Kinderwunsch und Reproduktionsmedizin neue Herausforderungen, Chancen, Grenzen und Risiken Beratung bei Kinderwunsch eine interdisziplinäre Herausforderung Fachtag am Mittwoch, 14.05.2014 Viktoria von Schönfeldt Hormon- und Kinderwunschzentrum (Leiter: Prof. Dr. med. Christian J. Thaler) Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe LMU-München Campus Grosshadern (Direktor: Prof. Dr. med. Klaus Friese)
noch Das Ende der natürlichen Reproduktion?
Kinderlosigkeit ein altes Problem Und Gott segnete sie und sprach zu ihnen: Seid fruchtbar und mehret euch und füllet die Erde... (Genesis 1:28) Da Rahel sah, dass sie dem Jacob kein Kind gebar, beneidete sie ihre Schwester und sprach zu Jacob: Schaffe mir Kinder, wo nicht, so sterbe ich. (Genesis 1:30) Und sie Und sie (Sarah) sprach zu Abraham: Siehe, der Herr hat mich verschlossen, dass ich nicht gebären kann. Gehe doch zu meiner Magd, ob ich mich vielleicht aus ihr aufbauen möge. (Genesis 16:1)
Biblische Hilfsmaßnahmen bei Kinderlosigkeit Liebeszauber Gen 30, 11 Gelübde 1 Sam 1, 11 Leihmutterschaft Gen 16 Samenspende Gen 16
Ziele der Kinderwunschbehandlung Für jedes Paar die Wahrscheinlichkeit, ein Kind zu bekommen, maximieren Intakte Einlingsgravidität ( gesundes Kind ) Das Risiko von (höhergradigen) Mehrlingsgraviditäten vermindern Wie erreichen wir diese Ziele am besten für Paare in der Kinderwunschbehandlung?
Themenübersicht Historie Definitionen Herausforderungen in der Kinderwunschtherapie Chancen: ART-Behandlung Grenzen: Behandlungserfolg und gesellschaftliche Implikationen Fazit
William Harvey (1578-1657) Universalbegriff des Eis Omne vivum ex ovo Gebärmutter ist Ort der Befruchtung (Bildung des Ur-Eis ) Harvey vertrat die Ansicht, der Mensch entstehe aus der Befruchtung einer Eizelle durch eine Samenzelle. (gut 200 Jahre vor der ersten Entdeckung einer Mammalia Oozyte!) Antoni van Leeuwenhoek (1632 1723) Beschreibung von Spermien (Arthropoden, Menschen) 1677 Widerspruch zur Theorie der de novo Genese kleinster Lebewesen
Karl von Baer (1792-1876) Entdeckung der Mammaliaoozyte 1827 (Caniden) Oscar Hertwig (1849-1922) Nachweis der Befruchtung nach Verschmelzung von Ei- & Samenzelle John Hunter (1728-1793) Erste Geburt nach einer Inseminationsbehandlung (Bericht darüber 1799)
Techniken der Reproduktionsmedizin bis 1978 1799 IUI Schwangerschaft nach IUI (Bericht) 1827 EZ Entdeckung der Säugetier-Eizelle (Baer) 1875 Fertilisation Nachweis der Befruchtung bei Säugern (Hertwig) 1880 IVF IVF mit Zellteilung beim Kaninchen 1884 IUI erste heterologe Insemination beim Menschen 1949 Kryo-SPA Kryokonservierung humaner Spermatozoen 1955 AID Artificial Insemination by Donor 1959 IVF mit Schwangerschaft beim Kaninchen 1969 IVF erste Fertilisation in vitro (Mensch) 1973 IVF IVF - ET: intrauterine SS, Abort 1976 IVF IVF - ET: Extrauteringravidität
1978: Erste Geburt nach in vitro Fertilisation: 1978 Robert Edwards (27.09.1925 10.04.2013)
Entwicklung der Techniken in der Reproduktionsmedizin 1978 IVF In vitro Fertilisation 1984 OPU Ultraschallgesteuerte transvaginale Follikelpunktion 1985 Kryo Erste SS nach Kryo-ET (Furchungsstadium) 1989 PID Präimplantationsdiagnostik 1990 PKD Polkörperbiopsie & Diagnostik 1992 ICSI Intracytoplasmatische Spermieninjektion 1993 ET ET nach prolongierter Kultur (Blastozystentransfer) 1995 TESE Testicular sperm extraction 2011 Morphokinetische Analyse der Embryonalentwicklung
Definitionen Infertilität: Unfähigkeit, eine Schwangerschaft bis zur Geburt eines lebensfähigen Kindes auszutragen, bzw. eine solche herbeizuführen (primär, sekundär) Subfertilität: Gesundheitliche Einschränkungen, die zur Verminderung der Fertilität führen
Herausforderungen: Epidemiologie der Sterilität 9-15 % aller Paare in Mitteleuropa sind ungewollt kinderlos ca. 3 % bleiben ungewollt kinderlos ca. 30 % aller Frauen erleben eine mindestens 12 monatige Episode der Unfruchtbarkeit
Herausforderungen: Ursachen der ungewollten Kinderlosigkeit Verschiebung der Familienplanung in spätere Lebensabschnitte 30 25 20 15 10 5 0 24,3 28,1 29,8 1970 * 1995 2002 Durchschnittsalter der Mutter bei der ersten Entbindung * Früheres Bundesgebiet Statistisches Bundesamt
