Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität Bochum Leiter: Prof. Dr. med. K. Morgenroth

Aus der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität Bochum Leiter: Prof. Dr. med. K. Morgenroth Die Klassifikation der interstitiellen Pneumonien aus pathologisch-anatomischer und klinischer Sicht Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Heike Maria Müller aus Paderborn 2003

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: PD Dr. med. D. Theegarten Koreferent: Prof. Dr. med. Bufe Tag der mündlichen Prüfung: 22.06.2004 II

Für meine Eltern und ihre Enkel Benedikt Vitus und Johannes Hendrik III

Inhaltsverzeichnis Seite 1. Einleitung 1 2. Überblick über die verschiedenen Klassifikationen der interstitiellen Pneumonien 2 2.1 Historische Darstellung 2 2.2 Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien 4 2.2.1 Klassifikation nach LIEBOW 4 2.2.2 Klassifikation nach KATZENSTEIN 6 2.2.3 Klassifikation der internationalen Arbeitsgruppe der American Thorax Society / European Respiratory Society 10 2.3 Klinische Manifestation 12 2.3.1 IPF 12 2.3.2 DIP 13 2.3.3 RBILD 13 2.3.4 AIP 13 2.3.5 NSIP 14 2.3.6 BOOP 14 2.3 7 LIP 14 3. Material und Methode 16 3.1 Patientengut 16 3.2 Histologische Auswertung 16 3.3 Datenerhebung 17 3.4 Auswertung der Daten 18 4. Ergebnisse 19 4.1 Darstellung des Gesamtkollektivs 19 4.1.1 Allgemeines 19 4.1.2 Histologische Untersuchungen 20 4.1.2.1 Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP) 23 4.1.2.2 Respiratorische Bronchiolitis (RB) 28 4.1.2.3 Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) 30 4.1.2.4 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) 31 4.1.2.5 Organisierende Pneumonie (BOOP) 33 4.1.2.6 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) 35 4.1.3 Anamnese 37 4.1.4 Klinische Untersuchungen 41 4.1.5 Verlauf 46 4.2 Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) 49 4.2.1 Anamnese 49 4.2.2 Klinische Untersuchungen 50 4.2.3 Verlauf 53 4.3 Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD) 55 4.3.1 Anamnese 55 4.3.2 Klinische Untersuchungen 56 4.3.3 Verlauf 58 IV

4.4 Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) 59 4.4.1 Anamnese 59 4.4.2 Klinische Untersuchungen 59 4.4.3 Verlauf 60 4.5 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) 61 4.5.1 Anamnese 61 4.5.2 Klinische Untersuchungen 62 4.5.3 Verlauf 64 4.6 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) 66 4.6.1 Anamnese 66 4.6.2 Klinische Untersuchungen 67 4.6.3 Verlauf 69 4.7 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) 70 4.7.1 Anamnese 70 4.7.2 Klinische Untersuchungen 70 4.7.3 Verlauf 71 4.8 Exogen-allergische Alveolitis (EAA) 72 4.8.1 Anamnese 72 4.8.2 Klinische Untersuchungen 73 4.8.3 Verlauf 75 4.9 Histiozytosis X (HX) 76 4.9.1 Anamnese 76 4.9.2 Klinische Untersuchungen 77 4.9.3 Verlauf 79 4.10 Sekundäre Fälle 80 4.10.1 Anamnese 80 4.10.2 Klinische Untersuchungen 81 4.10.3 Verlauf 82 4.11 Nicht interstitielle Fälle 83 4.11.1 Anamnese 83 4.11.2 Klinische Untersuchungen 83 4.11.3 Verlauf 84 4.12 Kasuistik 85 4.13 Vergleichende Gegenüberstellung des ATS/ERS-Kollektivs 87 4.13.1 Anamnese 87 4.13.2 Klinische Untersuchungen 94 4.13.3 Verlauf 98 4.14 Status in den BAL-Subgruppen 101 5. Diskussion 104 5.1 Gesamtkollektiv 104 5.2 ATS/ERS-Kollektiv 106 5.2.1 Geschlecht- und Altersverteilung 106 5.2.2 Klinik 107 5.2.3 Labor 111 5.2.4 Bronchoalveoläre Lavage 112 5.2.5 Lungenfunktionsanalyse 115 5.2.6 Prognose 117 5.2.7 Histologien 120 5.3 Ausblick 121 V

6. Zusammenfassung 123 7. Literaturverzeichnis 124 8. Danksagung 138 9. Curriculum Vitae 139 VI

Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen Seite Abbildung 1: Häufigkeitsverteilung der klinischen Diagnosen im Gesamtkollektiv 20 Abbildung 2: Histologische Beurteilungssicherheit in Bezug auf die klinische Diagnose 22 Abbildung 3: UIP; heterogenes Erscheinungsbild 23 Abbildung 4: UIP; fibroblastische Foci 24 Abbildung 5: UIP; fibroblastischer Focus mit typischen Merkmalen 25 Abbildung 6: UIP; honigwabiger Umbau mit bronchiolärer Metaplasie 26 Abbildung 7: UIP; Infiltration des Interstitiums mit Lymphozyten 27 Abbildung 8: RBILD; typische Veränderungen 28 Abbildung 9: RBILD; dicht gedrängt liegende Makrophagen 28 Abbildung 10: RBILD; Pigmentierung der Makrophagen 29 Abbildung 11: RBILD; Makrophagen in der Berliner Blau Färbung 29 Abbildung 12: DIP; uniforme Makrophagenansammlungen 30 Abbildung 13: DIP; intraalveoläres Makrophagenaggregat 30 Abbildung 14: NSIP; uniformer Prozess 31 Abbildung 15: NSIP; fibrotische Form 32 Abbildung 16: NSIP; Schleimstau mit eingelagerten Makrophagen 32 Abbildung 17: BOOP; Granulationsgewebe 33 Abbildung 18: BOOP; Granulationsgewebe 34 Abbildung 19: BOOP; schmetterlingsähnliches Granulationsgewebe 34 Abbildung 20: LIP; Keimzentren 35 Abbildung 21: LIP; Alveolarzellhyperplasie 36 Abbildung 22: Altersverteilung bei den Frauen im Gesamtkollektiv 37 Abbildung 23: Altersverteilung bei den Männern im Gesamtkollektiv 37 Abbildung 24: Verteilung der verschiedenen Grade der Dyspnoe im Gesamtkollektiv 38 Abbildung 25: Verteilung der Symptome Husten und Auswurf im Gesamtkollektiv 39 Abbildung 26: Anamnese des Gesamtkollektivs 41 Abbildung 27: Synopsis der klinischen Befunde im Gesamtkollektiv 42 Abbildung 28: BAL-Zelldifferenzierung im Gesamtkollektiv 43 VII

