SUMMARY. ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Die orale Antikoagulationstherapie (OAK) mit Vitamin-K-Antagonisten MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT

ÜBERSICHTSARBEIT Überbrückung der oralen Antikoagulation bei interventionellen Eingriffen Rupert M. Bauersachs, Sebastian Schellong, Sylvia Haas, Wiebke Gogarten, Hanno Riess, Heyder Omran ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Die orale Antikoagulationstherapie (OAK) mit Vitamin-K-Antagonisten verhindert bei vielen Erkrankungen thromboembolische Komplikationen. Um diesen Schutz bei interventionellen oder chirurgischen Eingriffen zu erhalten, ist häufig eine vorübergehende Umstellung auf Antikoagulanzien mit kürzerer Halbwertszeit, wie zum Beispiel Heparine, erforderlich (Bridging). In jedem Fall ist bei Patienten mit Indikation zu dauerhafter Antikoagulation das periprozedurale Risiko eines Eingriffs größer als bei Patienten mit gleichem Eingriff ohne diese. Methoden: Übersichtsarbeit nach einer selektiven Literaturauswahl und nach Durchsicht der aktuellen Leitlinien des American College of Chest Physicians. Ergebnisse und Diskussion: Wenngleich eine Zulassung für niedermolekulare Heparine für diese Indikation nicht besteht, ist deren Verwendung sehr viel besser belegt als der Einsatz von unfraktioniertem Heparin. Bei der Therapieentscheidung für oder gegen ein perioperatives Bridging sind das Thromboembolierisiko und das Blutungsrisiko gegeneinander abzuwägen. Es gibt einige Situationen, bei denen eine reduzierte Intensität oder eine Beibehaltung der OAK möglich ist. Nach der aktuellen Studienlage ist Bridging mit niedermolekularem Heparin mindestens so sicher und wirksam wie mit unfraktioniertem Heparin. Es gibt aber deutliche Vorteile bezüglich Applikation, Nebenwirkungen sowie Steuerbarkeit, und es reduziert die Hospitalisierungszeit und die Behandlungskosten. Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A 1237 44. Schlüsselwörter: orale Antikoagulationstherapie, Vitamin- K-Antagonist, niedermolekulares Heparin, Bridging, Risiko, Empfehlung D ie orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten ist bei vielen Erkrankungen eine hochwirksame Maßnahme, um thromboembolische Komplikationen zu verhindern. Bei diesen Patienten können interventionelle Eingriffe oder Operationen nötig werden, die wegen des Blutungsrisikos nicht unter der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) durchgeführt werden können. Wenn VKA abgesetzt werden, entsteht insbesondere bei Phenprocoumon wegen der langen Halbwertszeit zwangsläufig eine antikoagulatorische Lücke mit dem Risiko thromboembolischer Komplikationen. Um dieses Risiko zu SUMMARY PERIOPERATIVE BRIDGING OF ORAL ANTICOAGULATION THERAPY Introduction: Oral anticoagulation (OAC) using vitamin K antagonists (VKA) is a highly effective measure to prevent thromboembolic complications. During surgery or other invasive procedures it may, however, be necessary to temporarily discontinue VKA therapy, as it could increase the risk of bleeding during the procedure. In order to sustain the protective effect, temporary substitution ( bridging ) with heparin may be necessary. The periprocedural risk for haemorrhage or thromboembolism is higher in patients with an indication for OAC. Methods: Selective literature review and taking into account the American College of Chest Physicans current guidelines. Results and Discussion: Even though there is no formal labelling for the use of low molecular weight heparins (LMWH) in this indication, LMWH has been well documented. In planning appropriate perioperative management, patient specific thromboembolic risks must be balanced against the procedural risk for bleeding. In certain instances, OAC may be continued during the procedure. Bridging with LMWH is at least as safe and effective as UFH, and offers substantial advantages. There are however clear advantages in clinical application, side effects and ongoing management, and reduces hospital stay and treatment cost. Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A 1237 44. Key words: oral anticoagulation, vitamin K antagonist, low molecular heparin, bridging, risk, recommendation reduzieren, wird eine überbrückende Behandlung ( Bridging ) mit einem Antikoagulans erforderlich, das eine wesentlich kürzere Halbwertzeit hat und somit eine verlässliche und kurzfristige Steuerung erlaubt. Das Grundprinzip der überbrückenden Antikoagulation ist in der Grafik dargestellt. Das klassische Konzept für die überbrückende Antikoagulation vom Verlassen bis zum Wiedererreichen des therapeutischen Bereichs der oralen Antikoagulation (OAK) ist die Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit Dosisanpassung anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT). Dies erfordert Medizinische Klinik IV, Max Ratschow-Klinik für Angiologie, Klinikum Darmstadt, Darmstadt: Prof. Dr. med. Bauersachs Arbeitsbereich Angiologie, Medizinische Klinik III, Universitätsklinik Carl Gustav Carus, Dresden: Prof. Dr. med. Schellong Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung, Technische Universität München: Prof. Dr. med. Haas Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Universität Münster: PD Dr. med. Gogarten Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum: Prof. Dr. med. Riess Abteilung Innere Medizin, St. Marien Hospital Bonn, Bonn: Prof. Dr. med. Omran Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007 A 1237

