Was haben uns neu zugelassene Wirkstoffe 2014 gebracht

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Inge Koch
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1 Was haben uns neu zugelassene Wirkstoffe 2014 gebracht Christoph van Roye Mammakarzinom Pertuzumab (Perjeta ) -Rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper -Bindet an HER2 -Inhibiert die HER2-Demerisierung, Hemmung der intrazellulären Signalübertragung 1

2 Pertuzumab Pertuzumab 2

3 Pertuzumab Pertuzumab 3

4 Pertuzumab Fazit Pertuzumab ist eine neue zielgerichtete Therapieoption bei Frauen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. In Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel verbessert es das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Die Toxizität wird klinisch nicht relevant erhöht. Pertuzumab Aussicht Pertuzumab zeigt in der Neoadjuvanz eine signifikante Verbesserung der kompletten pathologischen Remission (THYPHAENA- und NeoSphere-Studie) Beschleunigte Zulassung in dieser Indikation in den USA 4

5 Prostatkarzinom - Häufigstes Malignom bei Männern (ca. 30% aller Malignome) - Dritthäufigste Todesursache - 80% sprechen auf eine hormonablative Therapie an (Orchiektomie oder GnRH-Analoga) - Teils erhebliche Nebenwirkungen (Hitzewallungen, Libidoverlust und erektile Dysfunktion, metabolischen Syndroms, Osteoporose und erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität) Prostatkarzinom Nach durchschnittlich Monaten kommt es zum Tumorprogress = kastrationsresistentes Prostatakarzinom (Tumorprogress trotz Serumtestosteronspiegel auf Kastrationsniveau) Wie weiter? 5

6 Prostatkarzinom Sekundäre endokrine Therapien -Hinzufügen eines Antiandrogen (z.b. Bicalutamid) = Komplette Androgenblockade - Wechsel des Antiandrogen - Absetzen des Antiandrogen = Antiandrogenentzugssyndrom Prostatkarzinom Bei weiterem Progress bis vor wenigen Jahren Docetaxel (Taxotere ) Seit 2004 zugelassen Überlebensverlängerung von 16,3 auf 19,2 Monate im Median; aber auch Besserung der Lebensqualität und bessere Schmerzkontrolle Tannock IF et al. Docetaxel plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl. J Med 2004;351:

7 Prostatakarzinom Neue Substanzen Mediane Überlebenszeit (Monate) Enzalutamid vs. Plazebo 18,4 13,6 Capazitaxel/Prednisolon 15,1 12,7 vs. Mitoxantron Abiraterone/Prednisolon 14,8 10,8 vs. Plazebo de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisoneplus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressingafter docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376: de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: Prostatakarzinom Neue Substanzen Mediane Überlebenszeit (Monate) Enzalutamid vs. Plazebo 18,4 13,6 Capazitaxel/Prednisolon 15,1 12,7 vs. Mitoxantron Abiraterone/Prednisolon 14,8 10,8 vs. Plazebo Jetzt auch vor Chemotherapie zugelassen de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisoneplus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressingafter docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376: de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: Ryan CJ et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl. J Med 2013;368:

8 Prostatakarzinom Neue Substanzen Mediane Überlebenszeit (Monate) Radium 223 (Xofigo ) vs. Plazebo 14,9 11,3 - Intravenöse Bolugabe alle 4 Wochen, insgesamt 6 mal. - Wird calciumanalog in den Knochen eingebaut - Eindringtiefe der Strahlung nur wenige Mikrometer; dadurch wenig Schädigung des blutbildenden Knochenmark - Späteres Auftreten von Skelettkomplikationen Parker C et al. Alpha emitter radium-233 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl. J Med 2013;369:213-3 Prostatakarzinom Therapiewahl, -sequenz Was wann einsetzen? Es gibt dazu keine Daten! Trotzdem ein paar Anmerkungen: 1. Eine Therapie oder ein Therapiewechsel ist indiziert bei symptomatischem Progress oder rascher PSA-Verdopplung (< 2 Monate). Bei asymptomatischen Patienten mit langsamen PSA-Progress kann auch zugewartet werden. 8

9 Prostatakarzinom Therapiewahl, -sequenz 2. Bei wenig aggressivem Verlauf: - Hormonmanipulation - Abirateron - Alpharadin bei symptomatischen Knochenmetastasen ohne viscerale Metastasen Prostatakarzinom Therapiewahl, -sequenz 2. Bei wenig aggressivem Verlauf: - Docetaxel Bei gutem Ansprechen und Progress > 6 Monaten ist eine erneute Gabe sinnvoll - Enzalutamid - Capazitaxel 9