Abbildung 29: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtkollektiv 44 Abbildung 30: Prozentsatz jeweils pathologischer Werte bei der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtkollektiv 44 Abbildung 31: Anzahl der Patienten mit pathologischen Werten in der Blutgasanalyse im Gesamtkollektiv 45 Abbildung 32: Outcome im Gesamtkollektiv 46 Abbildung 33: Verlauf der Lungenfunktionsanalyse über die Zeit im Gesamtkollektiv 47 Abbildung 34: Verlauf der Blutgasanalyse über die Zeit im Gesamtkollektiv 48 Abbildung 35: Anamnese bei der IPF 50 Abbildung 36: Synopsis der klinischen Befunde bei der IPF 51 Abbildung 37: BAL-Zelldifferenzierung bei der IPF 52 Abbildung 38: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der IPF 53 Abbildung 39: Outcome bei der IPF 54 Abbildung 40: Anamnese bei der RBILD 56 Abbildung 41: BAL-Zelldifferenzierung bei der RBILD 57 Abbildung 42: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der RBILD 58 Abbildung 43: Anamnese bei der NSIP 61 Abbildung 44: Synopsis der klinischen Befunde bei der NSIP 62 Abbildung 45: BAL-Zelldifferenzierung bei der NSIP 63 Abbildung 46: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der NSIP 64 Abbildung 47: Outcome bei der NSIP 65 Abbildung 48: Anamnese bei der BOOP 66 Abbildung 49: Synopsis der klinischen Befunde bei der BOOP 67 Abbildung 50: BAL-Zelldifferenzierung bei der BOOP 68 Abbildung 51: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse bei der BOOP 68 Abbildung 52: Outcome bei der BOOP 69 Abbildung 53: Anamnese bei der EAA 72 Abbildung 54: Synopsis der klinischen Befunde bei der EAA 73 Abbildung 55: BAL-Zelldifferenzierung bei der EAA 74 Abbildung 56: Outcome bei der EAA 75 Abbildung 57: Anamnese bei der Histiozytosis X 76 Abbildung 58: BAL-Zelldifferenzierung bei der Histiozytosis X 78 Abbildung 59: Outcome bei der Histiozytosis X 79 VIII

Abbildung 60: Anamnese bei den sekundären Fällen 80 Abbildung 61: BAL-Zelldifferenzierung bei den sekundären Fällen 81 Abbildung 62: Outcome bei den sekundären Fällen 82 Abbildung 63: Anamnese bei den nicht interstitiellen Fällen 83 Abbildung 64: AIP-ähnlicher Fall, gleichförmige Fibrose 86 Abbildung 65: AIP-ähnlicher Fall, Epithelhyperplasie 86 Abbildung 66: Geschlechtsverteilung im ATS/ERS-Kollektiv 87 Abbildung 67: Altersverteilung im ATS/ERS-Kollektiv 88 Abbildung 68: Raucherstatus im ATS/ERS-Kollektiv 89 Abbildung 69: Husten aufgeschlüsselt im ATS/ERS-Kollektiv 90 Abbildung 70: Dyspnoe aufgeschlüsselt im ATS/ERS-Kollektiv 91 Abbildung 71: Kortison-Gabe im ATS/ERS-Kollektiv 93 Abbildung 72: Trommelschlegelfinger im ATS/ERS-Kollektiv 94 Abbildung 73: Uhrglasnägel im ATS/ERS-Kollektiv 95 Abbildung 74: Zyanose im ATS/ERS-Kollektiv 95 Abbildung 75: inspiratorisches Knisterrasseln im ATS/ERS-Kollektiv 96 Abbildung 76: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im ATS/ERS- Kollektiv 98 Abbildung 77: Outcome im ATS/ERS-Kollektiv 99 Abbildung 78: Kaplan-Meier Analyse im ATS/ERS-Kollektiv 100 Abbildung 79: Ergebnisse der BAL im ATS/ERS-Kollektiv 102 Abbildung 80: BAL-Lymphozyten nach Diagnosen aufgeschlüsselt 102 Abbildung 81: Kaplan-Meier Analyse nach BAL-Lymphozyten-Subgruppen 103 Tabelle 1: Histologische Befunde des Patientenkollektivs von HAMMAN und RICH 2 Tabelle 2: Klassifikation nach LIEBOW 4 Tabelle 3: Klassifikation nach KATZENSTEIN 7 Tabelle 4: Histologische Kriterien nach KATZENSTEIN 10 Tabelle 5: ATS/ERS-Klassifikation: Gegenüberstellung der histologischen Befunde und der klinischen Diagnose 11 Tabelle 6: Übersicht klinische Kriterien der einzelnen Entitäten 15 Tabelle 7: Gegenüberstellung histologische und klinische Diagnosen 21 Tabelle 8: Anamnestisch bekannte Vorerkrankungen im Gesamtkollektiv 40 IX

Tabelle 9: BAL-Zelldifferenzierung bei der DIP 60 Tabelle 10: BAL-Zelldifferenzierung bei der LIP 71 Tabelle 11: BAL Daten in den Untergruppen 101 Tabelle 12: Häufigkeit der Subgruppen an Gesamtkollektiven von IIP 104 Tabelle 13: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der IPF 108 Tabelle 14: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der RBILD 109 Tabelle 15: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der NSIP 110 Tabelle 16: Übersicht der anamnestischen und klinischen Angaben bei der BOOP 111 Tabelle 17: Gesamtübersicht der BAL nach Gruppen 114 Tabelle 18: Ergebnisse der Lungenfunktionsanalyse im Gesamtüberblick 116 X

Verzeichnis der Abkürzungen ACE AIP AMP ANOVA ATS BAL BE BIP BMI BOOP BSG CEA COP CT DAD DIP EAA ERS EvG FEV1 FRC GIP HE HIV HRCT HWS/BWS HX IIP IPF IVC LIP LUFU Angiotensin converting enzyme akute interstitielle Pneumonie alveoläre Makrophagen-Pneumonie analysis of variance American Thorax Society bronchoalveoläre Lavage base excess Bronchiolitis obliterans mit interstitieller Pneumonie Body-Mass-Index Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie Blutsenkungsgeschwindigkeit carcinoembryonales Antigen cryptogene organisierende Pneumonie Computertomographie diffuser Alveolarschaden desquamative interstitielle Pneumonie exogen-allergische Alveolitis European Respiratory Society Elastica-van-Giesson forciertes expiratorisches Volumen in der 1. Sekunde funktionelle Residualkapazität Riesenzellpneumonie Hämatoxylin-Eosin human immunodeficiency virus hochauflösende Computertomographie Halswirbelsäule/Brustwirbelsäule Histiozytosis X idiopathische interstitielle Pneumonie interstitielle pulmonale Fibrose inspiratorische Vitalkapazität lymphozytäre interstitielle Pneumonie Lungenfunktionsuntersuchung XI

n NSIP OLB PAS pco2 po2 RAW RBILD RLK RV S sgaw Std.abw. TBB TLC UIP VC Anzahl nicht-spezifische interstitielle Pneumonie offene Lungenbiopsie Periodic-Acid-Schiff Kohlendioxidpartialdruck Sauerstoffpartialdruck Atemwegswiderstand respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung Ruhrlandklinik Essen Reservevolumen Lungensegment spezifische Atemleitgeschwindigkeit Standardabweichung transbronchiale Biopsie totale Lungenkapazität gewöhnliche interstitielle Pneumonie Vitalkapazität XII