Herausforderungen: Irrtümliche Vorstellungen über Fruchtbarkeit Umfrage: Ab welchem Alter nimmt die Fruchtbarkeit der Frau langsam ab? 35 30 25 20 15 10 5 0 * ab25 J. ab30 J. ab 35 J. ab 40 J. ab 45 J. Männer Frauen Wechselj. Männer 2,6 11,9 21,3 29 19,3 15,9 Frauen 3,4 10,9 26,3 28,3 17,8 13,3 *Angaben in Prozent [Befragung 2003]
Herausforderungen: Alter und Fruchtbarkeit Das Alter der Frau ist ein determinierender Faktor, sowohl im natürlichen Zyklus als auch bei assistierter Reproduktion! 100 80 Nach 1 Jahr ungeschütztem Verkehr werden schwanger: 40 30 36,8 34,3 26,4 60 40 20 20 10 13,6 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-45 45-49 0 </= 30 31-35 36-40 > 40 Klinische SS-Rate/Zyklus lt. DIR 2010
Zusammenhang zwischen Erstelternschaft und Alter In den letzten Jahren auffallende Zunahme der Erstgeburten von verheirateten Frauen, die bei der Geburt des Kindes mindestens 35 bzw. 40 Jahre und älter waren Seit Beginn der 90er-Jahre nimmt der Anteil später ehelicher Erstgeburten für Frauen ab 35 Jahren stetig zu; er hat sich innerhalb von zwölf Jahren fast verdreifacht Vor allem bei Frauen ab 40 Jahren kontinuierlicher Anstieg: 1991: 0,8 Prozent der Mütter bei erstgeborenen Kindern 40 Jahre & älter 2000: 1,8 % & 2003 bereits 3,9 %. Statistisches Bundesamt
Fragestellungen Wann erfolgt der Übergang zur Elternschaft? Wer bleibt kinderlos? Welche Konsequenzen ergeben sich aus dem immer späteren Übergang zur Elternschaft?
Fazit Was folgt daraus? Aufschub der Erstelternschaft - nicht nur bei Frauen (!) - führt zu: mehr ungewollter Kinderlosigkeit stärkerer Nachfrage nach reproduktionsmedizinischen Behandlungen steigender Zahl von Risikoschwangerschaften mehr Einsatz von PND weniger Kinder, vor allem zweite, dritte. mit allen gesellschaftlichen Konsequenzen / Kosten
Chancen der Reproduktionsmedizin: Ursachenverteilung der Sterilität unknown male both female unbekannt andrologisch kombiniert gynäkologisch 30% 5% 30% 35% DIR 2010
Behandlung: Gynäkologische & andrologische Anamnese Regelmäßiger Zyklus Eileiter? Partner unauffällig Kein regelmäßiger Zyklus Eileiter? Partner unauffällig Eileiter verschlossen Partner unauffälig Spermiogramm des Partners hochgradig eingeschränkt Zyklusmonitoring mit GV hormonelle Stimulation & Zyklusmonitoring mit GV Diagnostik: Eileiter Eileiter frei: Fortsetzung der konservativen Therapie, evtl. IUI Eileiter verschlossen Evtl. Tubenchirurgie alternativ: 3 6 Zyklen erfolglos? IVF erfolglos? ICSI
Intrauterine Insemination (IUI): 80 % aller Schwangerschaften entstehen in den ersten 3 Zyklen CAVE: max 1-2 Follikel pro Zyklus! Maximal 5-6 Zyklen IUI sinnvoll vertretbar (danach Therapiewechsel zur IVF empfohlen) IUI Katheter
IVF oder ICSI: Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation Risiken für Patientin (OHSS, ) Sonographisch gesteuerte, transvaginale Follikelpunktion Etablierte Verfahren zur in-vitro-fertilisation ( >3 Millionen Geburten weltweit)
In vitro Fertilisation (IVF)
Leistungsvoraussetzungen zur IVF/ICSI in der GKV: Homologes System Ehe der Partner Keine vorangegangene Sterilisation ursächlich Partner müssen mindestens 25 Jahre alt sein und dürfen maximal 40 Jahre (w) oder 50 Jahre (m) alt sein Kryokonservierung von Samenzellen, Eizellen, befruchteten Eizellen im Vorkernstadium oder noch nicht transferierten Embryonen ausgeschlossen Richtlinie des GBA über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung; GMG 2004
und bei eingeschränkter Fertilität des Mannes?! ICSI als Standardverfahren bei andrologischer Indikation Intracytoplasmatische Spermieninjektion Mikromanipulation:
ICSI als Standardverfahren bei andrologischer Indikation
Embryonalentwicklung in vitro: Furchungsteilungen Individuelle Zellen: Zellteilung OHNE Zellwachstum Entwicklung bis zur Kompaktion: Maternale Kontrolle Totipotenz der resultierenden Blastomeren 98% erreichen Furchungsstadium Fähigkeit zur Bildung eines ganzen Organismus (Cave: Verbot der PID EschG!)