10 Prostatakarzinom Therapiewahl, -sequenz 2. Bei aggressivem Verlauf - Frühzeitig Chemotherapie 3. Supportivmaßnahmen - Bisphosphonate oder Denosumab bei Knochenmetastasen - Bei Frakturgefahr oder schmerzhaften Knochenmetastasen palliative Strahlentherapie - Schmerztherapie Metastasiertes Pankreaskarzinom Mediane Überlebenszeiten 1997 Gemcitabin vs. 5-FUbolus 5,65 4,41 Monate 2007 Gemcitabin/Erlotinib vs. Gemcitabin 13,7 Tage längeres Überleben 2011 FOLFIRINOX vs. Gemcitabin 11,1 6,8 Monate Burris HA et al. J Clin Oncol 1997;15: Moore MJ et al. J Clin Oncol 2007;25: Conroy T et al. N Engl J Med 2011;364:

11 Metastasiertes Pankreaskarzinom Mediane Überlebenszeiten 2013 Nab-Paclitaxel/Gemcitabin vs. Gemcitabin 8,5 6,7 Monate Im Kombinationsarm waren Neutropenien häufiger. Gering häufiger Sepsis und Pneumonitis. Insgesamt nur geringe Steigerung der Toxizität. Von Hoff DD et al. J Clin Oncol 2013; Metastasiertes Melanom Vemurafinib (Zelboraf ) Ein Kinase-Inhibitor der nur bei BRAF-V600- Mutation wirkt (bei 50% vorhanden) Im Vergleich zu Dacabazin PFS 5,3 vs 1,6 Monate OS 13,2 vs 9,6 Monate Ansprechen 48,4 vs 5,5% Paul B. Chapman et al N Engl J Med 2011; 364:

12 Metastasiertes Melanom Dabrafenib (Tanfilar ) Ein weiterer BRAF-Inhibitor Im Vergleich zu Dacabazin PFS 6,9 vs 2,7 Monate OS 18,2 vs 15,6 Monate Ansprechen 57 vs 22% Hauschild a et al. Lancet 2012 Jul 28;380(9839): Metastasiertes Melanom Vemurafinib (Zelboraf ) / Dabrafenib (Tanfilar ) Nebenwirkungen - Hauttumore (Keratoakanthome, Plattenepithelkarzinome) bei 20% - Hautausschlag - Gelenkbeschwerden - Müdigkeit - Leberwerterhöhung 12

13 Metastasiertes Melanom Ipilimumab (Yervoy ) Ipilimumab blockiert den immunmodulatorischen Rezeptor CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) Aktivierung der T-Zellen; Infiltration von Lymphozyten in den Tumor und Abtötung der Tumorzellen. Metastasiertes Melanom Ipilimumab (Yervoy ) Carolin R et al. N Engl J Med 2011; 364:

14 Metastasiertes Melanom Ipilimumab (Yervoy ) Nebenwirkungen durch Aktivierung des Immunsystem (Autoimmunerkrankungen) - Immunhepatitis - Colitis (ähnlich einer CED) - Störung endokriner Organe - Hautausschlag... => Sprechen an auf hochdosierte Kortisongabe Metastasiertes Melanom Trametinib(Mekinist ) MEK 1 (mitogen-activatet protein)- Inhibitor Steigert das Ansprechen auf 76% und das PFS auf 9,6 Monate in Kombination mit einem BRAF- Inhibitor. Zeigt keine Wirkung bei Patienten deren Erkrankung bei früherer BRAF-Inhibitortherapie fortschritt. NW: Hautausschlag, Durchfall, Müdigkeit, periphere Ödeme, Übelkeit, Sehstörungen 14

Metastasiertes Melanom B-Zell-Lymphome CLL Primärtherapien der CLL sind - FCR (Fludarabin/Cyclophashamid/Rituximab) - BR (Bendamustin/Rituximab) -

15 Metastasiertes Melanom B-Zell-Lymphome CLL Primärtherapien der CLL sind - FCR (Fludarabin/Cyclophashamid/Rituximab) - BR (Bendamustin/Rituximab) - Obituzumab/Chlorambucil Im Rezidiv werden eigesetzt: Chemoimmuntherapie, Ofatumumab, Alemtuzumab, Chlorambucil, allogene Stammzelltransplation. 15

16 B-Zell-Lymphome Neue Substanzen B-Zell-Lymphome Idelalisib (Zydelig )Ibrutinib (Imbruvica ) 16

17 B-Zell-Lymphome Idelalisib (Zydelig ) Ibrutinib (Imbruvica ) Schwerwiegende Nebenwirkungen Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K) - Durchfall / Kolitis, Pneumonitis, Exanthem Leberwerterhöhung Bruton-Tyrosinkinase (BTK) - Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Pneumonie Byrd JC, Brown JR, et al.: Ibrutinib versus Ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. NEJM 2014; DOI: /NEJMoa Brown JR, Furman RR, Flinn I, et al. Final results of a phase I study of idelalisib (GS-1101) a selective inhibitor of PI3Kδ, in patients with relapsed or refractory CLL. J Clin Oncol (suppl; abstr 7003). 17

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