1. Einleitung An der Gesamtheit der Lungenerkrankungen machen die idiopathischen interstitiellen Lungenerkrankungen nur einen kleinen Teil aus. Die Prävalenz wird auf 80,9 pro 100.000 Männer bzw. 67,2 pro 100.000 Frauen und die Inzidenz auf 31,5 pro 100.000 Männer/Jahr und 26,1 pro 100.000 Frauen/Jahr geschätzt [1]. Die Prävalenz der idiopathischen pulmonalen Fibrose wird mit 3-6 auf 100.000 Einwohner angegeben [2, 3, 4, 5]. Bei den näheren Untersuchungen der idiopathischen interstitiellen Lungenerkrankungen hat sich herausgestellt, dass es sich hierbei um eine Gruppe voneinander unterscheidbarer Erkrankungen mit variablem Therapieansprechen und unterschiedlicher Prognose handelt. Es wurden bisher eine Vielzahl von Definitionen verwendet, so dass bis heute uneinheitliche Begriffe benutzt werden. Mit Einführung der interdisziplinär entwickelten Klassifikation der American Thorax Society / European Respiratory Society (ATS/ERS) soll eine neue verlässliche Basis für die Vergleichbarkeit im klinischen Alltag geschaffen werden [6]. Das Ziel dieser Arbeit ist es, ein vorhandenes Kollektiv nach der ATS/ERS- Klassifikation retrospektiv sowohl histologisch anhand offener Lungenbiopsien als auch klinisch neu aufzuarbeiten, um den klinischen Nutzen dieser Klassifikation zu überprüfen und die Ergebnisse in Bezug zur Literatur zu bewerten. 1

2. Überblick über die verschiedenen Klassifikationen der interstitiellen Pneumonien 2.1 Historische Darstellung Im Jahre 1872 erfolgte die Erstbeschreibung einer Lungenfibrose durch VON BÜHL. RINDFLEISCH beschrieb 1897 eine Form der Lungenfibrose als Cirrhosis cystica pulmonum. SANDOZ veröffentlichte 1907 einen Fall von familiärer idiopathischer Lungenfibrose, die er als fötale Bronchiektasie bezeichnete. Fünf Jahre später schrieb VON HANSEMANN über interstitielle Veränderungen der Lunge, für die er den Namen Lymphangitis reticularis pulmonum einführte [3, 7]. In der englischsprachigen Literatur gelten HAMMAN und RICH als Erstbeschreiber der idiopathischen Lungenfibrose. Im Zeitraum von 1931 bis 1935 fielen ihnen vier Patienten mit einer ungewöhnlichen Symptomkonstellation auf. Diese Patienten litten unter rasch fortschreitender Dyspnoe und Zyanose, die Lungenerkrankung führte im weiteren Verlauf zu Rechtsherzversagen, wenn die Patienten nicht zuvor an einer respiratorischen Insuffizienz verstarben [8]. Tab. 1: Histologische Befunde des Patientenkollektivs von HAMMAN und RICH Histologische Befunde - Entzündungstyp, der gegen einen bakteriellen Infekt spricht mit Ödemen, Hämorrhagien und wenigen Leukozyten - Hypertrophie und Hyperplasie der Pneumozyten - Nekrosen an alveolärem und bronchiolärem Epithel - Hyaline Membranen an den Alveolen - Ausgeprägtes Ödem und Fibrinablagerungen innerhalb der Alveolarwände - Extensive, diffuse und progressive interstitielle Proliferation von Bindegewebe - Eosinophile Granulozyten innerhalb des Interstitiums - Abwesenheit von Bakterien 2

Aufgrund der histologischen Befunde bezeichneten HAMMAN und RICH dieses Krankheitsbild als akute diffuse interstitielle Lungenfibrose (AIP) [8]. Später wurde es auch als Hamman-Rich-Syndrom bekannt. Es stellt die akute Verlaufsform der idiopathischen interstitiellen Fibrosen dar, weitaus häufiger sind jedoch die chronisch verlaufenden Formen [9]. LIEBOW befürwortete den Begriff interstitielle Pneumonie. Er war der Ansicht, dass das Wort Alveolitis die morphologischen Veränderungen nicht ausreichend beschreibt, da auch das extraalveoläre Gewebe verändert ist. Er unternahm 1974 als erster den Versuch, eine Klassifikation anhand histologischer Kriterien zu erstellen [9]. Die unterschiedliche Gewichtung einzelner Aspekte der interstitiellen Pneumonien hat dazu geführt, dass von den Autoren eine Vielzahl von Synonymen benutzt wurden [10]. CEGLA bezeichnete die idiopathische Lungenfibrose beispielsweise als idiopathisch fibrosierende Alveolitis [11], SCADDING als diffus fibrosierende Alveolitis [12], STACK als kryptogenetisch fibrosierende Alveolitis [13] und CRYSTAL als idiopathische interstitielle Lungenfibrose [14]. Eine Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) wurde erstmals 1901 von LANGE als eigenthümliche Erkrankung der kleinen Bronchien und Bronchiolen beschrieben. 1985 schlug EPLER den Begriff BOOP für ein eigenständiges idiopathisches Krankheitsbild vor, das mit einer relativ guten Prognose und einem guten Ansprechen auf Steroidtherapie verbunden ist [15]. KITAICHI hat 1990 52 Fälle mit idiopathischer interstitieller Fibrose untersucht, von denen 2 in keine bisher bekannte Kategorie passten und somit als unklassifizierbare interstitielle Pneumonie beschrieben wurden. Diese wurden als neue Entität der nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie NSIP erstmals von ihm eingeführt [16]. Anfang der 90er Jahre gab es mehrere neue Vorschläge, die interstitiellen Fibrosen anhand der Pathogenese einzuteilen: GABBRIELLI führte eine Klassifikation ein, die echte Fibrosen (reparative, kongestive und reaktive Fibrosen) und falsche Fibrosen (nicht-systematische und systematische Fibrosen) unterscheidet [17]. HOGG schlägt dagegen vor, zwischen entzündlichen und neoplastischen Formen zuunterscheiden [18]. 3

1997 stellte dann KATZENSTEIN ihre Klassifikation vor [19]. Die aktuelle Einteilung stammt von der ATS/ERS Arbeitsgruppe, die im Jahr 2002 veröffentlicht wurde [6]. 2.2 Klassifikation der interstitiellen Pneumonien 2.2.1 Klassifikation nach LIEBOW Die idiopathischen interstitiellen Lungenfibrosen wurden bisher üblicherweise nach der Klassifikation von LIEBOW aus dem Jahr 1974 eingeteilt [9]. LIEBOW unterschied 5 Typen: Tab. 2: Klassifikation nach LIEBOW Typen 1. Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia) 2. Bronchiolitis obliterans mit klassischer interstitieller Pneumonie (BIP = bronchiolitis obliterans with classical interstitial pneumonia) 3. Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial pneumonia) 4. Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP = lymphoid interstitial pneumonia) 5. Interstitielle Riesenzellpneumonie (GIP = giant cell interstitial pneumonia) LIEBOW legte besonderen Wert darauf, dass seine Einteilung lediglich auf histologischen Kriterien beruht und die unterschiedlichen Gruppen verschiedene Typen von Gewebereaktionen sind, woraus keine sicheren Schlüsse auf die Pathogenese gezogen werden können. Dennoch unterscheiden sich die Gruppen bezüglich der Klinik und ihrem Ansprechen auf eine Cortison-Therapie [9]. Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia) LIEBOW beschrieb die UIP als diffusen Alveolarschaden (DAD = diffuse alveolar damage). Als Prototyp galt hierbei das histologische Muster, wie es bei beatmeten Patienten mit hoher Sauerstoffzufuhr auftritt. Dabei kommt es schnell zu einem ausgedehnten interstitiellen Ödem mit mononukleärer Infiltration, einer starken Ausbildung von hyalinen Membranen, einer Ansammlung von azidophilem, proteinreichem Material in den Alveolen, nach drei Tagen zu einer fibroblastischen Proliferation und nach acht Tagen zu einer Epithelhyperplasie. Erst im Endstadium 4