Embryonalentwicklung in vitro: Kompaktion Bildung der Morula Erstes (?) Differenzierungsereignis in der Säugerfrühentwicklung Verlust der Totipotenz: Resultierende Pluripotenz Beginnende Transkriptions- und Translationsaktivität des Embryos!
Embryonalentwicklung in vitro: Blastulation und Hatching ICM TE Beurteilung der Morphologie nach Expansionsgrad, Merkmalen der Inneren Zellmasse (ICM) & des Trophektoderms (TE) TE: Erfolgreiches Hatching und Implantation Norwitz et al., 2001; Tsampalas et al., 2010; Licht et al., 2001a, b
Chancen: Neue Methoden im ART-Labor Time-Lapse Imaging (Embryoscope): Inkubator mit integrierter Kamera kontinuierliche Bilddokumentation der Embryonalentwicklung Meseguer et al., 2011, 2012, 2013; Wong et al., 2012
Embryonalentwicklung in vitro Tag 1-3 Tag 4-5 Hatching
Neue Methoden im ART-Labor Time-Lapse Imaging (Embryoscope):
Time-Lapse Imaging: Neue Methoden im ART-Labor
Chancen: Fertilitätserhalt bei onkologischer Therapie Organ und Behandlung Ovarien: Chemotherapie Radiotherapie Effekt Depletion oder Schädigung des Primorialfollikelpools (Verminderung der ovariellen Reserve) POF: Zytotoxische Wirkung auch auf Granulosa- und Thekazellen mit resultierender Infertilität und/oder früher Menopause Uterus: Radiotherapie Fibrose (vaskuläre Insuffizienz, Schädigung des Endometriums und Verlust der Elastizität mit Implantationsversagen in der Folge) Ovarien/Uterus: Operation teilweiser oder vollständiger Verlust der reproduktiven Organe und deren Funktion Hypophyse: Radiotherapie Operation Oligo-/Anovulation durch Verlust / Einschränkung der hormonellen Steuerung der Follikulogenese
Keimzellkonservierende Maßnahmen A. Befruchtete Eizellen im Vorkernstadium: Feste Lebenspartnerschaft (mit bestehendem Kinderwunsch) Befruchtung unabhängig vom Spermiogramm mittels Intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) Befruchtungskontrolle 16-19 Std. später Kryokonservierung (Slow-Freeze-Verfahren) regelrecht befruchteter Eizellen im Vorkernstadium
Keimzellkonservierende Maßnahmen B: Unbefruchtete Eizellen im Metaphase-II-Stadium: Fehlender Partner oder Ambivalenz hinsichtlich einer gemeinsamen Kinderwunschbehandlung Kryokonservierung aller asservierten MII-Eizellen Slow-Freeze-Verfahren oder Vitrifikation (gute Erfolgsaussichten, fehlende Daten zur Langzeitlagerung bei Vitrifikation) Gewebe i.s.d. EU-Geweberichtlinie & des TPG
Keimzellkonservierende Maßnahmen: Praxis a b c B: Unbefruchtete Eizellen im Metaphase-II-Stadium: Kryokonservierung und Auftauvorgang (a) Befruchtung mittels ICSI Embryotransfer am 5. Kulturtag [Grading: 5AA (b), 3AB (c)] Termingerechte Geburt eines gesunden Jungen Sela et al., 2012
Aussagen zum Social Freezing u.a.: Reproduktionsmediziner (?!): 2-4 Eizellen pro Kind CAVE: Eizellspendeprogramme SS-Rate: 2-4 % pro Eizelle Social Freezing mit Ovarialgewebe als Option CAVE: Indikation bei experimentellem Verfahren? Focus: 07.10.2013
Grenzen der ART-Behandlung: Behandlungsergebnisse [SSR %] in Abhängigkeit vom Alter der Frau (DIR) 40 35 30 25 20 15 IVF ICSI 10 5 0 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
Oozyten mit Aberrationen der meiotischen Spindel [%] in Abhängigkeit vom maternalen Alter 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20 25 30 35 40 45 Jahre
SS-Rate [%] nach IVF/ICSI in Abhängigkeit von Herkunft der Eizellen (SART) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 eigene gespendete 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 Jahre
IVF und ICSI zur Behandlung ungewollter Kinderlosigkeit FAZIT: IVF & ICSI sind erfolgreiche und etablierte Verfahren bei der Behandlung (> 3 Millionen Geburten weltweit) CAVE: Samen-/Eizellspende, Leihmutterschaft: Austausch der an der Fortpflanzung beteiligten Personen Kosten?! zeitliche und räumliche Entkoppelung des Fortpflanzungsvorgangs Risiken der Technik per se (Imprintingdefekte, etc.) Keine ursächliche Therapie sd. Umgehung der defizienten Gametenfunktion [Weitergabe Funktionsdefekte an Folgegeneration (AZFc-Deletionen) Imprintingdefekte? ] Möglicher Zugriff auf genetische Identität (PID?)