Prostatakarzinom fortgeschritten/ metastasiert

Transkript

1 Prostatakarzinom fortgeschritten/ metastasiert Dr. med. Jochen Heß Folie 1

2 RP, RT, HDR-BRT Folie 2 nach Merseburger DGU 2011

3 Lokale Therapie des lokal fortgeschrittenen PCA Radikale Prostatektomie (RP): - Primäre Option Perkutane Radiotherapie (RT): - Primäre Option HDR-Brachytherapie (HDR-BRT): - plus RT als Option bei ct3 (additive ADT nicht geklärt) - keine Indikation bei ct4 Folie 3

4 Lokale Therapie des lokal fortgeschrittenen PCA Lymphadenektomie: - kurativer Nutzen nicht belegt - vor RP bei ct3 (B) Andere interventionelle Verfahren: - Kein Einsatz von HIFU, Hyperthermie und Kryotherapie (A) Folie 4

5 PSA-Nachsorge Folie 5

6 PSA-Nachsorge Folie 6 Tollefson et al. 2007

7 Therapie des nodal positiven PCA Lokale Therapie (RP vs. RT): - kurativer Ansatz nicht geklärt - bei RT: zusätzlich ADT für mind. 2 besser 3 Jahre (A) - bei RP: adjuvante ADT (C) Systemische Therapie: - sofortige vs. verzögerte ADT - kontinuierliche vs. intermittierende ADT Folie 7

8 Frühe vs. späte Hormontherapie signifikanter Unterschied bei sofortiger ADT über alle T-Stadien allerdings kein signifikanter Unterschied bei M1 und Mx Med.Res. Council 1997 Folie 8 MRC investigators, BJU 1997

9 Frühe vs. späte Hormontherapie Sofortige ADT: moderate Verbesserung des OS ABER: karzinomspezifische Mortalität und symptomfreie Zeit nicht signifikant verschieden! PCA-spezifische Mortalität Gesamt-Mortalität...This must be weighed on an individual basis against the adverse effects of life-long androgen deprivation, which may be avoided in a substantial number of patients with a deferred treatment policy... Folie 9 Studer U E et al. JCO 2006;24:

10 Intermittierende Androgenblockade intermittierend n = 82 vs. kontinuierlich n = 68 Therapie Therapie Therapie PSA Monate Folie 10 Tunn et al. 2003

11 Hormonentzugstherapie Charles Huggins Nobel Lecture 1966 Folie 11

12 Wirkstoffklasse Medikament Wirkort Wirkmechanismus Kommentar GnRH-Agonist Leuprolide Goserelin Hypophysenvorderlappen Senkung des LH durch Downregulation der GnRH-Rezeptoren Initialer Testosteronanstieg Direkte Inhibition des GnRH-Rezeptors Anaphylaxie Antimykotikum Ketoconazol Nebenniere Reduktion der Androgensynthese der Nebenniere GnRH-Antagonist Abarelix Hypophysenvorderlappen Steroid- Supplementierung notwendig Steroidale Antiandrogene Cyproteronacetat Prostata Blockade der Androgenrezeptoren plus Hemmung der LH- Sekretion Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallung, Libidoverlust, Depression Nicht-steroidale Antiandrogene Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid Prostata Blockade der Androgenrezeptoren Gynäkomastie, Mastodynie, Hitzewallung, Libidoverlust, Depression Folie 12

13 Folie 13

14 kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom Mögliche Mechanismen der Androgen-Resistenz Steroid-Genese aus Gewebe u/o Tumor Mutationen des Androgenrezeptors - alternative Liganden - erhöhte Affinität für Androgene Amplifikation der Androgen-Rezeptordichte Veränderte Balance von Co-Aktivatoren und Co-Repressoren Hochregulierung von antiapoptotischen Folie 14 Molekülen

15 Chemotherapie - Mitoxantron Strukturelle Verwandtschaft mit Doxorubicin Interkalierung an DNA - Quervernetzung und Strangbrüchen Mäßige Antitumor-Aktivität beim kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom - keine Verlängerung des Lebens! Signifikante Vorteile bei der Schmerzreduktion 40% der Patienten profitieren in einem Zeitintervall von 45 Wochen Folie 15

