Prof. Dr. med. Olaf G. Wilhelm Wilex AG, München www.wilex.com
beispielhaft dargestellt am derzeitigen
Krebserkrankungen weltweit Anstieg der Neuerkrankungen um 50% bis 2020 Im Jahr 2000: >10 Millionen Menschen erkrankten weltweit neu an Krebs (in Deutschland: ca. 400.000) >22 Millionen Menschen lebten weltweit mehr mit Krebs. 6,2 Millionen Menschen starben weltweit durch Krebs. Im Jahr 2020: 15,7 Millionen Menschen werden schätzungsweise neu an Krebs erkranken (Anstieg um 50%!) (Quelle: WHO 2003)
Paradigmenwechsel in der Krebsmedizin Andrew von Eschenbach (Direktor des National Cancer Institut der USA), ASCO 2002: Target and Control statt Seek and Destroy Konventionelle und pauschal wirkende Behandlungsmethoden wie die Chemotherapie werden zunehmend ergänzt und ersetzt durch sog. tumorbiologische, auf die Patienten maßgeschneiderte Therapien.
Historie der Behandlung von Krebs Beachtliche Fortschritte in den letzten 25 Jahren Paradigmenwechsel in der Krebsmedizin: Paradigma 1: Lokale Erkrankung Paradigma 2: Systemische Erkrankung Seek and Destroy Paradigma 3: Phänotypisierung der Tumorbiologie Target and Control 1980 2000 Radikalchirurgie Chemotherapie Tumorbiologische Therapien
Paradigma Seek and Destroy (auf deutsch: Suche und Zerstöre ) Große Erfolge, aber auch Problematiken : Schlafstadium ( Dormancy ) von bis zu 20 Jahren: Tumorzellen können sich im Knochenmark verstecken und nach Jahren der Tumorfreiheit wieder ausbrechen. Resistenzbildung der Tumorzellen gegen die Chemotherapie. Nebenwirkungen der Chemotherapie! Unterschiedliche Krankheitsverläufe von ein-und-derselben Krebserkrankung bei unterschiedlichen Patientengruppen möglich Unterschiedliche Ausbreitungsmechanismen: Bösartige Zellen verwenden unterschiedliche Mechanismen, sich im Körper auszubreiten
Paradigma Target and Control (auf deutsch: Ziele und Kontrolliere ) Aspekte und Ziele des neuen Paradigmas: Zielgerichtete Therapie ( Target ): Biologische Zielstrukturen, die direkt mit der Entstehung der Krebserkrankung zusammen hängen oder deren Verlauf bestimmen, werden durch die neuen Therapien angegriffen Verlauf der Krankheit kontrollieren ( Control ): Ausbreitung der Krankheit (Metastasierung!) im Körper blockieren Therapien spezifischer und somit nicht nur wirksam, sondern auch besser verträglich! Ziel: Leben des Patienten mit der Krankheit ermöglichen!!!
Paradigma Target and Control Neue Therapieansätze (Beispiele): Therapeutische Antikörper Hemmung der Metastasierung (Ausbreitung des Tumors) Kombinationstherapien (mit Chemotherapie etc. ) Multiple Blockierung möglichst vieler Ausbreitungs- und Wachstumsmechanismen des Tumors durch Kombinationen verschiedener Therapien
Exkurs: Die Phasen der Medikamenten-Entwicklung: Ein komplexer und langwieriger Prozess Forschung (Prä-) ) Klinische Entwicklung Marketing Target Target Lead Lead Prä- Tox. Phase Phase Phase Zulassung Markt Ident. Valid. Opt. Klinik I II III ~3-7 Jahre ~8-9 Jahre 11-16 Jahre
Beispiel 1 Therapeutische Antikörper
Antikörper Aufbau und Wirkungsweise Oberflächen-Antigen Killerzelle des Immunsystems Antikörper Tumorzelle Grafik: Wilex AG
Antikörper gegen Krebs eine kurze Historie 1975: Erstmalige Herstellung monoklonaler Antikörper (Georges Köhler und César Milstein) 1984: Nobelpreis für Medizin für Georges Köhler lange Durststrecke 1997: Erster monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Krebs erhält Marktzulassung in USA: Rituxan (in EU: 1998 MabThera ) 1998: Zulassung von Herceptin in USA (in EU: 2000)