treten dann Honigwaben und Verlust der Lungengerüststruktur auf. Der Anteil der schleichend verlaufenden Fälle ohne erkennbare Ätiologie wurde von LIEBOW mit 30-40% beziffert [9]. Bronchiolitis obliterans mit klassischer interstitieller Pneumonie (BIP = bronchiolitis obliterans with classical interstitial pneumonia) Die BIP ist durch ein fibrinöses intrabronchioläres Exsudat gekennzeichnet, in dem auch große einkernige Makrophagen vorkommen. Hinzu kommt eine Infiltration der interalveolären Septen durch kleine mononukleäre Zellen, sowie auch durch Plasmazellen und polymorphkernigen Leukozyten. Das fibrinöse intrabronchioläre Exsudat wird organisiert und durch Granulationsgewebe ersetzt [9]. Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial pneumonia) Die Erstbeschreibung einer DIP erfolgte bereits 1965. LIEBOW fand bei 18 Fällen eine Histologie, die sich klar von der anderer interstitieller Pneumonien unterschied und auch klinisch unterschieden sich die Fälle von den anderen idiopathischen interstitiellen Fibrosen. Das Kennzeichen der DIP ist die uniforme und gleichmäßig diffuse Ansammlung von großen mononukleären Zellen in den Alveolarräumen. Diese Zellen liegen dicht gedrängt, jedoch kann jede Zelle einzeln abgegrenzt werden. Das Zytoplasma enthält feine gelb-braune Granula, und lässt sich im Allgemeinen nicht mit Eisen anfärben. LIEBOW interpretierte diese mononukleären Zellen als granuläre Pneumozyten, die durch Desquamation von den Alveolardeckzellen hervorgehen [9, 20]. Die These von Liebow, dass es sich bei den intraalveolären Zellen um desquamierte Pneumozyten Typ II handelt, wurde häufig diskutiert und gilt heute als widerlegt [21]. Dennoch findet man bei der DIP häufig auch proliferierte Pneumozyten. Wenn die Läsion nur schwach ausgeprägt ist, sind die Veränderungen peribronchiolär angeordnet. Die interstitielle Fibrose ist zumeist nur mäßig ausgeprägt. Sie enthält ein unterschiedlich starkes inflammatorisches Infiltrat aus Lymphozyten, teilweise liegen die Lymphozyten in Gruppen beieinander und bilden stellenweise Keimzentren. Nicht selten findet man eine Proliferation der glatten Muskelzellen. Erst in sehr fortgeschrittenen Fällen stößt man bei der DIP auch auf honigwabigen Umbau, im Gegensatz zur UIP fehlen aber die fibroblastischen Foci [9, 20]. 5

Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP = lymphoid interstitial pneumonia) Die LIP ist insbesondere durch ausgedehnte lymphozytäre Infiltrationen der Lunge gekennzeichnet. Das lymphozytäre Infiltrat besteht aus Lymphozyten, Plasmazellen und Riesenzellen. Die LIP ist in ca. einem Drittel der Fälle mit einem Sjögren-Syndrom assoziiert, häufig finden sich erhöhte Immunglobuline [9]. Interstitielle Riesenzellpneumonie (GIP = giant cell interstitial pneumonia) Bei der Riesenzellpneumonie (GIP) liegt ein interstitielles Infiltrat ähnlich dem der UIP vor, jedoch finden sich zahlreiche große, bizarr geformte mehrkernige Zellen. Teilweise können diese Riesenzellen eine ganze Alveole ausfüllen. Histomorphologisch erinnert die GIP an eine Masernpneumonie, kann aber durch die Größe der Zellen, einer ausgeprägte Phagozytose, dem Fehlen von Einschlusskörperchen sowie der streng intraalveolären Lage der Riesenzellen unterschieden werden [9]. 2.2.2 Klassifikation nach KATZENSTEIN Die Liebow-Klassifikation wurde 1993 durch KATZENSTEIN modifiziert [19]. Es sollte eine Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien geschaffen werden, die für den Kliniker und den Pathologen gleichermaßen praktikabel ist und gleichzeitig der Begriffsverwirrung entgegenwirken soll. Diese unterscheidet sich in folgenden Punkten von der Liebow-Klassifikation: Sowohl die BIP, die LIP als auch die GIP wurden aus der Klassifikation herausgenommen. Die BIP wird heute als Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) bezeichnet. Hierbei handelt es sich um ein eher primär bronchioläres Geschehen, welches auf die Alveolarräume übergreift. Sie entspricht also weniger einem interstitiellen Prozess [19, 22, 23]. Die Entitäten GIP und LIP erscheinen nicht mehr, weil sie nicht mehr als idiopathisch gelten konnten [19, 22]. Der Riesenzellpneumonie wird als Ursache eine Hartmetallpneumokoniose zugeschrieben [24]. Die LIP wird eher den 6

lymphoproliferativen Erkrankungen zugerechnet und als lymphoide Läsion der Lunge bezeichnet. Sie ist häufig mit Immunschwächen assoziiert [19, 22]. Hinzugenommen wurden hingegen zwei Entitäten, nämlich die respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD = respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease), die vermutlich in Zusammenhang mit der DIP steht, und die neue Entität der nicht-spezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP = non-specific interstitial pneumonia), unter der die Fälle zusammengefasst werden, die nicht die Kriterien für eine der anderen spezifischen Erkrankungen erfüllen. Außerdem wurde die akute interstitielle Pneumonie (AIP = acute interstitial pneumonia) von der Gruppe der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonien abgegrenzt um deutlich zu machen, dass der Verlauf der einen Gruppe hochakut und der der anderen chronisch-schleichend ist. Nach KATZENSTEIN werden somit die folgenden 5 Entitäten unterschieden. Tab. 3: Klassifikation nach KATZENSTEIN Entitäten - Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia) - Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial pneumonia) - Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD = respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease) - akute interstitielle Pneumonie (AIP = acute interstitial pneumonia) - nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP = non-specific interstitial pneumonia) Gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP = usual interstitial pneumonia) Im Unterschied zur Liebow-Klassifikation sind hier nur UIP-Fälle zulässig, die einen schleichenden, chronischen Verlauf haben. Daher treten auch ausschließlich zeitlich fortgeschrittene Formen auf. Das histologische Bild der UIP zeichnet sich vor allem durch ein heterogenes, nichtuniformes Bild aus. Die Läsionen scheinen unterschiedlich alt zu sein. Als Orte akuter Lungenschädigung gelten die fibroblastischen Foci. Das sind lamellenartige Fibroblasten-Aggregate, die häufig mit hyperplastischem Epithel überzogen sind. Sie enthalten nur wenig Kollagen und sind im Lichtmikroskop schon bei geringer Vergrößerung gut vom umliegenden Gewebe zu unterscheiden. Eine zeitlich ältere 7