GRAFIK KASTEN 1 Schematische Darstellung der Überbrückung einer langfristigen Behandlung mit Vitamin-K - Antagonisten für einen geplanten Eingriff am Tag 0 mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin. Nach Absetzen des Vitamin-K-Antagonisten (in Deutschland zumeist Phenprocoumon) etwa eine Woche vor dem geplanten Eingriff kommt es zu einem allmählichen Absinken der INR und des antikoagulatorischen Schutzes. Wird der therapeutische Bereich der oralen Antikoagulation verlassen, so erfolgt eine gerinnungshemmende Überbrückung ( Bridging ) durch das unfraktionierte oder niedermolekulare Heparin (grüner Bogen). Der Eingriff selbst wird während einer kurzen Unterbrechung der Heparinbehandlung durchgeführt und je nach Blutungsrisiko des Eingriffs und patientenindividuellen Bedingungen nach dem Eingriff wieder fortgesetzt. Postoperativ wird die orale Antikoagulation wieder eingeleitet und die Überbrückung mit Heparin so lange fortgesetzt, bis wieder ein Schutz durch die orale Antikoagulation sichergestellt ist. Klinische Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse Hohes Thromboembolierisiko (circa 10 %/Jahr und mehr ohne Antikoagulation) Tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie im zurückliegenden Monat Künstliche Herzklappen Arterielle Embolie im zurückliegenden Monat Vorhofflimmern mit Z.n. ischämischem Ereignis, schwerer Herzinsuffizienz, Thrombus im linken Vorhof oder dichten Spontanechos Mittleres Thromboembolierisiko (circa 4 bis 10 %/Jahr ohne Antikoagulation) Idiopathische tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie innerhalb des ersten Jahres Vorhofflimmern mit begleitendem Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie oder höheres Lebensalter Bioprothesen (erste 3 Monate) Niedriges Thromboembolierisiko (unter 4 %/Jahr ohne Antikoagulation) Sekundäre tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie innerhalb des ersten Jahres Idiopathisches Vorhofflimmern Bioprothesen (nach 3 Monaten) häufige, mindestens tägliche Laborkontrollen, um rechtzeitig zu erfassen, wenn der therapeutische INR- Bereich unterschritten wird und die geeignete Dosis des UFH zu titrieren. Da UFH in der Regel intravenös mit Infusionspumpen gegeben wird, bedeutet dies eine zusätzliche, mehrtägige Hospitalisierung, die weit über die für den Eingriff benötigte Zeit hinausreicht. Dieses traditionelle UFH-Konzept ist mit der von vielen Patienten gewünschten und von den Kostenträgern erzwungenen Verkürzung der Krankenhausverweildauer nicht vereinbar. Man setzt daher seit Mitte der 1990er-Jahre vermehrt niedermolekulare Heparine (NMH) für diesen Zweck ein. Diese können eine normale Nierenfunktion vorausgesetzt in therapeutischer Dosierung subkutan ohne Laborkontrolle und individuelle Dosisanpassung und daher auch ambulant verabreicht werden. Darüber hinaus ist das Risiko der Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II vermindert. Man kann davon ausgehen, dass in Deutschland mittlerweile die Mehrzahl aller Episoden von überbrückender Antikoagulation mit NMH durchgeführt wird. Keines der am Markt verfügbaren NMH ist für die Indikation der überbrückenden Antikoagulation explizit zugelassen. Es handelt sich daher um die Anwendung eines zugelassenen Medikaments in einer nicht zugelassenen Indikation. Die Verwendung von UFH dagegen ist gedeckt durch die allgemeine Zulassung zur Prophylaxe und Therapie arterieller und venöser Thrombosen und Embolien. Diese undifferenzierte Indikationsstellung wurde bereits vor Jahrzehnten formuliert, als zulassungstaugliche Studien noch weitgehend fehlten. Diese Konstellation wirft 2 rechtliche Probleme auf: Zum einen könnte es bei Komplikationen unter NMH (Thromboembolien oder Blutungen) auch bei sachgerechter Anwendung zu haftungsrechtlichen Konsequenzen für den verordnenden Arzt kommen, weil die Zulassung fehlt. Zum anderen schreibt das SGB-V vor, dass die Verwendung zugelassener Medikamente in einer nicht zugelassenen Indikation nicht erstattungsfähig ist, wenn es eine alternative zugelassene Medikation gibt. In dieser Situation halten die Autoren es für geboten, die Studiendaten zur überbrückenden Antikoagulation zusammenzufassen, über die Behandlung des Themas in internationalen Leitlinien zu berichten und Möglichkeiten für das praktische Vorgehen aufzuzeigen. Thromboembolierisiko ohne Antikoagulation Die häufigsten Gründe für eine langfristige Antikoagulation mit VKA sind das Vorhofflimmern, der mechanische Herzklappenersatz und die venöse Thromboembolie. Die überbrückende Antikoagulation bei invasiven Eingriffen ist wegen des Thromboembolierisikos bei Aussetzen der Antikoagulation notwendig. Dieses Risiko ist nicht nur bei verschiedenen Krank- A 1238 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007