Beispiel Rencarex (WX-G250) Antikörper zur Behandlung von Nierenzellkrebs Nierenzellkrebs: hoher medizinischer Therapiebedarf 10. häufigste Krebserkrankung; 33.500 Tote in USA/EU p.a. Keine effektive und gut verträgliche Therapie verfügbar Hohes Rückfallrisiko nach Operation Der Antikörper Rencarex bindet spezifisch an das sog. MN Antigen (auf 95% der Nierenkrebszellen)
Rencarex Entwicklungsstand: Verlängerung der Überlebenszeit in Phase II Studien, Ausblick Hervorragende Sicherheit und Verträglichkeit (kaum Nebenwirkungen!!!) Signifikante Verlängerung der Überlebenszeit in Phase II Studien Mai 2004: Start weltweiter Phase III Studie 2-Jahres-Überlebensraten (%) 39% 16% Ausblick: Marktzulassung nicht vor 2008! Rencarex Monotherapie Systemische Therapien (1) 1 1 or 2 risk factors (Motzer et al, 1999)
Beispiel 2 Blockierung der Metastasierung
Exkurs: Der Metastasierungsprozess (1) Ablösung Tumorzelle vom Primärtumor (2) Wanderung in benachbartes Gewebe (3) Wanderung in Blutgefäße und Lymphe (4) Transport zu entfernteren Orten (5) Anlagerung an die Gefäßwand (6) Verlassen des Gefäßes (7) Eindringen in benachbartes Gewebe (8) Verursachung neuer Tumore (9) Blutgefäß-Neubildung (Angiogenese) zur Wachstumsförderung des neuen Tumors Problem: Todesursache bei Krebs sind i.d.r. die Metastasen, nicht der Primärtumor
Das upa-system im Metastasierungsprozess Ergebnisse von >15 Jahren Forschung upa low upa high Das Urokinase Plasminogen Aktivator (upa) System ist ein extrazelluläres Enzymsystem, das von aggressiven soliden Tumoren überexprimiert wird upa-system spielt zentrale Rolle bei der Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei Brustkrebs (s. Grafik) upa-system spielt zentrale Rolle bei Ausbreitung von Krebs (u.a. Brustkrebs)
Beispiel Wilex: Entwicklung Anti-metastatischer Wirkstoffe zur Hemmung des upa-systems WX-UK1: erster upa Inhibitor in klinischen Studien in Krebspatienten weltweit (3 Phase Ib Studien) Herbst 2003: Förderpreis für WX-UK1 durch US-Regierung i.h.v. 4 Mio.US$ ( Biotechnology Clinical Partnership Award ); WX-UK1 Brustkrebs-Medikament mit break-through potential Ziel: gut verträgliche Langzeittherapie zur Prävention der Metastasierung Kombinationstherapie (mit Chemotherapeutika) Indikationen: Brust-, Magen-, Eierstockkrebs etc. Ausblick: Mögliche Markteinführung nicht vor: 2009/2010
Fazit und Ausblick: Die Krebsmedizin der Zukunft - patient-focused cancer therapies Fazit: Große Fortschritte in der Krebs-Therapie der letzten 25 Jahre Entwicklung zunehmend maßgeschneiderter Krebstherapien Beispiel Herceptin (Genentech/Roche, Brustkrebs): Diagnostischer Test wird der Therapie vorgeschaltet Immer mehr Kombinationstherapien (multiple Hemmung der Wachstums- und Ausbreitungsmechanismen der Erkrankung) Folgen: Fragmentierung des Onkologiemarkts Therapien: besser verträglich, wirksam, geringeres Ausfallrisiko Langwierige und teure Entwicklung Nota Bene: There is no magic bullet
Prof. Dr. Olaf G. Wilhelm (45) Doktor der Medizin (TU München) Forschungsaufenthalt in USA bei Eli Lilly and Company, Indianapolis (Fellowship der University of Indiana) (1987-90) Oberarzt in der Frauenklinik des Klinikums rechts der Isar und Leiter der klinischen Forschergruppe im Bereich gynäkologische Onkologie (bis 1997) Ernennung zum außerordentlichen Professor an der TU München (2001) Gründung der Wilex AG (1997): Ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entwicklung neuer Krebstherapien spezialisiert hat.
Prof. Dr. med. Olaf Wilhelm www.wilex.com