Läsion stellt die interstitielle Fibrose dar, die durch eosinophile Kollagenablagerung gekennzeichnet ist. Das inflammatorische Infiltrat besteht hauptsächlich aus Lymphozyten, die teils als Keimzentren vorliegen, Plasmazellen, Neutrophile, Eosinophile sowie Mastzellen. Ein weiteres wichtiges Charakteristikum ist der honigwabige Umbau, wobei die erweiterten, umstrukturierten Alveolen oft mit Mucus ausgefüllt sind. Darüber hinaus liegt gelegentlich auch eine Proliferation glatter Muskelzellen nahe der Alveolen, der respiratorischen Bronchioli bzw. der Gefäße oder eine Akkumulation von Makrophagen innerhalb der Alveolen ähnlich wie bei der DIP vor. Diese Veränderungen kommen bunt gemischt nebeneinander vor und wechseln sich mit gesundem Lungengewebe ab [19, 22, 25]. Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP = desquamative interstitial pneumonia) In der Gruppe der DIP wurden von LIEBOW nur idiopathische Fälle beschrieben, so dass die DIP unverändert von KATZENSTEIN übernommen wurde. Es wird lediglich herausgestellt, dass die Läsion an allen Stellen offensichtlich gleich alt ist, und in keinem Fall fibroblastische Foci auftreten [22]. Respiratorische Bronchiolitis mit inerstitieller Lungenerkrankung (RBILD = respiratory bronchiolitis with interstitial lung disease) Eine Neuerung in der Katzenstein-Klassifikation ist die Erweiterung um die RBILD. Hierbei handelt es sich um ein ähnliches Erscheinungsbild wie bei der DIP. Im Unterschied dazu findet sich hier jedoch ein fleckförmiger Prozess, der sich vorwiegend im peribronchiolärem Parenchym abspielt. Die Markophagenanhäufungen liegen fest akkumuliert in den Alveolen und respiratorischen Bronchioli. Die Wände sind nur in geringem Ausmaß verdickt und enthalten nur ein spärlich entzündliches Infiltrat. Außerhalb der fleckförmigen Läsionen findet sich normales Lungengewebe. Die respiratorische Bronchiolitis wurde zuerst bei Autopsien beschrieben, allerdings haben diese Veränderungen keine klinischen Auswirkungen gehabt [19, 22, 26]. Es wird diskutiert, ob die RBILD ein eigenständiges Krankheitsbild oder lediglich ein frühes Stadium der DIP darstellt [27]. Im Allgemeinen - wie auch in dieser Arbeit - werden die DIP und die RBILD zusammen betrachtet, zuvor jedoch getrennt dargestellt. Die RBILD kommt definitionsgemäß nur bei Rauchern vor [6]. 8

Akute interstitielle Pneumonie (AIP = acute interstitial pneumonia) Bei der AIP findet sich eine ausgeprägte interstitielle Fibroblastenproliferation, die zu einer starken Wandverdickung führt und die Alveolarräume unterschiedlich groß und teils schlitzartig erscheinen lässt. Es ist nur wenig Kollagen zu sehen, dafür findet man ein unterschiedlich starkes chronisch-entzündliches Infiltrat. Die AIP präsentiert sich auffallend gleichförmig, alle Veränderungen scheinen gleich alt zu sein. Häufig kommen auch Zell-Atypien und Mitosen im hyperplastischen Alveolarepithel vor. Gelegentlich treten hyaline Membranen auf. Sie entspricht dem histologischen Bild des diffusen Alveolarschadens (DAD) [8, 23, 28]. Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP = non-specific interstitial pneumonia) Der Begriff der NSIP wurde insbesondere für solche Fälle eingeführt, bei denen nicht alle Kriterien für eine UIP erfüllt waren. Wie der Name NSIP schon sagt, fehlen hier die spezifischen Veränderungen, die für eine UIP, DIP oder AIP sprechen würden. Die NSIP ist durch ein fleckförmiges, in sich aber homogenes Bild gekennzeichnet. Die Läsionen scheinen alle gleich alt zu sein und liegen bevorzugt peribronchiolär. Das interstitielle Infiltrat besteht zumeist aus Lymphozyten mit unterschiedlich starker Beimengung von Plasmazellen mit nur wenig Fibrose, was als zellulärer Typ bezeichnet wird. Beim fibrotischen Typ überwiegt die Fibrose, das entzündliche Infiltrat ist dagegen nur gering ausgeprägt. Die Alveolen sind oft mit prominenten Alveolarephithelzellen vom Typ II ausgekleidet. Darüber hinaus können bei der NSIP auch in sehr geringem Umfang Merkmale der anderen Gruppen, wie beispielsweise eine intraalveoläre Makrophagenreaktion, einzelne fibroblastische Foci oder auch vereinzelt BOOP-Herde auftreten [19, 22, 25, 26]. 9

Tab. 4: Histologische Kriterien nach KATZENSTEIN Kriterien UIP DIP RBILD AIP NSIP Verteilung heterogen diffus fleckförmig uniform fleckförmig Zeitliches Auftreten heterogen uniform uniform uniform uniform Fibrose ausgeprägt gering gering ausgeprägt variabel Fibroblastische Foci häufig gering fehlen fehlen möglich Interst. Entzündung gering fehlen spärlich gering variabel Honigwaben häufig spärlich fehlen fehlen fehlen Normale Lunge üblich minimal ausgeprägt fehlt üblich Keimzentren möglich gering fehlen fehlen möglich BOOP-Herde fehlen fehlen fehlen fehlen möglich Makrophagen- gering- ausgeprägt peri- fehlen gering-fokal reaktion fokal -diffus bronchiolär 2.2.3 Klassifikation der Arbeitsgruppe American Thorax Society / European Respiratory Society Die neueste Klassifikation wurde von der internationalen Arbeitsgruppe der American Thorax Society und der European Respiratory Society im Jahre 2002 vorgelegt [6]. Ziel dieses interdisziplinären Projektes war es, die Klassifikation für idiopathische interstitielle Pneumonien zu standardisieren, und die Gruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien als Ganzes von anderen Parenchymkrankheiten abzugrenzen bzw. die einzelnen Subgruppen voneinander zu unterscheiden. Für deren Entwicklung wurde ein Expertenteam aus Klinikern, Pathologen und Radiologen gebildet, um den unterschiedlichen Sichtweisen und bestehenden Klassifikationen Rechnung zu tragen und um eine breite Akzeptanz dieses Konsensus zu erreichen [5, 6, 29, 30]. Da viele Begriffe im Zusammenhang mit den interstitiellen Lungenerkrankungen missverständlich gebraucht werden, wurden zunächst die Begriffe klar definiert und einer klinischen Diagnose bzw. einem histologischen Erscheinungsbild zugeordnet. 10

Folgende klinische Entitäten sind in der Klassifikation enthalten: idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), desquamative interstitielle Pneumonie (DIP), respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD), cryptogene organisierende Pneumonie (COP)/ Synonym: Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP), akute interstitielle Pneumonie (AIP), nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) und lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP). Tabelle 5 zeigt die entsprechenden histologischen Erscheinungsbilder [6]. Tab. 5: ATS/ERS-Klassifikation: Gegenüberstellung der histologischen Befunde und der klinischen Diagnose Histologisches Erscheinungsbild Klinische Diagnose Gewöhnliche interstitielle Pneumonie Desquamative interstitielle Pneumonie Idiopathische pulmonale Fibrose Desquamative interstitielle Pneumonie Respiratorische Bronchiolitis Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung Organisierende Pneumonie Diffuser Alveolarschaden Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie Lymphozytäre interstitielle Pneumonie Cryptogene organisierende Pneumonie Akute interstitielle Pneumonie Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie Lymphozytäre interstitielle Pneumonie Von der ATS/ERS wurde für die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) zunächst der Begriff der alveolären Makrophagen-Pneumonie (AMP) bevorzugt. Obwohl die intraalveoläre Zellansammlung vorwiegend aus Makrophagen besteht und nicht, wie von Liebow angenommen, aus desquamierten epithelialen Zellen, konnte sich der Begriff der AMP jedoch nicht durchsetzten [6, 20, 21, 31]. Für den im deutschsprachigen Raum gängigen Begriff BOOP wird von der ATS/ERS Arbeitsgruppe der Begriff cryptogene organisierende Pneumonie bevorzugt, da der Name BOOP zu Verwirrungen mit Erkrankungen der Atemwege führen könnte. In die Klassifikation wurde die COP aufgenommen, weil sie mit anderen Formen der idiopathischen intersitiellen Pneumonien verwechselt werden kann [6]. Als Differentialdiagnosen zur COP kommen neben der NSIP, DIP und UIP auch der diffuse Alveolarschaden (DAD = diffuse alveolar damage) in Frage. Dieser ist durch ein diffuses, uniformes Bild mit ausgeprägtem Wandödem und hyalinen Membranen 11