heiten, sondern auch bei jeder einzelnen unterschiedlich hoch. Krankheitsbilder, die eine orale Antikoagulation erfordern, lassen sich anhand des erwarteten Thromboembolierisikos in solche mit hohem (> 10 % pro Jahr ohne OAK), mittlerem (4 bis 10 % pro Jahr ohne OAK) und niedrigem Risiko (< 4 % pro Jahr ohne OAK) unterteilen. Weitere Faktoren können das Risiko beeinflussen: So erhöht beispielsweise beim Vorhofflimmern eine gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz das Thromboembolierisiko; gleiches gilt für den mechanischen Klappenersatz mit zusätzlichem Vorhofflimmern. Der zeitliche Abstand zu einem stattgehabten Ereignis äußert sich in der Rezidivrate: Innerhalb der ersten Monate nach venöser oder arterieller Thromboembolie ist das Risiko wesentlich höher als im späteren Verlauf. Kasten 1 fasst die klinische Risikoeinschätzung für thromboembolische Ereignisse zusammen. Bei Erkrankungen mit niedrigem Thromboembolierisiko ist bei kurzfristig pausierter OAK eine überbrückende Antikoagulation nicht nötig. Hier ist eine dem operativen Eingriff angemessene Standard-Thromboseprophylaxe ausreichend. KASTEN 2 Klinische Risikoeinschätzung für Blutungsereignisse Beispiele für hohes Blutungsrisiko Herzchirurgie Operation eines abdominellen Aortenaneurysmas Neurochirurgische Operationen, Laminektomie Komplexe Tumorchirurgie Transurethrale Prostataresektion Bilateraler Kniegelenkersatz Nieren- und Leberbiopsie Extensive Oralchirurgie, multiple Zahnextraktionen Interventionelle Kardiologie Beispiele für nicht hohes Blutungsrisiko Laparoskopische Chirurgie oder Cholezystektomie Darmresektion, Hernienoperation, Hämorrhoiden-OP GI-Polypektomie Abdominelle Hysterektomie, Dilatation und Kürettage Handchirurgie, Karpaltunnel-OP, Fußchirurgie, Schulterchirurgie Knie- und Hüftgelenkersatz Dermatologische Chirurgie Schrittmacher- und AICD-Implantation Augenchirurgie (z. B. Katarakt, Trabekulektomie, Vitreoretinalchirurgie); Komplexe Eingriffe (z. B. Augenlid, Tränendrüse, Orbitachirurgie) haben höheres Blutungsrisiko Endarteriektomie Zahnärztliche Eingriffe (einfache Extraktionen, Mundhygiene, Prothetik) Diagnostischer Herzkatheter Gastrointestinale Endoskopie mit/ohne Biopsie Bronchoskopie mit/ohne Biopsie Arthroskopie Biopsie (Prostata, Harnblase, Schilddrüse, Mamma, Lymphknoten, Pankreas, Myokard) Blutungsrisiko bei verschiedenen Eingriffen Das individuelle Blutungsrisiko eines Patienten hängt sowohl von patientenspezifischen Faktoren ab, zum Beispiel angeborene oder erworbene Hämostasestörungen, frühere perioperative Blutungen, Einnahme von Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika, als auch von der Art des Eingriffs, zum Beispiel Komplexität des OP-Situs, Möglichkeiten der Blutstillung, Dringlichkeit des Eingriffs, Erfahrung des Operateurs. Interventionen lassen sich grob unterteilen in solche mit hohem und nicht hohem Blutungsrisiko (1, 2, 3). Im Allgemeinen ist das Blutungsrisiko bei kleineren Eingriffen gering; dagegen sind große chirurgische Eingriffe mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden, zum Beispiel Tumorchirurgie (e2), urologische Eingriffe (e3), interventionelle kardiologische Therapie und Herzchirurgie (e4, 4, 5) sowie Extraktion mehrerer Zähne beziehungsweise größere oralchirurgische Eingriffe (6). Gastrointestinale Polypektomien wurden als Eingriffe mit nicht hohem Blutungsrisiko eingestuft (1, 7); dennoch muss diese allgemeine Einteilung nicht für alle Formen von Polypektomien gelten. Komplikationen bei elektiven minimalinvasiven Operationen können unvorhergesehen einen offenen Eingriff notwendig machen und zu einem höheren Blutungsrisiko führen. Bei neurochirurgischen Interventionen ist das Blutungsrisiko am höchsten, insbesondere wegen der schwerwiegenden Konsequenzen einer Blutung im Operationsgebiet (3). Hüft- und knieendoprothetische Operationen zählen zu den Hochrisikoeingriffen für das Auftreten von venösen Thromboembolien, können aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (8). Augenchirurgische Eingriffe ohne retrobulbäre Anästhesie (ausgenommen komplexe Eingriffe), laparoskopische Chirurgie oder Cholezystektomie (7), dermatologische Chirurgie (3) und die meisten zahnärztlichen Eingriffe (6, 9) haben kein hohes Blutungsrisiko. In der Oralchirurgie kann man länger andauernde Blutungen meist durch eine lokale Behandlung oder Gabe eines Antifibrinolytikums, zum Beispiel Tranexamsäure, kontrollieren (9). Kasten 2 zeigt eine Einteilung des vermuteten Blutungsrisikos, wie sie in einem prospektiven Register verwendet wurde (1). Klinische Daten zum traditionellen Konzept mit UFH Für die überbrückende Antikoagulation mit UFH gibt es keine ausreichende Evidenz; 2 sehr kleine, offene Studien mit insgesamt 59 Episoden (Tabelle 1), davon eine Studie aus dem Jahre 1978 bevor die Good Clinical Practice-Standards eingeführt wurden. So- Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007 A 1239

TABELLE 1 Studienübersicht zur perioperativen Bridging-Therapie mit unfraktioniertem Heparin Studie Indikation für Operation n Dosis Ereignisse Bridging Thrombo- Blutungen Blutungen Blutungen embolie gesamt schwer nicht schwer Katholi (23) mechanische 13 x große, 39 APTT-gesteuert 0 3 1 2 Herzklappen 13 x kleine Chirurgie > 1,5 2 x Mehra (10) nicht Oralchirurgie 20 Bolus 80 IE/kg 0 2 0 2 spezifiziert i.v., dann 18 IE/ kg/h i.v., danach APTT-gesteuert Gesamt 59 0 5 (8,5 %) 1 (1,7 %) 4 (6,8 %) KI 0,0 6,0 KI 3,0 19,0 KI 0,0 9,1 KI 1,9 16,4 APTT: Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit; KI: Konfidenzintervall weit aufgrund der begrenzten Fallzahl beurteilbar, ergab dieses klassische Konzept der überbrückenden Antikoagulation eine Thromboembolierate von unter 1 % (95-%-Konfidenzintervall: 0,0 bis 6,0 %) bei einer Rate von schweren Blutungen von etwa 1,7 % (95-%- Konfidenzintervall: 0,0 bis 9,1 Prozent). Letztere war geringer, wenn man zur Dosisanpassung von UFH ein Nomogramm verwendete. Kohorten zu NMH als überbrückende Antikoagulation Bis Ende 2005 wurden über 10 prospektive Kohortenstudien mit insgesamt fast 3 000 Patienten publiziert, die NMH als überbrückende Antikoagulation erhalten hatten (Tabelle 2). Es befanden sich darunter alle Indikationen zur dauerhaften Antikoagulation sowie das gesamte Spektrum von operativen Eingriffen und nicht-chirurgischen Interventionen. Am häufigsten waren Patienten mit chronischem Vorhofflimmern vertreten, aber auch mehr als 900 Patienten mit mechanischen Herzklappen wurden erfasst. Man verwendete sehr unterschiedliche Dosisregime der verschiedenen NMH. Am häufigsten strebte man die volle therapeutische Antikoagulation an. Sie entspricht der Dosis, die vom jeweiligen Hersteller zur Akutbehandlung der Beinvenenthrombose oder der Lungenembolie empfohlen wird. Die in diesen Kohortenstudien beobachteten Raten thromboembolischer Komplikationen lagen im Bereich zwischen 0 und 4 % und die Raten schwerer zumeist postoperativer Blutungen im Bereich zwischen 0,2 und 6,7 %. Die kumulativen Ereignisraten betrugen 0,75 % (95-%- Konfidenzintervall: 0,5 bis 1,1 %) für Thromboembolien und 1,6 % (95-%-Konfidenzintervall: 1,2 bis 2,2 %) für schwere Blutungen. Vergleich von UFH und NMH anhand von Surrogatparametern 2 Studien, eine Kohortenstudie und eine randomisierte Studie (4, 10) mit insgesamt mehr als 500 Patienten haben die Qualität der überbrückenden Antikoagulation mit UFH und NMH verglichen. Nimmt man das Erreichen und Aufrechterhalten des Zielbereichs der Antikoagulation (APTT für UFH, anti-xa-spiegel für NMH) als Maß für die Qualität der Antikoagulation, sind NMH dem UFH signifikant überlegen: Der Zielbereich wird schneller erreicht und stabiler aufrecht erhalten. Klinische Vergleichsstudien zwischen UFH und NMH Zusätzlich zu den genannten gibt es 2 randomisierte Vergleichsstudien mit klinischen Endpunkten (11, 12) (558 Patienten) und 2 Registerstudien über Episoden von überbrückender Antikoagulation mit UFH und NMH (1 388 Episoden) (13, 14). Insgesamt besteht kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Komplikationen, weder bei den Blutungen noch bei den thromboembolischen Ereignissen. Die Hospitalisierungsdauer war bei Verwendung von NMH signifikant kürzer (Tabelle 3). Datenlage Die vorgestellten Daten lassen sich zu folgenden Kernaussagen zusammenfassen: Ein a priori festgelegtes Vorgehen zur überbrückenden Antikoagulation hält die Rate an Komplikationen niedrig. Dies gilt sowohl für UFH und NMH, als auch für alle Indikationsgebiete von Vitamin-K- Antagonisten und für Eingriffe jeder Art. Insbesondere ergeben die derzeit vorliegenden Daten keine signifikanten Unterschiede zwischen UFH und NMH. Während der überbrückenden Antikoagulation und unmittelbar nach dem Eingriff ist das Blutungsrisiko in allen berichteten Kohortenstudien ein häufigeres Problem als das Thromboembolierisiko. Blutungskomplikationen können wegen der dadurch erforderlichen Eingriffe ins Gerinnungssystem thromboembolische Ereignisse zur Folge haben. Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz in Mitral- oder Aortenposition erhalten übereinstimmend für alle NMH die sogenannte volle therapeutische Dosis. Sie entspricht der vom jeweiligen Hersteller für die Akutbehandlung der venösen Thromboem- A 1240 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007

