Das metastasierte Prostatakarzinom: Grundlagen und Neuigkeiten

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1 Das metastasierte Prostatakarzinom: Grundlagen und Neuigkeiten 21. Fortbildungskurs in klinischer Onkologie St. Gallen Richard Cathomas Leitender Arzt Onkologie, Kantonsspital Graubünden

2 Sipuleucel-T CYP 17 inh. Cabazitaxel CYP 17 inh. ADT 2 ADT Docetaxel

3 Androgen deprivation therapy (ADT) Unbestrittene Erstlinientherapie für fortgeschrittenes/metastasiertes ProstataCa Ansprechen: 90% der Patienten Mediane Ansprechdauer: 18 Monate Idealer Zeitpunkt für Beginn ADT? Keine Verbesserung OS bei frühem Beginn Weniger tumorbedingte Komplikationen

4 Formen der ADT Kastrationsbasierte Monotherapie (Standard) Bilaterale Orchiektomie LHRH Agonist oder LHRH Antagonist (Degarelix) Komplette (maximale) Androgenblockade (MAB) Allenfalls kleiner Benefit (2-4%) für Survival Erhöhte Toxizität und Kosten Number needed to treat: Pat mit MAB für 5 Jahre um 1 Todesfall zu verhindern Antiandrogen Monotherapie In der metastasierten Situation weniger wirksam Intermittierende ADT In der metastasierten Situation etabliert

5 Nebenwirkungen der ADT Sicht des Patienten: Big Three : Libidoverlust, Erektile Dysfunktion (Impotenz), Hitzewallungen Gynäkomastie, Müdigkeit, Gewichtszunahme, genitale Veränderungen, kognitive Störungen (?) Sicht des Arztes: Osteoporose Metabolisches Syndrom Vermehrte kardiovaskuläre Morbidität

6 Ansprechen ca % für 3-4 Monate Kastration-Resistenz (CRPC) auf jeden Fall weiter Kastration (lebenslang) 2 ADT oder Chemotherapie? Bislang kein Therapie-Standard definiert STUDIEN (SAKK etc) oft: Antiandrogen (Bicalutamid) dazugeben Ansprechen in ca % für 4-6 Monate Antiandrogen wieder stoppen ( withdrawal )

7 Chemotherapie bei mcrpc? Krankheitslast Medianes Überleben Indikation zur Chemotherapie PSA Anstieg Wenige asymptomatische Metastasen Viele asymptomatische Metastasen ~ 4 Jahre Monate Nein Studien (SAKK) Individuell Studien (SAKK) ~ 18 Monate Ja Symptome 9 16 Monate Ja Prognostische Faktoren: -PSA Verdopplungszeit <55 Tage; PSA >114ng/ml -Metastasierungsmuster Sternberg, ESMO 2008

8 TAX 327 Docetaxel q3w 19.2 Monate Docetaxel q1w 17.8 Monate Mitoxantron 16.3 Monat 1006 pts; Cross-Over 30 % Tannock et al. NEJM 2004; Berthold et al JCO 2008 Armstrong et al, JCO 2007;25:

9 Progredienz nach Docetaxel Ansprechen auf Docetaxel? Dauer bis PD? Taxan-refraktär vs Taxan-sensibel Faustregel: Ansprechen auf Docetaxel für > 3 Monate Taxan-sensitiv: Intermittierend Docetaxel 250 Pat; Docetaxel +/- Calcitriol (ASCENT trial) Unterbruch wenn PSA <4: 18% (45 pts); Median 17 Wochen stabil ohne Chemotherapie 36 pts nochmalige Therapie mit Docetaxel 40% PSA Response und 40% PSA stable für >12 Wochen Beer et al, Cancer 2007

10 Negative Phase II/III Studien: Calcitriol, Bevacizumab, Oblimersen, GVAX, Satraplatin Positive Phase III Studien 2010 Substanz 1 point Indikation Median OS HR; p-value Publikation Sipuleucel-T Survival mcrpc 80% prä-d Mte 0.78; 0.03 NEJM 2010 Cabazitaxel Survival mcrpc Mte Lancet 2010 Post-Doc 0.7; < Abiraterone Survival mcrpc Post-Doc Mte 0.65;< ESMO 2010 Denosumab SRE mcrpc 0.82; ASCO 2010

