Voraussetzungen nach 20 Abs. 1 Satz 4 Nummer 1, 5, 6, und 8 erfüllt werden. 12
Anforderungen nach den 20 Abs. 1 Satz 4 Nummer 1, 5, 6, und 8 MPG neu Durch das BfArM zu prüfen! Risiko / Bedeutung Biologische Sicherheit Sicherheitstechnische Unbedenklichkeit Prüfplan 13
Genehmigung von klinischen Prüfungen 892 Patienten 90 Prüfzentren 22 Länder => 189 Kisten 14
Genehmigung von klinischen Prüfungen Zeitlicher Ablauf: 30 d Keine Einwände => Implizite Genehmigung BfArM Sponsor 90 d Einwände => Sponsor hat 90 Tage, den Antrag abzuändern, sonst automatische Ablehnung EK 60 d Zustimmende Bewertung => Explizite Genehmigung T = 0 Eingang der vollständigen Unterlagen 15
Aufgaben der Abteilung 9 des BfArM im Genehmigungsverfahren, Versagung BoB 22a Abs. 3: Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn die vorgelegten Unterlagen auch nach Ablauf einer dem Sponsor gesetzten angemessenen Frist zur Ergänzung unvollständig sind, das Medizinprodukt oder die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum Prüfplan einschließlich der Prüferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen, insbesondere die klinische Prüfung ungeeignet ist, den Nachweis der Unbedenklichkeit, Leistung oder Wirkung des Medizinproduktes zu erbringen oder die in 20 Abs. 1 Satz 4 Nummer 1, 5, 6 und 8 genannten Anforderungen nicht erfüllt sind. 16
Änderungen im Bereich der klinischen Prüfung Anzeige der klinischen Prüfung Abgrenzung der Zuständigkeiten Gegenüberstellung: Altes / Neues Recht 17
Anforderungen an die klinische Prüfung Gegenüberstellung Vor 21.03.2010 20Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung (auch Anzeige) 21Besondere Voraussetzungen zur klinischen Prüfung Nach 21.03.2010 20Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung 21Besondre Voraussetzungen zur klinischen Prüfung 22Verfahren bei der EK 22a Genehmigungsverfahren bei der BoB 22b Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung oder der zustimmenden Bewertung 22Durchführung der klinischen Prüfung 23Ausnahmen der klinischen Prüfung 22c Änderung nach Genehmigung von klinischen Prüfungen 23Durchführung der klinischen Prüfung 23a Meldungen über Beendigung oder Abbruch von klinischen Prüfungen 23b Ausnahmen zur klinischen Prüfung 18
Änderung in der Begriffsbestimmung (1) Regelungen bis 21.3.2010 Begriffsbestimmungen: Auftraggeber Prüfeinrichtung Leiter /? Vorkommnis Voraussetzungen: zustimmende Stellungnahmen Anzeige Regelungen ab 21.3.2010 Begriffsbestimmungen: Sponsor Prüfstelle Prüfer / Hauptprüfer / Leiter SAE Voraussetzungen: zustimmende Bewertung Genehmigung 19
Änderung in der Begriffsbestimmung (2) Regelungen bis 21.3.2010 Beteiligte Behörden und Stellen: EK (von BfArM registriert) Regelungen ab 21.3.2010 Beteiligte Behörden und Stellen: EK (nach Landesrecht bestimmt) BoB (Genehmigungsbehörde) Landesbehörde (Überwachungsbehörde) Landesbehörde (Überwachungsbehörde) 20
Änderung in der Begriffsbestimmung (3) Regelungen bis 03.2010 Auftraggeber: (keine Definition vorhanden) muss KP anzeigen hat Vorkommnisse zu bearbeiten unterliegt der Überwachung Regelungen ab 03.2010 Sponsor: ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die - Veranlassung - Organisation und - Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen oder einer Leistungsbewertungsprüfung von Invitro Diagnostika übernimmt ( 3 Nr. 23 MPG) hat seinen Sitz in der EU /EWR oder einen Vertreter mit Sitz in der EU /EWR ( 20 Abs. 1 Nr. 1a MPG) 21
Änderung in der Begriffsbestimmung (4) Regelungen bis 03.2010 Leiter: (keine Definition vorhanden) über die Ergebnisse der biologischen und technischen Sicherheitsprüfungen informiert sein beeinflusste welche Behörde für die Anzeige zuständig war Regelungen ab 03.2010 Prüfer / Hauptprüfer / Leiter: ( 3 Nr. 24 MPG) Prüfer: ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt (oder ggf. eine andere geeignete Person) Hauptprüfer: wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer Leiter: wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt. 22
Anzeige / Genehmigung Regelungen für KP bis 20.3.2010 Voraussetzung für den Beginn: Regelungen für KP ab 21.3.2010 Voraussetzung für den Beginn: zustimmende Stellungnahmen (Ethikvotum) Anzeige des Auftraggebers bei der zuständigen (Landes-) Behörde Zustimmende Bewertung (EK) Genehmigung beantragt durch den Sponsor bei der BoB Beginn Beginn Wichtig: für alle bereits vor dem 21.3.2010 begonnenen klinischen Prüfungen gelten die alten Regelungen des Anzeigeverfahrens weiter!!! 23
Beteiligte Stelle an der klinischen Prüfung - Zuständigkeiten - Regelungen bis 21.3.2010 Landesbehörde: Anzeigeverfahren Vorkommniswesen Überwachung der Durchführung Ethikkommission: zustimmende Stellungnahme Regelungen ab 21.3.2010 Bei nach dem 21.3.2010 begonnenen klinischen Prüfungen Bundesoberbehörden (BfArM / PEI): Genehmigung und deren Änderungen Bewertung von SAE s Ethikkommission: zustimmende Bewertung Landesoberbehörde: Überwachung Durchführung einschließlich SAE s zusätzlich bei der vor dem 21.3.2010 begonnenen klinischen Prüfungen: Bearbeitung von Änderungsanzeigen 24
