Metastasiertes Prostatakarzinom Ärzte Fortbildungskurs in klinischer Onkologie 19. Februar 2015

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1 Metastasiertes Prostatakarzinom Ärzte Fortbildungskurs in klinischer Onkologie 19. Februar 2015 Aurelius Omlin

2 Therapie Optionen 2015 Sipuleucel-T NEJM 2010 **25.8 vs 21.7 Docetaxel + P* NEJM 2004 **19.2 vs 16.3m Cabazitaxel + P* LANCET 2010 **15.1 vs 12.7 CRPC Enzalutamide NEJM 2014 **32.4 vs 30.2 Abiraterone + P* NEJM 2013 **34.7 vs 30.3 Abiraterone + P* NEJM 2011 **15.8 vs 11.2 Enzalutamid NEJM 2012 **18.4 vs 13.6 Radium223 NEJM 2013 **14.9 vs 11.3 ***Zoledronat JNCI 2004; 16.0 vs 10.5 ***Denosumab LANCET 2011; 20.7 vs 17.1 *Prednisone ** medianes Gesamtüberleben ***mediane Zeit bis zum ersten skelettalen Event

3 Wirkmechanismus Sipuleucel-T Abirateron Enzalutamid Radium-223 Docetaxel Cabazitaxel Weaver Cancer Cell 2005

4 Fortgeschrittenes Prostatakarzinom Kastrations-Sensitiv Kastrations-Resistent Situation M0 M0 ADT M0 Situation M1 M1 ADT M1 first-line M1 second-line M1 third-line PSA: erhöht Testosteron: normal PSA: Fluktuierend Testosteron: supprimiert ADT: Androgendeprivationstherapie M0: Bildgebend kein Nachweis von Metastasen M1: Bildgebend dokumentierte metastasierte Situation

5 M1 Kastrations-Sensitiv Patient 1: 73 jährig PSA 85 Gleason 9 (4+5) Szintigraphie: multiple axiale und extraaxiale Knochenmetastasen CT: keine Weichteilmetastasen Standard Treatment: ADT Offene Fragen: Chemo-Kombination (CHAARTED)?

6 25/01/2013 6

7 CHAARTED - TRIAL

8 M1 Kastrations-Sensitiv Offene Fragen Müssen die CHAARTED Daten bestätigt werden? Frühe chemo-hormonelle Therapie für alle M1 Patienten? Nur für Patienten mit «high-volume» Metastasierung? Was bedeutet die frühe Gabe von Docetaxel für die weiteren sequentiellen Therapien?

9 CRPC: castration-resistant prostate cancer Kastrations-Sensitiv Kastrations-Resistent Situation M0 ADT M0 ADT M0 Situation M1 M1 ADT M1 first-line M1 second-line M1 third-line PSA: erhöht Testosteron: normal PSA: Fluktuierend Testosteron: supprimiert ADT: Androgendeprivationstherapie M0: Bildgebend kein Nachweis von Metastasen M1: Bildgebend dokumentierter metastasierte Situation

10 First-Line M1 CRPC PSA Jahre alter Patient Steigendes PSA unter ADT Testosteron supprimiert (<0.35nmol/l) Szinti: multiple ossäre Metastasen Welche Informationen braucht es zusätzlich? - Klinik - Krankheitsgeschichte, Dauer des Ansprechens auf ADT? - CT zur Beurteilung von Weichteil/Viszeralen Metastasen

11 M1 First-Line CRPC Prospektive Phase III Studien und Patienten-Situationen Asymptomatisch/minimal symptomatisch, keine viszeralen Metastasen COU-302: Abiraterone + Prednisone (mos 34.7 vs 30.3, HR 0.81) IMPACT: Sipuleucel-T (mos 25.8 vs 21.7, HR 0.78) Asymptomatisch/minimal symptomatisch PREVAIL: Enzalutamide (mos 32.4 vs 30.2, HR 0.71) Asymptomatisch oder symptomatisch TAX327: Docetaxel plus Prednisone (mos 19.2 vs 16.3; HR 0.76) Symptomatisch, nicht fit für Chemo, oder Chemo abgelehnt ALSYMPCA: Radium-223 (mos 16.1 vs 11.5; HR 0.74 Subgruppe 43%, chemonaive)

12 Mögliche Entscheidungskriterien Fit für Chemotherapie Ja Nein Viszerale Metastasen Viszerale Metastasen Ja Nein Ja Nein Docetaxel (Abiraterone ) Symptomatisch (Enzalutamid ) (Abiraterone ) Radium-223 Ja Nein Docetaxel? Radium-223? Ansprechen auf ADT <12 Monate Docetaxel? Abiraterone? Ja Nein Abiraterone Nicht zugelassen vor Chemotherapie Nicht zugelassen bei viszeralen Metastasen

13 Second-line CRPC prospektive Phase III Studien Docetaxel Abiraterone + Prednisone (COU-301) Abiraterone + Prednisone (mos 15.8 vs 11.2; HR 0.74) Enzalutamid (AFFIRM) Enzalutamide (mos 18.4 vs 13.6; HR 0.63) Cabazitaxel + Prednisone (TROPIC) Docetaxel plus Prednisone (mos 15.1 vs 12.7; HR 0.7) Radium-223 (subgroup, ALSYMPCA) Radium-223 (mos 14.4 vs 11.3; HR 0.71, Subgruppe 57% pts, chemo-naive)