11 Sipuleucel-T Krebs-Vakzine : active cellular immunotherapy autologe periphere mononukleäre Zellen (PBMC s) mit aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen (APC) Aktivation ex vivo mit PA2024: Prostata Antigen PAP mit GM-CSF 3x Leukapherese (0, 2, 4 Wochen), zentrale Aufbereitung mit PA2024 und Retransfusion von min. 40 Mio PBMC s nach 3 Tagen Kantoff et al N Engl J Med 2010;363:

12 Sipuleucel-T Phase III Studie: Kantoff et al NEJM pts, Placebo-kontrolliert, 2:1 Randomisierung 1 endpoint: initial PFS/pain control, dann OS CRPC, 15-20% vorher Chemotherapie niedriger Tumorload (initial nur Gleason 7) 49% von Placebogruppe mit Cross over NW: Schüttelfrost 54% vs 12% Kantoff et al N Engl J Med 2010;363: Jähnisch et al. Clin Dev Immunology 2010

13 Sipuleucel-T Efficacy Placebo Sipuleucel-T p-value Median OS mts 25.8 mts 0.03 PFS objective 3.6 mts 3.7 mts 0.63 RR RECIST NA 1 von 341 NA PSA > 50% 1.3% 2.6% NA Disbalance Placebo Sipuleucel-T Bone only 43% 51% Additional ttr 73% 82% Chemo nach S 50% 57% Time to chemo 13.9 mts 12.3 mts Kantoff et al N Engl J Med 2010;363:

14 Cabazitaxel Tubulin-bindendes Taxan Aktivität in Docetaxel und Paclitaxelresistenten ProstataCa Zell-Linien Phase I/II Studien 20-25mg/m2 empfohlen Phase III Studie vs. Mitoxantrone (755 pts) hoher Tumorload intensive Vortherapie 75% Taxane-refraktär 25mg/m2 alle 3 Wochen De Bono et al. Lancet 2010;376:

15 Cabazitaxel Efficacy Mitoxantron Cabazitaxel p-value Median OS 12.7mts 15.1 mts < PSA > 50% 17.8% 39.2% RR RECIST 4.4% 14.4% RR Pain 7.7% 9.2% 0.63 Toxizität Mitoxantron Cabazitaxel Neutro G3 58% 82% Febrile Nx G3 1% 8% Diarrhoe all G 11% 47% Diarrhoe G3 <1% 6% De Bono et al. Lancet 2010;376:

16 Abiraterone: CYP 17 Inhibitoren Abiraterone rteronel Abiraterone Attard G et al. JCO 2008

17 Abiraterone Efficacy Placebo Abiraterone p-value Median OS 10.9 mts 14.8 mts < PSA > 50% 5.5% 29.1% < RR RECIST NA NA RR Pain NA NA Toxizität Placebo Abiraterone Fluid retention all 22.3% 30.5% Fluid ret G3 1.0% 2.3% Hypokaliämie all 8.4% 17.1% Hypo-K G3 0.8% 3.8% De Bono et al, ESMO 2010

18 Knochenmetastasen Hemmung der Osteoklastenaktivität Bisphosphonate: Zoledronat RANKL-Antikörper: Denosumab Auftreten von Knochenmetastasen verzögern bei PSA Progredienz? verschiedene Studien mit Zoledronat laufen Studie mit Denosumab ( 147 ): press release positiv aber overall survival? bei Vorliegen von Metastasen alle Studien erst bei Kastrations-Resistenz

19 Zoledronat vs Denosumab Wirksamkeit Denosumab: Reduktion skeletal related event (SRE) um 18% (p= für superiority) PFS und OS identisch Radiation to Bone Pathologic Fracture Spinal Cord Compression Surgery to Bone Toxizität Denosumab: weniger Akutphase-Toxizität höhere Rate an Kieferosteonekrose 2.3% vs. 1.3% Fizazi et al., ASCO 2010

20 What s next? Weitere grosse Phase III Studien erwartet: CYP 17 Inhibitoren (Abiraterone, Orteronel) prä-chemo New generation Antiandrogen MDV3100 Ipilimumab (anti CTL-4 Antikörper) Cabazitaxel vs Docetaxel first line 1st line Kombinationen mit Docetaxel: OGX-011, Atrasentan, Zibotentan, Dasatinib, Aflibercept Sequenz? Kombinationen? Viele weitere Substanzen und Targets: Epothilone, Eribulin PTEN/Akt,TMPRSS2-erg Prostata-Ca Stammzelle etc.