Prostata Karzinom: Eine Krankheit wird (zum Glück) kompliziert! Dr. med. Marco Dressler Onkozentrum Luzern PROFO 17.10.2013 Hirlsanden Klinik St. Anna
Unsere Patienten Überweisung von Urologen oder Hausärzten im (symptomatischen) metastasierten Stadium. Meistens bereits Progression auf GnRH Analogon (Zoladex, Lucrin.) Erstdiagnose im metastasierten Stadium via Notfall (TVT/untere Einflusstauung, DIC, Neurokompression )
Endokrine Therapie I Endokrine Therapie bei metastasiertem Prostata Karzinom ist nicht grundsätzlich bei steigendem PSA empfohlen. Einer der folgenden Faktoren sollte vorliegen: Symptomatische lokale Krankheitsprogression Metastasen PSA Verdopplungszeit <3 Monaten
Nebenwirkungen (med. Kastration) Osteoporose Wallungen Vasomotorische Instabilität / Hypotonie Adipositas / Insulinresistenz- Diabetesinzidenz Verschlechterung des Lipidprofils KHK Risiko erhöht
Endokrine Therapie II GnRH Analogon in Kombination mit Anti-Androgen (wegen Testosteron Flare), Beginn vorher oder gleichzeitig, min. 7 Tage überlappend (z.b. Dauer 14-28 Tage) z.b. Casodex 50 mg 1-0-0 GnRH (Rezeptor)Antagonist (Firmagon) und bilaterale Orchiektomie (kein flare up) Bei hochgradiger Gefahr für Myelonkompression Orchiektomie oder GnRH Rezeptorantagonist Therapie der Wahl Up front zusätzlich anti-androgen nicht empfohlen (ESMO und NCCN; bei allenfalls nur geringem OS und reduzierter QOL)
Endokrine Therapie III Med. Kastration weiterführen bei Progression Patienten mit Kastrations-refraktärer Erkrankung sollten eine 2. endokrine Therapie erhalten (ESMO). Anti-Androgen (totale Androgenblockade), ORR ca. 15%, kein OS Verbesserung, späterer anti- Androgen Entzug (keine OS Verbesserung) Corticosteroide z.b. Prednison 5mg 1-0-1 (ca. 30 % ORR) Ketoconazole, Oestrogen, (keine OS Verbesserung) Metformin (OS Verbesserung bei Diabetikern?)
Endokrine Therapie IV Calcium Vitamin D3 für alle Patienten über 50 Jahre grundsätzlich sinnvoll Bisphosphonate z.b. Aclasta 5mg alle 12 Monate bzw. Denosumab (Prolia) 60 mg alle 6 Monate (jeweils in Abwesenheit von ossären Metastasen) Bei ossären Metastasen z.b. Denosumab (Xgeva) 120 mg alle 4 Wochen oder Zometa 4 mg alle 4 Wochen
1996 Androgenablation (LHRH Agonisten, GnRH Antagonisten, +/- Antiandrogen) Hormonrefraktär Prednison Radiotherapie Bisphosphonate Strontium Mitoxantron + Prednison (kein verbessertes Gesamtüberleben)
Docetaxel Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer Ian F. Tannock et. al. N ENGL J MED 2004; 351:1502-1512 Docetaxel 3 wöchentlich ermöglicht ein signifikant (p=0.009) verbessertes Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Mitoxantron (jeweils in Kombination mit Prednison 5mg 2xTag).
Docetaxel II Medianes Überleben (Monate) 18,9 17,4 16,5
Docetaxel III
Docetaxel IV 2-weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial The Lancet Oncology, Volume 14, Issue 2, Pages 117-124, February 2013 N= 177, Primärer Endpunkt TTTF (time to treatment failure 2 wöchentlich Docetaxel besser verträglich im Vergleich zu 3 wöchentlich 2 wöchentlich nicht unterlegen in TTTF im Vergleich zu 3 wöchentlich
2004 Androgenablation Hormonrefraktär Prednison Radiotherapie Bisphosphonate Strontium Docetaxel + Prednison Ggf. Mitoxantron 2. Therapielinie
Cabazitaxel (Jevtana) The Lancet, Volume 376, Issue 9747, Pages 1147-1154, 2 October 2010 N= 755 Progredienz auf Docetaxel 1:1 randomisiert 12mg/m 2 Mitoxantrone vs. 25 mg/m 2 Cabazitaxel (Jevtana) q21
Cabazitaxel (Jevtana) 15,1 Monate OS Cabazitaxel Gruppe vs. 12,7 Monate in der Mitoxantron Gruppe
2010 Androgenablation Hormonrefraktär Prednison Radiotherapie Bisphosphonate/Denosumab Strontium / Samarium Docetaxel + Prednison Cabazitaxel (Jevtana) + Prednison
Abirateron (Zytiga)
Abirateron (Zytiga) N = 1195 Patient mit 1 bis 2 Chemotherapien vorbehandelt Randomisierung 2:1-1000 mg Abirateron pro Tag vs. Placebo - jeweils mit 5 mg Prednison 1-0-1 p.o.
OS 14.8 Monate Abirateron OS 10.9 Monate Placebo Abirateron (Zytiga)
Nebenwirkungen
Wirkweise Abirateron ist ein CYP-17-Inhibitor und somit ein Hemmer der Testosteron-Biosynthese (auch intrazellulär) Diese Inhibition führt zur Blockade der Glukocorticoid- Produktion wie z.b. Cortisol, der Östrogen Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in den Hoden, Nebennieren, der Prostata und im Tumor. Die CYP17 Inhibierung bedingt ausserdem eine erhöhte Corticosteroidproduktion in den Nebennieren (M. Conn ähnlich), wenn die ACTH Produktion nicht durch Verabreichung von Glukokortikoiden (Prednisolon/Prednison) gegenreguliert wird.
