PROSTATAKARZINOM MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG, NEUE THERAPIEN

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1 PROSTATAKARZINOM MÄNNLICHE HORMONE, ENTZÜNDUNG, NEUE THERAPIEN Zoran Culig Medizinische Universität Innsbruck

2 Hormonelle Regulation der Prostata Hypothalamus stimuliert Hypophyse via GnRH Hypophyse schüttet FSH und LH aus Diese stimulieren Testosteronproduktion der Hoden, Testosteron stimuliert die Prostatazellen Negatives Feedback auf Hypothalamus

3 Hypophysäre Regulation der Testosteronbildung Testosteron

4 ENDOKRINE THERAPIE BEIM PROSTATAKARZINOM Ziele: - die Senkung der Konzentration von Androgenen zu erreichen - die Funktion des Androgenrezeptors zu inhibieren Medikamente: - LHRH Agonisten und Antagonisten - Antiandrogene (Flutamid, Bikalutamid)

5 Geschichte der Hormontherapie- Behandlung des Prostatakarzinoms Chirurgische Kastration eingeführt von Huggins zur Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom (PCa) Nachweis der Androgen-Suppression durch Östrogen (DES; Diethylstilbestrol ) 1941 Charles Huggins Nobelpreis Untersuchung der med. Kastration GnRH-Agonisten - Schally zeigte die Hemmung des Tumorwachstums bei Patienten, die GnRH-Agonisten erhielten Andrew Schally Nobelpreis Östrogentherapie mit DES zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Kastration, hatte jedoch kardiovaskuläre Nebenwirkungen Leuprolid und Goserelin, GnRH- Agonist-Analoga eingeführt zur Behandlung von PCa Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT)

6 Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms LH Pituitary Gland ACTH GnRH-Analoga (Suprefact Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin) GnRH-Antagonist (Degarelix ) Testis Adrenal Gland Testosterone Adrenal Androgens Prostate AR-Blocker (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid)

7 Wirkmechanismus der GnRH-Agonisten GnRH-Agonisten sind heute die Standardbehandlung bei ADT Dauerstimulierung führt nach anfänglichem Flareup zu Down- Regulation durch Desensibilisierung

8 WARUM VERLIEREN DIE MEDIKAMENTE IHRE WIRKSAMKEIT? Androgenrezeptoränderungen (Expression, Struktur, Funktion) Erhöhte Expression von ONKOGENEN Reduzierte Expression von TUMORSUPPRESSOREN

9 ANDROGENREZEPTOR UND HYPERSENSITIVITÄT - genetische Änderungen (Amplifikation) - erhöhte Expression: mrna und Protein - Androgenrezeptorprotein wird nicht abgebaut - Assozierte Proteine (Koaktivatoren) werden hochreguliert

10 Specific Binding (D.P.M. x1000) Androgenablatierte Zellen: AR Expression LNCaP, Kd = 1.1 nm, Bmax = 1.2 fmol µḡ 1 protein LNCaP-abl, Kd = 1 nm, Bmax = 4.7 fmol µḡ 1 protein [nm] 3H-R1881

11 Direct sequencing of reverse transcriptase polymerase chain reaction products from a patient

12 ANDROGENREZEPTOR UND SPEZIFITÄTSVERLUST - Mutationen (Punktmutationen) zusätzliche Aktivierung, stille Mutationen, Verlust der Funktion (selten) - Zusätzliche Aktivierung = Wachstumsvorteil, schnelle Progression, unwirksame Therapie - Aktivierung durch: andere Steroide und Antiandrogene

13 ANDROGENREZEPTOR UND INADEQUATE AKTIVIERUNG - Androgenrezeptor wird durch nichtsteroidale Substanzen aktiviert - Beispiele: Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren - diese Proteine werden beim Prostatakarzinom erhöht exprimiert

14 ANDROGEN REZEPTOR AKTIVITÄT: IL CAT Activity pm R pm R ng/ml IL-6 5 pm R ng/ml IL-6 5 pm R pm R1881 1nM R ng/ml IL-6 +10ng/ml IL-6 10 pm R ng/ml IL-6 10 pm R ng/ml IL-6

15 Kreisberg, J. I. et al. Cancer Res 2004;64:

16 Effect of androgen-deprivation on p300 expression Heemers, H. V. et al. Cancer Res 2007;67: Copyright 2007 American Association for Cancer Research

17 ANDROGENREZEPTORUNABHÄNIGE REGULATIONEN - WACHSTUMSFAKTOREN für TUMORBLUTGEFÄSSE - ZYTOKINE (INTERLEUKINE) - INHIBITOREN DES PROGRAMMIERTEN ZELLTODES

18 KLINISCHE BEDEUTUNG Androgenablationstherapie führt zur Aktivierung von unterschiedlichen Mechanismen die die Effizienz der Therapie reduzieren die Entwicklung von neuen Medikamenten wichtig mehrere Substanzen die den Androgenrezeptor abbauen (Früchte, Gemüse) Diät wichtig!

19 Steroid Biosynthese Wege CYP17: 17α-hydroxylase CYP17: C17, 20 lyase

20 Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms LH Pituitary Gland ACTH GnRH-Analoga (Suprefact Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin) GnRH-Antagonist (Degarelix ) Testis Adrenal Gland Abiraterone Acetat Testosterone Adrenal Androgens MDV3100 Prostate AR-Blocker (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid)

21 Abiraterone Acetat

22 WIE UNTERSUCHEN WIR DAS PROSTATAKARZINOM IM LABOR? - Zellen ( in vitro ) - Tierversuche ( in vivo ) - Mausmodelle - Patientenproben (Immunohistochemie)

23 ENTSTEHUNG DES PROSTATAKARZINOMS - mehrere Vorläuferlesionen - Kanzerogene Fleisch Entzündung - DNA Schaden - Endogene Faktoren (Mutationen)

24 Entwicklung des Prostatakarzinoms

25 WARUM IST DIE ENTZÜNDUNG WICHTIG? - chronische Entzündung Atrophie - Intraepitheliale Neoplasie Tumor % der Tumoren Entzündung wichtig für die Entstehung - reduzierte Expression von Tumorsuppressoren (Nkx 3.1, p27) - proinflammatorische Zytokine

26 Chronische Entzündung und Karzinom

27 Proliferation of LNCaP-IL-6+ and LNCaP-IL-6 ( ) cells in response to IL by American Association for Cancer Research Hobisch A et al. Clin Cancer Res 2001;7:

28 CXCR6 expression is correlated with human PCa development Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68: Copyright 2008 American Association for Cancer Research

29 CXCR6 mediates CXCL16-induced activation of the AKT/mTOR signaling pathway Wang, J. et al. Cancer Res 2008;68: Copyright 2008 American Association for Cancer Research

30 SOCS PROTEINE - verhindern dauerhafte Stimulation von Signalen die die Zytokine auslösen - haben unterschiedliche Funktionen in unterschiedlichen Tumoren - SOCS-3 und -1 wichtig bei Krebs

31 SOCS PROTEINE UND PROSTATAKARZINOM - SOCS-3: inhibiert den programmierten Zelltod - kann die Progression des Prostatakarzinoms stimulieren - SOCS-1: inhibiert die Proliferation von Tumorzellen - kann die Progression des Prostatakarzinoms inhibieren - beide SOCS Proteine sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert

32 SOCS-3 protein down-regulation causes a decrease in cell viability and increase in the apoptotic rate after treatment with specific sirna in all SOCS-3-positive cell lines but not LNCaP ATCC cells Puhr, M. et al. Cancer Res 2009;69: Copyright 2009 American Association for Cancer Research

33 EXPERIMENTELLE THERAPIE - anti-il-6 - welche Zellen (Patienten) reagieren auf diese Therapie? - Antikörper CNTO Kann die Progression des Tumors in vivo verlangsamen - Unterschiedliche Effizienz in einzelnen Zelllinien

34 CNTO328 decreased progression of LuCaP 35 tumors in orchiectomized mice Wallner, L. et al. Cancer Res 2006;66: Copyright 2006 American Association for Cancer Research

35 ZUSAMMENFASSUNG bessere Möglichkeiten den Androgenrezeptor zu inhibieren Chemoprevention wichtig, auch Androgenrezeptor Langzeiteffekte sind von der entscheidenden Bedeutung Antizytokintherapie kann zur Inhibition von bestimmten Tumoren führen PROSTATAKARZINOM: HETEROGEN, UNTERSCHIEDLICHE THERAPIEN MÜSSEN ENTWICKELT WERDEN