16 Responserate (%) 12 8 p-wert (versus Mitoxantron) 0,1 0,5 Chemotherapie - Docetaxel * Patienten mit Schmerzen, PSA 20 ng/ml oder mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn Schmerzreduktion und PSA-Responserate verbessert Verlängerung des Lebens um ca. 2,5 Monate höhere Toxizität als Mitoxantron (v.a. hämatologisch und neurologisch) Folie 16 Überlebenswahrscheinlichkeit Patienten (n) Doxetaxel wöchentlich Monate Doxetaxel alle 3 Wochen Doxetaxel wöchentlich Mitoxantron Abb Kaplan-Meier-Analyse der TAX 327-Studie Doxetaxel alle 3 Wochen Mitoxantron Auf den in dieser Studie erstmals gezeigten fehlenden Zusammenhang zwischen Überleben und der PSA- Ansprechrate wurde bereits Kap hingewiesen: die höchste PSA-Ansprechrate (48%) zeigte sich im wö- Die TAX 327-Studie zeigte zu Überlebensvorteil für eine Thera fraktären Prostatakarzinom. Der auch für Subgruppen konsistent ( 65 Jahre, Schmerzen versus keine ky-index 70% versus 80%). In d lyse waren die prognostischen F Weichteilmetastasen, hohe alkalisc riges Hämoglobin und hoher G prognostische Faktoren. Umgeke PSA-Anstieg als Zeichen der Pro prognostischer Faktor. Bei der Bewertung des relativ vorteils ist zu bedenken, dass nach toxantron-therapie eine sekundär möglich war. Die sekundäre Do Mitoxantron zeigt hohe Ansprech 2005), was den Überlebensvortei rapiearmen der TAX 327-Studie r Erwähnenswert ist, dass umgekeh die sekundäre Mitoxantron-Therap sprechen (Oh et al. 2005).

17 Sipuleucel-T Sipuleucel-T (Provenge ) Folie 17 nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

18 Sipuleucel-T Folie 18 nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

19 Sipuleucel-T 3 Gaben im Abstand von 2 Wochen Nebenwirkungen (grippeähnlich): Schüttelfrost, Kopfschmerz, Myalgie, Lendenschmerz, Fieber, Hypertonie, Kosten: ca Euro Folie 19 nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

20 Folie 20 Sipuleucel-T Progression: kein signifikanter Unterschied Gesamtüberleben: Benefit 4.1 mo (25.8 vs. 21.7) Benefit mit keinem antitumoralen Parameter messbar! by differences sequent docet Safety Kantoff et al. NEJM 2010 Adverse event tients (98.0%) mild to mode (65.2%). Adve frequently in placebo group ache, influenz hyperhidrosis for groin pain in 1 day after days. Adverse quently in the anxiety, depre well as hydron placebo group The most c leucel-t group chills (in 51.2

21 Abiraterone acetat (Zytiga ) Folie 21 nach Drake et al. Naturie Immunol Rev 2010

22 Abiraterone Acetat Cholesterol Pregnenolon Progesteron Aldosteron CYP17-17α- Hydroxylase AA 17 OH- Pregnenolon Cortisol CYP17- C17,20-Lyase DHEA Testosteron DHT Nebenwirkungen (mineralocorticoid-assoziiert): Hypertonie, Wasseretention, Hypokaliämie Folie 22

23 Abiraterone Acetat Folie 23

24 Abiraterone Acetat hormonrefraktär wird zu kastrationsrefraktär Folie 24 Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl)

25 Cabazitaxel erste Substanz mit Zulassung in der 2nd-line Chemotherapie bei CRPC Folie 25

26 Cabazitaxel Gesamtüberleben: 15.1 vs months; p< Schmerz-Response-Rate: 9.2% vs. 7.7%; n.s. Folie 26

27 Cabazitaxel Verlängerung des Gesamtüberleben ohne verbesserte Palliation bei beschriebenen Nebenwirkungen Folie 27

28 Folie 28

29 bei ca. 80% der metastasierten PCA-Patienten liegen Knochenmetastasen vor skeletal related events (SRE): wesentlicher Morbiditätsfaktor Folie 29

30 RANK-RANK-L-OPG-System Folie 30

31 Denosumab (Prolia, XGEVA ) monoklonaler Antikörper (mab) gegen RANK-Ligand erhöhtes Frakturrisiko bei antiandrogener Therapie (60 mg s.c.) Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Knochenmetastasen (120 mg) CAVE: Osteonekrose des Kieferknochens Vorteil: Applikation alle 6 Monate s.c. Folie 31

32 Denosumab Gesamtüberleben nicht verändert! Folie 32