14 CRPC Second-Line Entscheidungs-Kriterien Abiraterone first-line Radium-223 (nur Knochenmetastasen, symptomatisch, nicht fit für Chemo) Docetaxel (rasche Progression, viszerale Metastasen) Docetaxel first-line Abiraterone (Cave: Herzinsuffizienz, EF <50%, Diabetes, Interakt.) Enzalutamide (Cave: Epilepsie oder Risikofaktoren, QTc, Interakt.) Cabazitaxel (Docetaxel refraktär? Rasche PD nach Docetaxel) Radium-223 (symptomatisch, keine viszeralen Metastasen) Radium-223 first-line? Grund für Radium-223 first-line Abiraterone

15 Third-line CRPC KEINE prospektiven Phase III Daten Viele, kleine retrospektive Sequenz-Kohorten Enzalutamide nach Abiraterone und Docetaxel N mos PFS 50% PSA Abfall First-line (PREVAIL) NR 78% Second-line (AFFIRM) % Third-line (10 pooled case series) % Cabazitaxel nach Docetaxel und Abiraterone oder Enzalutamid N mos PFS 50% PSA Abfall Second-line (TROPIC) % Third-line case series 1 59 case series % 35% Scher et al NEJM 2012 Beer et al NEJM 2014 Petrelli Clin Gen Cancer 2014 De Bono Lancet 2010 Pezaro Eur Urol 2014 Al Nakouzi Eur Urol 2014 PSA Waterfall Plot

16 AR-splice Variants und Ansprechen auf Abiraterone und Enzalutamide Harris Nature Reviews Urology 2009 Guo Int J Biol Sci 2011

17 AR-splice Variants und Ansprechen auf Abiraterone und Enzalutamide Enzalutamide Harris Nature Reviews Urology 2009 Guo Int J Biol Sci 2011 Antonarakis NEJM 2014 and ESMO 2014, Madrid

18 Fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Möglicher Algorithmus 2015 HSPC CRPC M1 hormonsensitiv PSA- Anstieg, M0 Symptomatisch Erstlinien-Therapie Asymptomatisch Zweitlinientherapie, nach Docetaxel Drittlinientherapie ADT Diskussion +/- Docetaxel Klinische Studien Docetaxel Radium-223 (Knochenmet astasen und Schmerzen, keine viszeralen Metastasen, unfit für Chemotherap ie) Docetaxel Abiraterone (keine viszeralen Metastasen) (Enzalutamid) (Sipuleucel-T, keine viszeralen Metastasen) Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamid Radium-223 (Knochenmeta stasen und Schmerzen, keine viszeralen Metastasen) Optionen für Patienten in gutem AZ: Cabazitaxel Abirateron Enzalutamid Radium-223 Docetaxel Re- Challenge Klinische Studien

19 What s next? Negative Phase III Studien 2014: Orteronel (TAK-700) pre- und post-docetaxel Ipilimumab post-docetaxel Cabozantinib 2 phase III trials post-docetaxel Docetaxel plus Custirsen vs Docetaxel Auswahl von Phase III Studien mit erwarteten Resultaten 2015/2016: ADT + Docetaxel vs ADT (STAMPEDE) Ipilimumab (vor Docetaxel) PROSTVAC vs Placebo (vor Docetaxel) Tasquinimod vs Placebo (vor Docetaxel) Docetaxel vs Cabazitaxel (first-line, FIRSTANA) Cabazitaxel 25mg/m2 vs 20mg/m2 (PROSELICA) Cabazitaxel plus Custirsen vs Cabazitaxel

20 Consensus Expert Panel Members Akaza Hideyuki, Japan Attard Gerhardt, UK Beer Tomasz, US Beltran Himisha, US Chi Kim N., Canada Chinnaiyan Arul M., US Daugaard Gedske, Denmark Davis Ian, Australia De Bono Johann, UK De Santis Maria, Austria Drake Charles G., US Eeles Rosalind A., UK Efstathiou Eleni, Greece/US Fanti Stefano, Italy Fizazi Karim, France Gillessen Silke, Switzerland Gleave Martin E., Canada Halabi Susan, US Heidenreich Axel, Germany Hussain Maha H.A., US James Nicholas D., UK Lecouvet Frédéric, Belgium Logothetis Christopher J., US Nelson Peter, US Nilsson Sten, Sweden Oh William K., US Olmos David, Spain Omlin Aurelius, Switzerland (Scientific Comittee) Padhani Anwar, UK Parker Chris, UK Rubin Mark A., US Ryan Charles J., US Sartor Oliver A., US Schalken Jack A., Holland Scher Howard I., US Sella Avishay, Israel Shore Neal, US Small Eric, US Smith Matthew R., US Soule Howard R., US (Scientific Comittee) Sternberg Cora N., Italy Suzuki Hiroyoshi, Japan Sweeney Christopher, US Tannock Ian, Canada Tombal Bertrand, Belgium

21 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen?