8. Onkologie Fortbildungsreihe

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1 8. Onkologie Fortbildungsreihe München 2009 Docetaxel-Therapie beim hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinom PD Dr. med. Margitta Retz

2 Prostatakarzinom Krebserkrankungen k Prostatakarzinom

3 Lebenserwartung älterer Männer Mediane Lebenserwartung eines 80 J: 6,7 Jahre (Walter 2001, JAMA 285: )

4 Metastasen Prostatakarzinom

5 Hormontherapie Prostatakarzinom Charles Brenton Huggins Nobelpreis für Medizin 1966

6 Hormontherapie Prostatakarzinom Absenkung des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau Subkapsuläre Orchiektomie LH-RH Analoga Antiandrogene

7 PSA Verlauf unter Hormontherapie PSA > 50% Metastasiertes Prostatakarzinom Ansprechdauer (Monate) Subkapsuläre Orchiektomie oder % LHRH-Analoga 25-40% Addition von Flutamid oder Bicalutamid % Antiandrogen-Entzug 4-6 Sekundäre Hormonmanipulation (Östrogene, Ketoconazol, Steroide) 30-40% % Chemotherapie Modifiziert nach Heidenreich, Eur Urol, 2008

8 Hormonrefraktäres Prostatakarzinom Kastrationswerte für Testosteron im Serum (< 50 ng/ml) Drei konsekutive PSA-Anstiege im Abstand von je 2 Wochen PSA-Progression trotz sekundärer Hormon-Manipulation Progression von Knochen- oder Weichteilmetastasen (Heidenreich 2008, Eur Urol 53: 68-80)

9 Chemotherapie beim HRPC FDA-Zulassungen: Estramustinphosphat: 1981 Mitoxantron: 1996 (Garmey & Vogelzang 2008, Clin Adv Hematol Oncol 6: )

10 Mitoxantron Chemotherapie beim HRPC Mitoxantron 12 mg/m 2 q3w plus Prednison 2 x 5 mg oral d1- d21 Keine Verlängerung der Überlebenszeit Symptomatische HRPC Patienten mit signifikanter Schmerzreduktion Verbesserung der Lebesnqualität

11 Docetaxel beim metastasierten HRPC Phase III Studien: TAX-327 & SWOG Docetaxel FDA Zulassung 2004

12 Docetaxel Strukturformel MG: 862 Da (Dreps & Reuter, Akt. Onkologie 1999)

13 Docetaxel Wirkweise (Dreps & Reuter, Akt. Onkologie 1999)

14 Docetaxel Wirkweise (Dreps & Reuter, Akt. Onkologie 1999)

15 Docetaxel Pharmakokinetik Elimination (überwiegend) biliär: nach 48 h: 75% der Dosis in Faeces renal: nach 24 h: 5% der Dosis in Harn Docetaxel-Clearance ist alters- und geschlechtsunabhängig Bei Leberfunktionsstörungen: GOT/GPT > 1,5 ONW und AP > 2,5 ONW Gesamtkörper-Clearance um 27% (Dreps & Hanauske, Akt. Onkologie 1999)

16 Phase III TAX 327 Studie Metastasiertes HRPC PSA Anstieg/ neue Metastasen Chemonaiv ECOG 0-2 R A N D O M I Z E Mitoxantron 12 mg/m 2 iv q 3w &Prednison2x5mg/doral oral Docetaxel 75 mg/m 2 iv q 3w &Prednison2x5mg/doral oral Docetaxel 30 mg/m 2 iv 1w & Prednison 2 x 5 mg/d oral Studienziele: Gesamtansprechrate Progessionsfreie- und Gesamt-Überlebenszeit Toxizitäten

17 Hormonrefraktäres Prostatakarzinom Docetaxel TAX Update 2008 Dq3W = 19.2 M Dq1W = 17.8 M Mito = 16.3 M Dq3w vs MP: 29Monate 2,9 Dq1w vs MP: kein Berthold et al, JCO 2008; 26:

18 Hormonrefraktäres Prostatakarzinom Docetaxel Standardtherpie dth Dq3W = 19.2 M Dq1W = 17.8 M Mito = 16.3 M Docetaxel FDA Zulassung 2004 Berthold et al, JCO 2008

19 Docetaxel TAX Update 2008 Subgruppenanalyse Alter Überlebensvorteil in allen Altersgruppen (Heidenreich 2/2008, Berthold 2008, JCO 26: )

20 Docetaxel TAX Update 2008 Subgruppenanalyse Allgemeinzustand Überlebensvorteil unabhängig vom Allgemeinzustand Eingeschränkter Allgemeinzustand Negativer Prognosefaktor (Heidenreich 2/2008, Berthold 2008, JCO 26: )

21 Docetaxel TAX Update 2008 Subgruppenanalyse Schmerzstatus Überlebensvorteil unabhängig vom Schmerzstatus Symptomatische Patienten Negativer Prognosefaktor (Heidenreich 2/2008, Berthold 2008, JCO 26: )

22 Docetaxel TAX Update 2008 Subgruppenanalyse PSA Wert vor Chemo (ipsa) Überlebensvorteil unabhängig vom ipsa-wert Hoher ipsa-wert Negativer Prognosefaktor (Heidenreich 2/2008, Berthold 2008, JCO 26: )

23 Docetaxel TAX Update 2008 Überleben bei PSA Abfall </> 30% Fazit: PSA-Abfall nach 3 Monaten: Prognoseparameter für ÜL (Heidenreich, AKO/AUO-Kurs Hohenkammer, )

24 Docetaxel TAX Update 2008 Zusammenfassung Überlebensvorteil Docetaxel D3w versus Mitoxantron: 2,9 Monate Überlebensvorteil Docetaxel D3w auch in Subgruppen: Alter, ipsa, Schmerzstatus, Allgemeinzustand Verbesserung der Lebensqualität in allen Subgruppen (Heidenreich 2/2008, Berthold 2008, JCO 26: )

25 Docetaxel TAX Update 2008 Zusammenfassung Kein Überlebensvorteil: Ältere und symptomatische ti Patienten t mit reduziertem Allgemeinzustand Empfehlung: Docetaxel 30 mg/m 2 Wochenschema Keine Verlängerung der Überlebenszeit Verbesserung des Schmerzstatus Verbesserung der Lebensqualität Docetaxel 30 mg/m 2 Wochenschema hat geringere Toxizitäten (Heidenreich 2/2008, Berthold 2008, JCO 26: )

26 Docetaxel Toxizität Grad 3/4 Fazit: Docetaxel Wochenschema günstigeres Toxizitätsprofil kein signifikante Verbesserung in der Überlebenszeit Docetaxel Wochenschema bei älteren, symptomatischen Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand (Heidenreich 2008: Therapie des HRPC, CME-Fortbildung)

27 Docetaxel Toxizität Hypersensitivitätsreaktionen Kortisonbehandlung Geschmacksstörungen: h k insbesondere süße Speisen Schmerzhafte makulopapulöse und /oder bullöse Hautveränderungen (Heidenreich, AKO/AUO-Kurs Hohenkammer, )

28 Docetaxel Toxizität Alopezie incl. Augenbrauen Ödeme: - Lymphödeme - Pleura, Pericard - Myocarddegeneration mit akutem Lungenödem

29 Docetaxel Toxizität Onycholyse (bei 30%) Kühlung der Nägel Konjuktivitis (20-40%) Stenting D. lacrimalis)

30 Docetaxel Toxizität (Heidenreich, AKO/AUO-Kurs Hohenkammer, )

31 Neue Therapieoptionen mit Docetaxel?

32 HRPC Therapie-Alternative: Clusterin-Inhibitor Abstract #5012, ASCO 2009 A randomized phase II study of OGX-011 in combination with docetaxel/prednisone versus docetaxel/prednisone in patients with metastatic HRPC K.N. Chi et al. Canada

33 Clusterin Zytoprotektives Chaperon-Protein: Überexpression im HRPC Induktion durch Androgen-Deprivation in der Prostata Clusterin Expression induziert Strahlen- und Zytostatika-Resistenz

34 OGX-011 (Custirsen) Antisense Oligonukleotid (ASO) Inhibierung der Proteinsynthese von Clusterin Moderate Antitumoraktivität als Monosubstanz Synergistische Aktivität in Kombination mit Chemotherapie, Radiatio und Androgendeprivation beim PC

35 Phase II Studie OGX-011 Metastasiertes HRPC PSA Anstieg/ neue Metastasen Chemonaiv ECOG 0-2 R A N D O M I Z E OGX mg iv q 1w Docetaxel 75 mg/m 2 iv q 3w & Prednison 2 x 5 mg/d oral Docetaxel 75 mg/m 2 iv q 3w & Prednison 2 x 5 mg/d oral Primärer Endpunkt: PSA-Abfall > 50% Sekundäre Endpunkte: Gesamtansprechrate Progessionsfreie- und Gesamt-Überlebenszeit Toxizitäten

36 Toxizitäten OGX-011

37 Studienergebnisse OGX-011 Kein Unterschied in der PSA-Response Kein Unterschied in der Response nach RECIST Kein Unterschied im progressionsfreien i Überleben b Verlängertes Gesamtüberleben OGX Median 23.8 Monate DOC Median 16.9 Monate HR=0.61 (95% CI , P=0.06)

38 Take Home Message Inzidenz an Prostataerkrankungen Alter metastasierter HRPC-Patienten Lebenserwartung des alternden Mannes Standardtherapie des PC-Patienten: Hormonablative Therapie Standardtherapie des metastas. HRPC-Patienten: Chemotherapie mit Docetaxel Docetaxel-Therapie auch bei alten Patienten Supportivtherapie bei Knochenmetastasen essentiell: Bisphosphonateh h t