TABELLE 2 Studienübersicht zur perioperativen Bridging-Therapie mit niedermolekularem Heparin (körpergewichtsadaptiert, s.c.) Studie Indikation für Operation Patienten Ergebnisse Bridging Thrombo- Blutungen Blutungen Blutungen embolien gesamt schwer nicht schwer Spandorfer Mechan. Herzklappen Verschiedene große 20 0 3 1 2 (24) Vorhofflimmern chirurgische Eingriffe Hyperkoagulation Galla (e25) Mechan. Herzklappen Nichtkardiale Chirurgie 60 0 3 k.a. k.a. Johnson (26) Mechan. Herzklappen Große Chirurgie inkl. 143 0 19 2 17 Vorhofflimmern Herzchirurgie VTE Apoplex Ferreira (27) Mechan. Herzklappen Große Chirurgie 82 0 9 1 8 Herzkatheter Minimal inv. Chir. Omran (28) Mechan. Herzklappen Aorten- u. Mitral- 362 0 29 1 28 Vorhofflimmern klappenersatz Dunn (29) VTE Nicht spezifiziert 260 4 k.a. 9 k.a. Vorhofflimmern Turpie (e30) Mechan. Herzklappen Elektive Chirurgie 174 1 k.a. 4 k.a. Invasive Verfahren Hammer- Vorhofflimmern Operationen mit hoher 200 0 19 0 19 stingl (31) Mechan. Herzklappen (n = 34) u. niedriger (n = 166) Blutungsgefahr Tinmouth Vorhofflimmern Herzkatheter 24 0 2 0 2 (e32) Mechan. Herzklappen Zahnextraktionen VTE Biopsien Wilson (e33) Mechan. Herzklappen Große Chirurgie 47 2 2 0 2 Vorhofflimmern Endoskopien VTE Dentalchirurgie Herzinsuffizienz Biopsien Kovacs (34) Mechan. Herzklappen Herzkatheter 224 8 k.a. 15 k.a. Vorhofflimmern Urol. Chirurgie Dentalchirurgie Orthopädie Endoskopie Douketis (1) Mechan. Herzklappen Operationen mit hohem 650 2 38 6 32 Vorhofflimmern (n = 108) und niedrigem Embolischer Insult (n = 542) Blutungsrisiko Baudo (e35) VTE Große Chirurgie n = 68 394 2 9 4 5 Vorhofflimmern kleine Chirurgie n = 409 25 Klappen- und Bypasschirurgie Dil. Kardiomyopathie Apoplex Halbritter Venöse Thrombo- Kathetereingriffe, 286 3 k.a. 5 k.a. (17) embolie Schrittmacherimplanta- Vorhofflimmern tionen, Endoskopien, All- Mechan. Herzklappen gemeinchirurgie, Orthopädische Chirurgie, Kardiovaskuläre Chirurgie Gesamt 2 951 22 (0,75 %) 133 (4,5 %) 48 (1,6 %) 115 (3,9 %) KI 0,5 1,1 KI 1,2 2,2 KI 3,0 5,0 VTE, venöse Thromboembolie; KI, Konfidenzintervall Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007 A 1241

TABELLE 3 Vergleichsstudien zwischen UFH (i.v., APTT-kontrolliert) und NMH (s.c., körpergewichtsadaptiert) als Bridging-Therapie Studie Patienten Ergebnisse Montalescot (10) Herzklappenchirurgie Tag 2: 87 % der NMH-Pat. waren im ther. Bereich, nur 9 % UFH: n = 106; NMH: n = 102 der UFH-Pat. hatten eine therap. PTT Beh.-Ende: 19 % der NMH-Pat. waren überantikoaguliert vs. 62 % der UFH-Pat.; 2 schwere Blutungen in jeder Gruppe Stellbrink (11) Vorhofflimmern: n = 496 Endpunkt Mortalität, schwere Blutungen, Embolien: 2,8 % NMH vs. 4,8 % UFH Omran (22) Vorhofflimmern, Herz- Zeit bis Erreichen effektiver Antikoagulation signifikant klappenersatz oder beides: kürzer unter NMH; Anteil der Tage mit effektiver Antikoagun = 68 lation unter NMH signifikant höher Spyropoulos 1 077 Patienten unter Lang- Dauer der Hospitalisierung kürzer in der NMH-Gruppe; (e11) zeittherapie mit Vit.-K- Inzidenz unerwünschter Ereignisse gleich Antagonisten Spyropoulos 246 Patienten mit NMH genauso wirksam und sicher wie UFH, aber unter (14) künstlichen Herzklappen NMH kürzere Hospitalisierungsdauer Fanikos (12) 63 Patienten vorgesehen für NMH genauso effektiv und sicher wie UFH, aber unter Herzklappenersatz (NMH: NMH kürzere Hospitalisierungsdauer n = 29, UFH = 34) bolie empfohlenen Dosierung. Ob die Applikation einmal oder zweimal täglich erfolgen sollte, ist ungeklärt. Im Gegensatz zu Klappen älterer Bauweise (Kugel-Käfig-Prothesen) könnte bei Patienten mit moderneren Klappen in Aortenposition, die einen Sinusrhythmus und keine Herzinsuffizienz haben, auch eine halbtherapeutische Dosis ausreichend sein; dies legen erste Registerdaten nahe (13). Für die überbrückende Antikoagulation mit NMH bei Patienten mit Vorhofflimmern und bei Patienten nach venöser Thromboembolie besteht keine Übereinkunft in der Wahl des Dosisregimes. Die meisten Daten liegen für die Verabreichung der vollen therapeutischen Dosis vor. Es gibt allerdings Hinweise, dass die halbe therapeutische Dosis genauso effektiv ist. Bisher hat man den optimalen Zeitpunkt für die letzte Dosis NMH vor dem Eingriff nicht systematisch untersucht. Diese Frage betrifft nicht nur das eingriffsbedingte Blutungsrisiko, sondern auch die rückenmarknahe Anästhesie. Die meisten Daten beziehen sich auf ein Dosisregime, bei dem NMH 24 h vor dem Eingriff zuletzt gegeben wurde. Diese Verfahrensweise scheint das Risiko einer thromboembolischen Komplikation auch bei Trägern von Kunstklappen nicht zu erhöhen und dem Problem der rückenmarknahen Anästhesie am ehesten Rechnung zu tragen. Leitlinien Die aktuellen Leitlinien des American College of Chest Physicians (15) (www.chestnet.org/education/ guidelines/currentguidelines) zur überbrückenden Antikoagulation beziehen sich auf Warfarin, das eine wesentlich kürzere Halbwertszeit als Phenprocoumon hat. Man kann 3 Risikoklassen für thromboembolische Ereignisse differenzieren, vergleichbar mit der in Kasten 1 zusammengefassten Einteilung. Bei Patienten mit hohem Risiko soll Warfarin 4 Tage vor einem geplanten Eingriff abgesetzt werden. Sobald die INR abfällt, wird unfraktionertes oder niedermolekulares Heparin gegeben (15). Nach dem Eingriff wird die Bridging-Therapie bis zum Erreichen einer INR von 2,0 bis 3,0 überlappend fortgeführt. In dieser Leitlinie verwendet man UFH und NMH zur überbrückenden Antikoagulation gleichwertig. In Europa liegen Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaft zur Bridging-Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz vor (www.escardio.org/knowledge/ guidelines, 2001). Die gemeinsamen Leitlinien der europäischen und amerikanischen kardiologischen Fachgesellschaften (www.guideline.gov; www.circu lationaha.org) empfehlen die überbrückende Antikoagulation für Patienten mit Vorhofflimmern, wenn die Unterbrechung der Antikoagulation länger als 7 Tage andauert, was in den meisten Fällen zutrifft. NMH und UFH werden gleichermaßen empfohlen und die Heparindosis wird nicht spezifiziert. Fazit für die Praxis Bei Patienten mit dauerhafter Antikoagulation ist das periprozedurale Risiko eines invasiven Eingriffs (Blutung und Thromboembolie) höher als bei Patienten ohne dauerhafte Antikoagulation. Diese Tatsache ist unabhängig von den Modalitäten der überbrückenden Antikoagulation und muss mit dem Patienten im Aufklärungsgespräch besprochen werden. In den zitierten aktuellen Leitlinien werden wegen fehlender aussagekräftiger, direkter Vergleichsstudien NMH und UFH gleichermaßen empfohlen. Allerdings ist entgegen der derzeitigen Zulassungssituation die Verwendung von NMH zur über- A 1242 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007

brückenden Antikoagulation mit einer vielfach größeren Patientenzahl bedeutend besser belegt als die Verwendung von UFH. Soweit eine derartig unterschiedliche Datenlage einen Vergleich überhaupt gestattet, muss davon ausgegangen werden, dass die überbrückende Antikoagulation mit NMH mindestens so sicher und wirksam ist wie mit UFH. Dies gilt für alle Grunderkrankungen, die eine Antikoagulation mit VKA erfordern, und für Prozeduren, die eine Unterbrechung und Überbrückung der oralen Antikoagulation notwendig machen. In diesem Zusammenhang muss auch erwähnt werden, dass bei vielen Eingriffen die Antikoagulation mit VKA nicht vollständig unterbrochen werden muss. Dies betrifft die meisten dermatologischen und zahnärztlichen Eingriffe, sofern es sich nicht um kieferorthopädische Operationen handelt, sowie viele augenärztliche Eingriffe am vorderen Augenabschnitt. Unabhängig vom Zulassungsstatus soll bei der überbrückenden Antikoagulation Folgendes beachtet werden: Nutzenabwägung des Eingriffs gegen die Risiken der Umstellung in der Antikoagulation (Blutung, thromboembolisches Ereignis) Einbeziehung des Patienten in die Risiko-Nutzen-Abwägung (Aufklärung) explizite Festlegung der zu verwendenden Dosis unter Beachtung der Datenlage. Alle genannten Punkte sind ebenso bedeutsam, wenn sich ein Arzt für die überbrückende Antikoagulation mit UFH entscheidet. Bei NMH muss die verminderte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz berücksichtigt werden. UFH und NMH haben sich in der praktischen Anwendung bewährt. Um in dieser Indikation als Standard zu gelten, fehlt beim UFH jedoch der hierfür geforderte umfangreiche wissenschaftliche Beleg und für NMH die jahrzehntelange Anwendungserfahrung. Die Verwendung von NMH anstelle von UFH ist wegen der wesentlich kürzeren Hospitalisierungsdauer bei Weitem kostengünstiger, was entsprechend dem generellen Wirtschaftlichkeitsgebot des SGB-V bei der Erstattung der Arzneimittelkosten des NMH berücksichtigt werden muss. Diese Übersicht bezieht sich nicht auf die Verwendung von NMH zur Antikoagulation von schwangeren Patientinnen mit mechanischem Herzklappenersatz. Diese Patientinnen brauchen eine besondere hämostaseologische Betreuung. Interessenkonflikt Prof. Riess erhielt Vortrags-/Beratungshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstüzung durch GSK, Leo, Novartis, Sanofi-Aventis. Prof. Schellong erhielt Votragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firmen Pfizer, Sanofi-Aventis, GSK. Prof. Bauersachs erhielt Vortragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firma Pfizer. Prof. Omran erhielt Vortragshonorare von GSK, Pfizer, Novartis, Astra Zeneca, Sanofi-Aventis. Prof. Haas erhielt Vortragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin und niedermolekularem Heparin (Novartis, GSK, Pfizer, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firma Sanofi-Aventis. PD Gogarten erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, GSK, Organon, Boehringer Ingelheim. Manuskriptdaten eingereicht: 1. 6. 2006; revidierte Fassung angenommen: 20. 10. 2006 Danksagung Das Manuskript entstand aus den Diskussionen der BOAT-Arbeitsgruppe (Bridging Oral Anticoagulation Therapy): Prof. Dr. med. Rupert M. Bauersachs, Darmstadt; Prof. Dr. med. Sebastian Schellong, Dresden; Prof. Dr. med. Sylvia Haas, München; PD Dr. med. Wiebke Gogarten, Münster; Dr. Christoph Hammerstingl, Bonn; Prof. Dr. med. S. Rübenacker, Langenau; Dr. med. Fokko de Haan, Solingen; Dr. med. Stephan Eder, Konstanz; Prof. Dr. med. Hanno Riess, Berlin; PD Dr. med. Michael Spannagl, München; Prof. Dr. med. Heyder Omran, Bonn LITERATUR 1. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG: Low-molecular-weightheparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med 2004; 164:1319 26. 2. Jafri SM: Periprocedural thromboprophylaxis in patients receiving chronic anticoagulation therapy. Am Heart J 2004; 147: 3 15. 