Beteiligte Stelle an der klinischen Prüfung (KP) - Befugnisse - Regelungen bei vor dem 21.3.2010 begonnenen KP Landesbehörde: trifft alle erforderlichen Maßnahmen zum Schutze der Gesundheit und zur Sicherheit vor Gefahren kann den Beginn oder die weitere Durchführung der klinischen Prüfung oder der Leistungsbewertungsprüfung untersagen, beschränken oder von der Einhaltung bestimmter Auflange abhängig machen Ethikkommission: kann ein negatives Votum ausstellen Regelungen nach dem 21.3.2010 begonnenen KP Bundesoberbehörden (BfArM / PEI): Kann Genehmigung versagen, zurücknehmen, widerrufen oder ruhenlassen Ethikkommission kann zustimmende Bewertung versagen, zurücknehmen oder widerrufen Landesoberbehörde Trifft alle erforderlichen Maßnahmen zum Schutze der Gesundheit und zur Sicherheit vor Gefahren Kann den Beginn oder die weitere Durchführung der klinischen Prüfung oder der Leistungsbewertungsprüfung untersagen, beschränken oder von der Einhaltung bestimmter Auflagen abhängig machen 25
Aufgaben des BfArM / PEI, der Ethikkommission und der Landesbehörden ab dem 21.3.2010 Bundesoberbehörden (BfArM / PEI) erteilt auf Antrag des Sponsors die Genehmigung ( 22a MPG) oder versagt die Genehmigung nimmt beim Vorliegen eines Versagungsgrundes die erteilte Genehmigung zurück, lässt diese ruhen oder widerruft diese ( 22b MPG) bearbeitet anzeigen von Änderungen ( 22 Abs. 1 MPG) Ethikkommission erteilt auf Antrag des Sponsors die zustimmende Bewertung oder versagt die zustimmende Bewertung ( 22 MPG) nimmt beim Vorliegen eines Versagungsgrundes das erteilte Votum zurück oder widerruft es in bestimmten Fällen ( 22 Abs. 5 MPG) bewertet wesentlichen Änderungen ( 2c Abs. 2 MPG) begutachtet wesentliche Änderungen ( 22c Abs. 2 MPG) Bewertung von SAE s Landesoberbehörde überwacht die Durchführung der klinischen Prüfung 26
Meldungen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) Bisher: SAE Meldungen an Landesbehörden Neu: Meldepflichten - 3 Abs. 5 MPSV Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind vom Sponsor und vom Prüfer oder Hauptprüfer der BoB zu melden ( ) Wird eine KP oder LP auch in Deutschland durchgeführt, hat der Sponsor der BoB auch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse außerhalb von Deutschland zu melden. 27
Meldungen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) Es ist zu unterscheiden nach: SAE mit Produktbezug SAE mit Bezug zur medizinischen Prozedur allen anderen SAE Für alle SAE gilt, dass ein Abgleich mit der Risikoanalyse zu erfolgen hat. Die Bundesbehörden werden ein Meldeformular zu elektronischen Meldungen im Internet zur Verfügung stellen. 28
Risikoanalyse schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) Begleitende Risikoanalyse zur klinischen Prüfung In der Risikoanalyse nicht-behandelten unerwünschten unerwarteter Ereignisse sind zu betrachten: Schweregrad des Ereignisses korrektive Maßnahmen Prävention des Wiederauftretens Es sind die resultierenden Maßnahmen unverzüglich zu bestimmen, mitzuteilen und umzusetzen. Die weitere Vertretbarkeit der Prüfung ist zu bestimmen und zu berichten. Ein Ruhen der Prüfung ist zu erwägen. 29
Überwachung der Behandlung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) und korrektiver Maßnahmen Die Überwachung der Meldung von SAE und resultierender korrektiver Maßnahmen wird weiterhin durch die Behörden der Länder durchgeführt. Es erfolgt eine Mitteilung der Bundesbehörden an die Länder bezüglich der Bewertung. Die Bestimmung zu wesentlichen Änderungen einer klinischen Prüfung sind zu beachten. Es ist die Anzeige bei der Genehmigungsbehörde notwendig. Im Allgemeinen wird es sich um wesentliche Änderungen handeln. 30
Herzlichen Dank für Ihr Interesse! 31
Regelungen des MPG 20, 21 GCP ähnliche Regelungen zuvor 20 Allgemeine Voraussetzungen zur klinischen Prüfung (1)Die klinische Prüfung eines Medizinproduktes darf bei Menschen nur durchgeführt werden, wenn und solange 21 Besondere Voraussetzungen zur klinischen Prüfung Auf eine klinische Prüfung bei einer Person, die an einer Krankheit leidet, findet 20 Abs. 1 bis 3 sowie 6 bis 8 mit folgender Maßgabe Anwendung: 1. Die klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn die Anwendung des zu prüfenden Medizinproduktes nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angezeigt ist, um das Leben des Kranken zu retten, seine Gesundheit wiederherzustellen oder sein Leiden zu erleichtern. 32
Regelungen des MPG 20, 21 GCP ähnliche Regelungen zuvor Es gilt die Pflicht zu u.a.: Anzeige bei der Überwachungsbehörde Genehmigung durch eine registrierte Ethikkommission Probandeneinwilligung Prüfplan Dokumentation Probandenversicherung 33