gekennzeichnet, das dem der AIP entspricht. Jedoch liegt dem DAD eine bekannte Ursache zugrunde, während die AIP idiopathisch ist [6, 23, 32]. Die NSIP wird zunehmend als eine eigenständige Entität anerkannt, und nicht mehr nur als Sammeltopf für alle Fälle angesehen, die nur schwer klassifizierbar sind. Im Gegenteil schafft die ATS/ERS-Klassifikation für die Rarität, dass sich ein Fall überhaupt nicht zuordnen lässt, die diagnostische Hintertür der unklassifizierbaren idiopathischen Pneumonie [6]. Die LIP, die von KATZENSTEIN mit dem Hinweis auf lymphoproliferative Erkrankungen nicht mit in ihre Klassifikation übernommen wurde, erscheint in der ATS/ERS-Klassifikation erneut, da sie in seltenen Fällen als idiopathische Variante vorkommt [6]. 2.3 Klinische Manifestation 2.3.1 Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) Für die Diagnose einer IPF ohne Vorliegen eines histologischen Befundes hat die ATS- Arbeitsgruppe 4 Haupt- und 4 Nebenkriterien definiert. Die Hauptkriterien sind: 1. Ausschluss von anderen bekannten Ursachen wie Medikamente, Umwelteinflüsse und Kollagenosen, 2. Restriktion und eingeschränkter Gasaustausch in den Lungenfunktionstests, 3. retikuläre Veränderungen und minimale milchglasartige Veränderungen im HRCT sowie 4. eine TBB oder BAL, die auf keine andere alternative Diagnose hinweisen. Nebenkriterien sind ein Alter von über 50 Jahren, schleichender Beginn ohne Hinweis auf eine andere Erkrankung, Dauer der Symptome von über 3 Monaten und inspiratorisches Knistern bei der Auskultation [6]. Symptome sind dabei insbesondere Husten und Dyspnoe, häufig auch Trommelschlegelfinger und seltener Gelenkbeschwerden. Die Prognose ist schlecht, nur wenige Patienten sprechen gut auf die Therapie an [22, 33, 34, 35, 36, 37, 38]. 12

2.3.2 Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) Die DIP ist ebenfalls eine chronisch verlaufende Erkrankung. Die Patienten sind etwa 10 Jahre jünger als die IPF-Patienten, stellen sich aber mit ähnlichen Symptomen, nämlich Dyspnoe und Husten vor. Es werden auch Zyanose, Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger beobachtet. Zumeist handelt es sich bei den Patienten um Raucher. Im Röntgenbild sind retikuläre oder retikulo-noduläre und milchglasartige Veränderungen zu sehen. Im Allgemeinen sprechen diese Patienten gut auf eine Steroid-Therapie an, eine Vollremission ist möglich [5, 19, 20, 22, 27, 35]. 2.3.3 Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RBILD) Im Unterschied zur DIP sind bei der RBILD alle Patienten Raucher. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen, wobei das Durchschnittsalter noch unter dem der DIP liegt. Die Symptome sind bei den meisten Patienten nur geringfügig vorhanden, können jedoch auch stark ausgeprägt sein. Es liegen dann zumeist eine Dyspnoe, die langsam zugenommen hat, und ein neu aufgetretener bzw. veränderter Husten vor, wobei weitere Hypoxiezeichen fehlen. Die Röntgenbilder zeigen fein-retikuläre oder noduläre Verschattungen bei normalem Lungenvolumen. Nach Aufhören des Zigarettenkonsums kommt es gewöhnlich zu einer Rückbildung der Symptome, ansonsten können diese gut mit Steroiden therapiert werden [5, 22, 27, 39, 40, 41]. 2.3.4 Akute interstitielle Pneumonie (AIP) Die AIP ist eine fulminant verlaufende Form mit schnell zunehmender Dyspnoe, Husten und Zyanose, die zuvor gesunde Patienten aller Altersgruppen betrifft. Voran geht oft eine grippeähnliche Krankheit, dann tritt starker Husten mit Fieber und Dyspnoe auf. Von einer AIP sollte nur dann gesprochen werden, wenn zuvor alle möglichen Ursachen einer Lungenschädigung, wie hohe Sauerstoffkonzentrationen, virale Pneumonien oder Medikamentennebenwirkungen ausgeschlossen worden sind, um die AIP gegen ein ARDS abzugrenzen. Im Röntgenbild entwickeln sich schnell diffuse, bilaterale Infiltrate [5, 8, 19, 23, 29]. 13

2.3.5 Nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) Patienten mit einer NSIP stellen sich ebenfalls mit Dyspnoe und produktivem Husten vor. Die Patienten sind im Vergleich mit der IPF um 8 bis 10 Jahre jünger und hier herrscht eine ausgewogene Geschlechtsverteilung. Die Beschwerden können subakut einsetzen oder schleichend zunehmen. Die häufigste Veränderung in den Thoraxaufnahmen sind bilaterale fleckige Verdichtungen oder ähnliche Befunde wie bei der IPF. Die Prognose ist nicht schlecht, die meisten Symptome verschwinden unter Steroid-Therapie ganz oder bleiben stabil, falls es sich um den zellulären Typ handelt. Der fibrotische Typ steht bezüglich der Prognose zwischen der zellulären NSIP und der IPF [26, 34, 37, 38, 41, 42, 43, 44]. 2.3.6 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) Klinisch beginnt die BOOP häufig mit grippeähnlichen Symptomen, die sich unter Antibiotikatherapie nicht bessern, gefolgt von Husten, zunehmender Dyspnoe, Gewichtsverlust, Arthralgien und Fieber. Die Patienten sind im Mittel 50 Jahre alt, es besteht kein Geschlechtsunterschied. Typisch sind bilaterale fleckförmige Infiltrate, die die Lokalisation wechseln können. Außerdem treten auch flächigere Verdichtungen und retikuläre Infiltrate auf. Die meisten Patienten genesen unter Steroiden vollständig, aber nach zu frühem Absetzten kommt es zu Remissionen [15, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52]. 2.3.7 Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) Die Gruppe der LIP lässt sich in vier Untergruppen aufteilen: zum einen kann die LIP mit Kollagenosen assoziiert sein, zum anderen mit Immunschwäche, mit bestimmten weiteren Krankheiten oder auch idiopathisch sein. Die Patienten sind im Schnitt 56 Jahre alt, klagen über unproduktiven Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen und Gewichtsverlust. Röntgenologisch sind fleckige bilaterale Infiltrate oder retikulonoduläre Verschattungen zu sehen. Der klinische Verlauf ist unterschiedlich: etwa gleich viele Patienten genesen, bleiben stabil oder versterben. Tritt eine LIP bei HIV-postitiven Kindern auf, so ist dies als Manifestation von AIDS anzusehen [6, 25, 53, 54]. 14