3. Spandorfer J: The management of anticoagulation before and after procedures. Med Clin North Am 2001; 85: 1109 16. 4. Omran H, Hammerstingl C, Schmidt H, von der Recke G, Paar WD, Luderitz B: A prospective and randomized comparison of the safety and effects of therapeutic levels of enoxaparin versus unfractionated heparin in chronically anticoagulated patients undergoing elective cardiac catheterization. Thromb Haemost 2003; 90: 267 71. 5. Dunn AS, Turpie AG: Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants: a systematic review. Arch Intern Med 2003; 163: 901 8. 6. Mehra P, Cottrell DA, Bestgen SC, Booth DF: Management of heparin therapy in the high-risk, chronically anticoagulated, oral surgery patient: a review and a proposed nomogram. J Oral Maxillofac Surg 2000; 58: 198 202. 7. Gerson LB, Gage BF, Owens DK, Triadafilopoulos G: Effect and outcomes of the ASGE guidelines on the periendoscopic management of patients who take anticoagulants. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1717 24. 8. Bierbaum BE, Callaghan JJ, Galante JO, Rubash HE, Tooms RE, Welch RB: An analysis of blood management in patients having a total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 1999; 81: 2 10. 9. Wahl MJ: Dental surgery in anticoagulated patients. Arch Intern Med 1998; 158: 1610 6. 10. Montalescot G, Polle V, Collet JP et al.: Low molecular weight heparin after mechanical heart valve replacement. Circulation 2000; 101: 1083 6. 11. Stellbrink C, Nixdorff U, Hofmann T et al.: Safety and efficacy of enoxaparin compared with unfractionated heparin and oral anticoagulants for prevention of thromboembolic complications in cardioversion of nonvalvular atrial fibrillation: the Anticoagulation in Cardioversion using Enoxaparin (ACE) trial. Circulation 2004; 109: 997 1003. 12. Fanikos J, Tsilimingras K, Kucher N, Rosen AB, Hieblinger MD, Goldhaber SZ: Comparison of efficacy, safety, and cost of lowmolecular-weight heparin with continuous-infusion unfractionated heparin for initiation of anticoagulation after mechanical prosthetic valve implantation. Am J Cardiol 2004; 93: 247 50. 13. Halbritter KM, Wawer A, Beyer J, Oettler W, Schellong SM: Bridging anticoagulation for patients on long-term vitamin-kantagonists. A prospective 1 year registry of 311 episodes. J Thromb Haemost 2005; 3: 2823 5. Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007 A 1243

14. Spyropoulos A, Dunn A, Turpie A et al.: Perioperative bridging therapy with unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin in patients with mechanical heart valves on long term oral anticoagulants: Results from the REGIMEN registry [abstract A832]. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 352. 15. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E: The pharmacology and management of the vitamin-k-antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 204 33. 16. Kearon C, Hirsh J: Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med 1997; 336: 1506 11. 17. Kearon C: Long-term management of patients after venous thromboembolism. Circulation 2004; 110: 10 8. 18. Katholi RE, Nolan SP, McGuire LB: The management of anticoagulation during noncardiac operations in patients with prosthetic heart valves. A prospective study. Am Heart J 1978; 96: 163 5. 19. Spandorfer JM, Lynch S, Weitz HH, Fertel S, Merli GJ: Use of enoxaparin for the chronically anticoagulated patient before and after procedures. Am J Cardiol 1999; 84: 478 80. 20. Johnson JA, Turpie AG: Temporary discontinuation of oral anticoagulants: role of low-molecular-weight heparin. Thromb Haemost 2001; 85: 2323. 21. Ferreira I, Dos L, Tornos P, Nicolau I, Permanyer-Miralda G, Soler-Soler J: Experience with enoxaparin in patients with mechanical heart valves who must withhold acenocumarol. Heart 2003; 89: 527 30. 22. Omran H, Hammerstingl C, Schmidt H, Lüderitz B: Periinterventionelles Management bei oral antikoagulierten Patienten [Abstract L6]. Hämostaseologie 2005; 25(1): 1 54. 23. Dunn A, Spyropoulos A, Sirko S, Turpie A: Perioperative bridging therapy with enoxaparin in patients requiring interruption of long term anticoagulant therapy: a multicentre cohort study. Blood 2004; 104(abstract) 1761. 24. Hammerstingl C, Schlang G, Bernhardt P, Schmidt H, Omran H: Einsetzbarkeit niedermolekularer Heparine bei Umstellung einer oralen Antikoagulation vor Interventionen mit erhöhtem Blutungsrisiko: Das Bonn-Register Erfahrungen mit 200 Patienten. Z Kardiol 2004; 93(Suppl): 281 2. 25. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M et al.: Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin. Circulation 2004; 110: 1658 63. Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Rupert M. Bauersachs Medizinische Klinik IV Max Ratschow-Klinik für Angiologie Klinikum Darmstadt Heidelberger Landstraße 379 64297 Darmstadt-Eberstadt E-Mail: Rupert.Bauersachs@klinikum-darmstadt.de @ The English version of this article is available online: www.aerzteblatt.de/english Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit1807 REFERIERT Langzeitergebnisse der PPI-Therapie beim Barrett-Ösophagus In vielen Leitlinien wird bei der Zylinderzellmetaplasie der Speiseröhre (Barrett-Ösophagus) eine medikamentöse Langzeittherapie mit Protonenpumpenhemmern (PPI) empfohlen, sogar bei asymptomatischen Patienten. Die Autoren berichten über eine prospektive Studie an 188 Patienten mit einem Barrett-Ösophagus, die 1 bis 13 Jahre lang mit PPI therapiert wurden. Insgesamt konnte man 966 Behandlungsjahre auswerten. Hinsichtlich der Längsausdehnung der Zylinderzellmetaplasie kam es zu keiner Veränderung. 48 % der Patienten entwickelten jedoch Plattenepithelinseln im Zylinderepithel. Bei 6 Patienten bildete sich eine Dysplasie, 3 Studienteilnehmer erkrankten an einem Adenokarzinom. Somit betrug die Karzinominzidenz 0,31 %. Das primäre Therapieziel, nämlich eine Regression des Barrett-Epithels zu induzieren, wurde nicht erreicht. w Cooper BT et al.: Continous treatment of Barrett's oesophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years: observations on regression and cancer incidence. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 727 33. E-Mail: brian.cooper@nhs.uk. Weniger Leberzirrhose bei Kaffeetrinkern Kaffee schützt möglicherweise vor der Entwicklung einer Alkoholzirrhose, fanden Forscher des Kaiser Permanente Medical Care Programms heraus. Die prospektive Beobachtungsstudie basiert auf den Daten von 125 000 Versicherten, die zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung zwischen 1978 und 1985 nicht an einer Lebererkrankung litten. Bis 2001 diagnostizierten die Forscher bei 330 Probanden eine Leberzirrhose. Für die Auswertung wurden aber nur Daten von 199 Personen berücksichtigt. Im Vergleich zu Personen, die keinen Kaffee tranken, lag das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln, beim Konsum von 1 Tasse bei einem odds ratio von 0,7, bei 1 bis 3 Tassen pro Tag ein odds ratio von 0,6 und bei 4 und mehr Tassen von 0,4. Auch bezüglich der Transaminasenaktivität fand man, in erster Linie bei alkoholischer Leberzirrhose, signifikante Unterschiede: Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase waren bei Kaffeetrinkern signifikant niedriger als bei Nichtkaffeetrinkern, zum Beispiel bei Konsum von 4 und mehr Tassen pro Tag waren die Transaminasen nur halb so häufig erhöht. w Klatsky AL et al.: Coffee, cirrhosis and transaminase enzymes. Arch Intern Med 2006; 166: 1190 5. E-Mail: arthur.klatsky @ kp.org A 1244 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007

ÜBERSICHTSARBEIT Überbrückung der oralen Antikoagulation bei interventionellen Eingriffen Rupert M. Bauersachs, Sebastian Schellong, Sylvia Haas, Wiebke Gogarten, Hanno Riess, Heyder Omran LITERATUR INTERNET e1. Heit JA: Perioperative management of the chronically anticoagulated patient. J Thromb Thrombolysis 2001; 12: 81 7. e2. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A et al.: Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484 8. e3. Dotan ZA, Mor Y, Leibovitch I et al.: The efficacy and safety of perioperative low molecular weight heparin substitution in patients on chronic oral anticoagulant therapy undergoing transurethral prostatectomy for bladder outlet obstruction. J Urol 2002; 168: 610 3; discussion 614. e4. Douketis JD: Perioperative anticoagulation management in patients who are receiving oral anticoagulant therapy: a practical guide for clinicians. Thromb Res 2002; 108: 3 13. e5. Watts SA, Gibbs NM: Outpatient management of the chronically anticoagulated patient for elective surgery. Anaesth Intensive Care 2003; 31: 145 54. e6. Galla J, Fuhs B: Outpatient anticoagulation protocol for mechanical valve recipients undergoing non-cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 531A; 1114 64; abstract. e7. Turpie AG, Douketis J: Enoxaparin is effective and safe as bridging anticoagulation in patients with a mechanical prosthetic heart valve who require temporary interruption of warfarin because of surgery or an invasive procedure. Blood 2004; 104: abstract 703. e8. Tinmouth AH, Morrow BH, Cruickshank MK, Moore PM, Kovacs MJ: Dalteparin as periprocedure anticoagulation for patients on warfarin and at high risk of thrombosis. Ann Pharmacother 2001; 35: 669 74. e9. Wilson S, Morgan J, Gray L, Newman V, Anderson D: A model for perioperative outpatient management of anticoagulation in high risk patients: an evaluation of effectiveness and safety. Can J Hosp Pharm 2001; 54: 269 77. e10. Baudo F, Ghirarduzzi A, Molinatti M et al.: Low molecular weight heparin during surgery in patients on long term oral anticoagulant treatment (OAT): A prospective observational study. Blood 2004: abstract 4063. e11. Spyropoulos A, Turpie A, Dunn A et al.: Clinical outcomes with unfractionated heparin or low-molecular-weight heparin as bridging therapy in patients on long-term oral anticoagulants: Results from the REGIMEN registry. Blood 2004; 104: abstract 709. Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft 18 4. Mai 2007 A 1