Dosierung und Verabreichung Abirateron Dosis 250 mg 4-0-0 p.o. Wichtig ist der Zeitpunkt der Einnahme: nüchtern morgens 1 h vor der Nahrungsaufnahme oder 2 h nach der Mahlzeit. (Mit Mahlzeit bis 17 fach höherere Plasmaspiegel) Abirateron wird zusammen mit Prednisolon 10 mg/d verordnet.
2011 Androgenablation kastrationsresistent Prednison Radiotherapie Bisphosphonate/Denosumab Strontium Docetaxel + Prednison Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga)
Abirateron (Zytiga)
Abirateron (Zytiga) n = 1088 randomisiert 1:1 (Abirateron vs. Placebo jeweils mit 5 mg Prednison) Metastasiert ohne viszerale Metastasen Vorgängige Antiandrogen Therapie Bedingung keine Chemotherapie Asymptomatisch bis leicht symptomatisch (ECOG 0-1)
Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-148.
2011 Androgenablation kastrationsresistent Prednison Radiotherapie Bisphosphonate/Denosumab Strontium Docetaxel + Prednison Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga)
17.10.2013 Androgenablation kastrationsresistent Abirateron (Zytiga) Docetaxel (Taxotere) Chemotherapie Abirateron (Zytiga) Cabazitaxel (Jevtana)
17.10.2013 Androgenablation Abirateron (Zytiga) Docetaxel (Taxotere) kastrationsresistent Docetaxel (Taxotere) Abirateron (Zytiga) Cabazitaxel (Jevtana) Cabazitaxel (Jevtana)
Enzalutamid
Enzalutamid Ein Teil der Resistenz auf die Hemmung der Testosteronbiosynthese und Blockade des Androgenrezeptors ist durch eine Überexpression von Androgenrezeptoren bedingt. Enzalutamid ist ein Androgenrezeptor Signal Inhibitor. Es unterbindet den Eintritt des aktivierten Androgenrezeptors in den Zellkern.
Enzalutamid II 1199 Patienten wurden 2:1 randomisiert 160 mg Enzalutamid p.o./d (800 Patienten) vs. Placebo (399 Patienten) Docetaxel Vorbehandlung (+/- eine weitere Chemotherapie) Vor Studienbeginn waren weder Cabazitaxel noch Abirateron verfügbar
Enzalutamid III OS 18,4 Monate (Enzalutamid) vs.13,6 Monate (Placebo) p<0,001
Enzalutamid IV
Bald, Ende 2013/ Anfang 2014 Androgenablation Abirateron (Zytiga) Docetaxel (Taxotere) kastrationsresistent Chemotherapie Abirateron (Zytiga) Cabazitaxel (Jevtana) Enzalutamid Enzalutamid
Alpharidin
Alpharidin Radium-223 ist ein alpha Strahler mit Reichweite < 100 µm ( daher wenig Myelotoxizität). Hochenergtische alpha Strahlung verursacht DNA-Doppelstrangbrüche Selektive Anreicherung an Orten mit hohem Knochenumsatz
Alpharidin II N= 921 Mindestens 2 ossäre Metastasen, keine viszeralen Metastasen Kastrationsresistent, Vorherige Docetaxeltherapie (ca 60%) oder nicht möglich (ca. 40%) 2:1 randomisiert: 6 Injektion radium-223 mit 50 kbq/kg alle 4 Wochen vs. Placebo Pimärer Endpunkt OS
Alpharidin III Alpharidin II
Alpharidin IV Weniger adverse events für Alpharidin Weniger serious adverse events für Alpharidin Bessere Lebensqualität für Alpharidin Therapie geeignet für Patienten welche für Docetaxel nicht qualifizieren.
2014 Androgenablation Laufende Studien Capozantinib (Tyrosikinaseinhibitor für c-met VEGFR2) Sipuleucel T (Vakzine PAP+GCSF, Zulassung USA Ipilimumab (Antikörper, Immuntherapeutikum) Nivolimumab (Antikörper, Immuntherapeutikum). Weitere Manipulationen der Hormonachse Arbiraterone, Enzalutamid Knochenstoffwechsel Denosumab, Bisphosphonate Alpharidin, Radiotherapie Chemotherapie Taxotere, Cabazitaxel
Zusammenfassung Kastrationsresistent Hormonunabhängig Neue gut verträgliche Therapieoptionen. auch falls keine Chemotherapie möglich oder gewollt.therapiesequenz noch unklar Onkologische Beratung sinnvoll
Weiterführende Literatur Zerftifizierte Forbildung über Prostatakarzinom Info@ onkolgie Vol 3 Ausgabe 04 August 2013 direkter link: HTTP://WWW.MEDINFO-VERLAG.CH/FORTBILDUNG/SHOW/251
Jahre Changing life expectancy (Switzerland 1981-2009) 35.0 30.0 25.0 20.0 50-jährig 55-jährig 60-jährig 65-jährig 70-jährig 75-jährig 80-jährig 15.0 10.0 5.0 0.0 1981 1985 1989 1993 1997 2001 2005 2009 Messjahr
Riskindicator calculating probability on indolent Pca www.uroweb.org