Tab. 6: Übersicht klinische Kriterien der einzelnen Entitäten Diagnose Klinische Zeichen IPF - Lungenfunktion: restriktive Veränderungen - HRCT: retikuläre Veränderungen, wenig Milchglas - Alter > 50 Jahre, Symptomdauer > 3 Monate - Husten, Dyspnoe, Trommelschlegelfinger - Schlechte Prognose, schlechtes Steroidansprechen DIP - eher jüngere Patienten - ähnliche Symptome wie IPF - Zigarettenraucher - Ansprechen auf Steroid-Therapie RBILD - immer Zigarettenraucher - : = 2:1 - milde Symptomatik - Nikotinkarenz bringt Besserung AIP - plötzliches Einsetzen von Husten, Dyspnoe, Zyanose bei sonst Gesunden - Bild wie ARDS ohne bekannte auslösende Noxe NSIP - subakuter Verlauf mit Dyspnoe, produktiver Husten - gemischtes Kollektiv - Ansprechen auf Steroid-Therapie BOOP - grippeähnliche Symptome, dann Husten, Dyspnoe, Arthralgien, Fieber - 50 Jahre, : = 1:1 - günstige Prognose LIP - Durchschnittsalter 56 Jahre - unproduktiver Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen, Gewichtsverlust - variabler Verlauf 15

3. Methodik 3.1 Patientengut Aus der Dokumentation der Abteilung für Allgemeine und Spezielle Pathologie der Ruhr-Universität Bochum wurden alle Fälle interstitieller Pneumonien und Lungenfibrosen herausgesucht, die aus der Ruhrlandklinik Essen im Zeitraum von 1993 bis 2000 zur histologischen Begutachtung eingeschickt wurden. Wir wählten nur Patienten aus, die sich zur Diagnosefindung bzw. Diagnosesicherung einer offenen Lungenbiopsie unterziehen mussten und schlossen Fälle mit transbronchialen Biopsien oder Lappenresektionen aus. Ebenso wurden von vornherein solche Fälle ausgeschlossen, bei denen auf dem Anforderungsschein eine mögliche Ätiologie der Erkrankung dokumentiert war. Stellte sich erst bei der Durchsicht der Krankenakten im Nachhinein eine Ursache für die Erkrankung heraus, so wurden diese Fälle als sekundäre Läsionen zusammengefasst. Schnitte von allen vorhandenen Blöcken wurden mindestens mit Hämatoxylin-Eosin (HE) gefärbt, daneben wurde zumindest ein Schnitt in der Elastica-van-Giesson- Färbung, Periodic-Acid-Schiff-Färbung und Berliner-Blau-Färbung angefertigt und untersucht. Zum Nachweis bzw. Ausschluss einer Langerhanszell Histiozytosis wurden routinemäßig bei klinischem bzw. histologischem Verdacht immunhistochemische Markierungen mit monoklonalen Antikörpern gegen CD 1a und S-100-Protein (DAKO Hamburg) nach der ABC-Methode durchgeführt. 3.2 Histologische Auswertung Die Präparate wurden aus dem Archiv des Pathologischen Institutes herausgesucht. Meistens waren die HE-, Elastica-van-Giesson-, und Periodic-Acid-Schiff-Färbung vorhanden. Bei Bedarf wurden neue Schnitte angefertigt. Zur Begutachtung lag jeweils ausreichend viel Lungengewebe mit ein bis vier Lungenkeilen, im Durchschnitt 1,4 Keile vor. Die Keile wurden bis auf Ausnahmen aus der Lingula, S8 oder S9 entnommen. Anschließend wurden die Präparate unter dem Lichtmikroskop betrachtet und anhand der Klassifikation nach Katzenstein [5, 6, 19, 22] eingeteilt. Die erste histologische 16

Bewertung erfolgte ohne Kenntnis klinischer Angaben über die jeweiligen Patienten. Falls bei der ersten Durchsicht keine sichere Zuordnung möglich war, erfolgte die Benennung von Differentialdiagnosen und eine erneute Bewertung in Kenntnis der klinischen Befunde. Auf die exakte Klassifikation gemäß der Einteilung nach Katzenstein wurde größte Sorgfalt angewandt. Nach der Aufarbeitung der klinischen Daten wurden die Proben erneut betrachtet und in Zusammenschau der klinischen Befunde die Diagnose überprüft und teilweise geändert. Um die Verlässlichkeit der histologischen Diagnose zu beschreiben, wurden die Schnitte zusätzlich mit den Begriffen sicher, am ehesten und möglich beschrieben. 3.3 Datenerhebung Die Krankenakten wurden im Archiv der Ruhrlandklinik vollständig und einheitlich durchgesehen und die Daten mit Hilfe des Statistikprogrammes SPSS Version 10.0 erfasst. Weiterhin kam die Patientenkartei der Ambulanz zur Auswertung, sofern die Patienten im Anschluss an den stationären Aufenthalt weiterhin zu ambulanten Kontrollen erschienen. Waren die Patienten bei einem niedergelassenen Arzt in weiterer Betreuung, so wurden Verlaufsdaten durch telefonische Anfragen erhoben. Um die Überlebenszeiten auch bei Patienten berechnen zu können, deren Krankengeschichte nicht weiter zu verfolgen war, wurden teilweise auch Informationen über die jeweiligen Krankenkassen gesammelt. Anschließend erfolgte eine fallspezifische Durchsicht aller Daten zusammen mit Prof. Dr. Costabel, Ruhrlandklinik Essen, zur Überprüfung der Plausibilität der histologischen bzw. klinischen Diagnose. Es wurden zunächst die klinischen Angaben durchgesehen, insbesondere im Hinblick auf die Anamnese, Röntgenbilder, die BAL, und den Krankheitsverlauf. Es wurde viel Wert darauf gelegt, mögliche Ursachen für die Lungenveränderungen zu finden. 17

Die Krankheitsverläufe wurden zuletzt zusammen mit Prof. Costabel unter Berücksichtigung aller Informationen in die Kategorien Vollremission, besser, stabil, schlechter, und Patient verstorben unterteilt. 3.4 Auswertung der Daten Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS 11.0 für Windows. Statistische Beratungen fanden vor Beginn und nach Abschluss der Datenerfassung am Institut für Biomathematik der Ruhr-Universität Bochum statt. Zur Darstellung der Daten wurden übliche Verfahren der deskriptiven Statistik verwendet (Häufigkeitsverteilungen, Mittelwert, Standardabweichung, Variationsbreite). Weiterhin kamen die Varianzanalyse ANOVA, der t-test, der Chi- Quadrattest und das Kaplan-Meier-Verfahren mit Log-Rank Test für die Erstellung der Überlebenskurven zur Anwendung. 18

4. Ergebnisse 4.1 Darstellung des Gesamtkollektivs 4.1.1 Allgemeines Basierend auf einer Datenbankrecherche wurden in den Jahren von 1993 bis 2000 103 Patienten mit der Diagnose interstitielle Pneumonie bzw. Lungenfibrose gefunden. Davon wurden 11 Patienten aus folgenden Gründen direkt ausgeschlossen: 3 Patienten hatten ein Adeno-Carzinom, eine Patientin hatte eine Neurofibromatose und ein weiterer Patient eine Asbestose. Bei 6 Patienten stellte sich heraus, dass das Kriterium der offenen Lungenbiopsie nicht erfüllt war. Davon war bei 4 Patienten eine Lobektomie und bei 2 Patienten eine transbronchiale Biopsie durchgeführt worden. Es blieben also 92 Fälle, die histologisch untersucht und deren klinische Daten erhoben wurden. Sie stellen das Gesamtkollektiv dar. Aus dem Gesamtkollektiv waren bei 4 Patienten die Veränderungen nicht interstitiell, hierbei handelte es sich um 3 eitrige Pneumonien und eine idiopathische reine Bronchiolitis obliterans. Bei der Gesamtbetrachtung aller Aspekte ließ sich bei 8 Patienten eine Ursache für die Fibrose finden: ein Fall mit Zustand nach Knochenmarkstransplantation und ein Fall mit nachgewiesenen Asbestkörperchen in der BAL mit jeweils NSIP-ähnlichen Histologie, einer mit großbullösem Emphysem (BOOP-ähnliche Histologie), einer mit assoziierter Colitis ulcerosa (BOOP-ähnliche Histologie), einer Leber-Zirrhose (BOOP-ähnliche Histologie), eine rheumatische Arthritis (AIP-ähnliche Histologie), einer mit assoziiertem Jo-1-Antikörper-Syndrom (UIP-ähnliche Histologie), und ein Fall, der in Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern gesehen werden muss (UIPähnliche Histologie). Diese Fälle werden als sekundäre Pneumonien bezeichnet. Außerdem lag bei 10 Patienten eine EAA und bei 7 Patienten eine HX vor. Nachdem alle Informationen zusammengetragen waren, wurden klinisch folgende Diagnosen gestellt: 27 Fälle mit UIP, 6 mit RBILD, 3 mit DIP, 14 mit NSIP, 10 mit BOOP und 3 mit LIP, insgesamt also 63 Fälle nach der ATS-Klassifikation. 19

n 30 27 20 14 10 6 0 IPF RBILD 10 DIP BOOP NSIP 10 LIP EAA 7 8 3 3 4 HX nicht interstitiell nicht idiopathisch Abb. 1: Häufigkeitsverteilung der klinischen Diagnosen Vom Gesamtkollektiv kamen 57 (62%) Patienten zur ambulanten Nachuntersuchung, von ihnen stehen detaillierte Verlaufsdaten zur Verfügung. Eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden erhielten 26 (28,3%) Patienten schon bei Aufnahme, 62 (67,4%) bei Entlassung. Nur zwei Patienten waren bei Aufnahme mit Azathioprin therapiert, bei Entlassung waren es 15. 4.1.2 Histologische Untersuchungen Bei der alleinigen pathologisch-anatomischen Beurteilung der Biopsien ohne Kenntnis der klinischen Angaben wurden 31 Fälle mit UIP, 14 mit RBILD, 3 mit DIP, 1 mit AIP, 21 mit NSIP, 13 mit BOOP, 3 mit LIP, 3 mit Histiozytosis X klassifiziert sowie jeweils ein Fall mit einer chronisch granulomatösen und fibrosierenden Bronchiolitis, einer mit einer eitrig abszedierend-chronischen organisierenden Pneumonie und einer mit einer bronchiolären Fibrose mit eitrig chronischer und organisierender Pneumonie gefunden. Unter zusätzlicher Berücksichtigung der Vorgeschichte, der klinischen Befunde, des Verlaufes und ggf. zusätzlicher immunhistochemischer Untersuchungen wurde die Gesamtbeurteilung modifiziert: es zeigten sich 29 Fälle mit UIP, 10 mit RBILD, 3 mit 20

DIP, 1 mit AIP, 20 mit NSIP, 12 mit BOOP, 3 mit EAA, 3 mit LIP, 7 mit HX, und die drei nicht interstitiellen Läsionen. Tab. 7: Gegenüberstellung histologische und klinische Diagnosen Diagnose 1. Diagnose(n) 2. Diagnose(n) Klin. Diagnose(n) UIP 31 29 27 RBILD 14 10 6 DIP 3 3 3 NSIP 21 20 14 BOOP 13 12 10 AIP 1 1 0 LIP 3 3 3 Histiozytosis X 3 7 7 EAA 0 3 10 Nicht interstitiell 3 3 4 Sekundäre Läsion 0 1 8 In den Gruppen der ATS-Klassifikation entsprach die Histologie jeweils der klinischen Diagnose. Ausnahmen waren jedoch 2 Fälle mit der klinischen Diagnose BOOP und RBILD-ähnlicher Histologie. Von den 10 EAA-Fällen (klinische Diagnosen) waren bei der ersten histologischen Untersuchung 2 als UIP, 2 als RBILD, 5 als NSIP und 1 als BOOP klassifiziert worden, bei der zweiten verblieben die 2 RBILD und die 5 NSIP- Fälle. Bei 3 Fällen konnte histologisch bei gewissenhafter Durchsicht doch einzelne Epitheloidzellaggregate bzw. Granulome gefunden werden, die die Diagnose einer EAA gestatteten. Bei 4 RBILD-ähnlichen Fällen zeigten die CT s eindeutig eine Histiozytosis X. Diese Fälle wurden bei der zweiten Begutachtung als möglicherweise Histiozytosis X eingestuft, wenn auch die immunhistochemischen Untersuchungen nur bei einem Fall schwach positiv waren. Zu den 3 nicht interstitiellen kommt zusätzlich ein vierter Fall, bei dem sich histologisch das Bild einer eitrigen Bronchiolitis zeigte, die fokal obliterativ und teilweise mit einer BOOP vereinbar war, die klinische Befundkonstellation aber für eine nicht interstitielle Läsion sprach, so dass hier klinisch 21

Befundkonstellation aber für eine nicht interstitielle Läsion sprach, so dass hier klinisch von einer reinen Bronchiolitis obliterans ohne organisierende Pneumonie ausgegangen wurde. Unter der Gruppe der sekundären Läsionen subsummieren sich 2 Fälle mit einer UIP-ähnlichen, 2 mit einer NSIP-ähnlichen, 3 mit einer BOOP-ähnlichen und 1 mit einer AIP-ähnlichen Histologie. Die Beurteilungssicherheit der histologischen Diagnose wurde in drei Kategorien beschrieben: sicher, am ehesten und möglich. Am häufigsten wurde die Kategorie sicher vergeben, nämlich bei 67,4% (n=62). Am ehesten wurde bei 23,9% (n=22) verwendet und möglich bei 8,7% (n=8). Dabei war die Diagnose der UIP am wenigsten problematisch. 96,3% wurden mit sicher bewertet, bei der HX hingegen gar kein Fall. Bei der RBILD wurden 66,7% als sichere Diagnose eingestuft, bei der DIP und LIP 33,3% und bei der NSIP 42,9%, bei der BOOP und EAA jeweils 7%. n 30 20 10 0 nicht interstitiell nicht idiopathisch HX LIP EAA BOOP NSIP DIP RBILD UIP Sicherheitskategorie möglich am ehesten sicher Abb. 2: histologische Beurteilungssicherheit in Bezug auf die klinische Diagnose 22