Clostridium difficile Infektion (CDI) Bewährtes und Neues Dr. med. Johannes Krebs
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) Ursachen ~ 40 % direkte NW von Antibiotika ~ 40 % Störungen des Gallensäuren- und Kohlenhydrat- Metabolismus im Darm ~ 19 % Clostridium difficile-infektion ~ 1 % sonstige Infektionen 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 2
Der Erreger Der Erreger Gram-positive, anaerobe Stäbchenbakterien 1935 erstmalig beschrieben Fähigkeit zur Bildung aerotoleranter Sporen normale Darmflora von Mensch und Tier Kleinkinder (bis zu 80%) > Erwachsene ( 5%) KH-Aufnahme Anstieg der Besiedelung auf 20-40% (meist asymptomatisch) ubiquitär in der Umwelt (z.b. Boden, Oberflächenwasser) 1977 als Erreger von AB-assoziierten Diarrhoen identifiziert Enterotoxin A und Zytotoxin B Zytotoxische Schädigung der Intestinalzellen Diarrhoe und Kolitis 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 3
Risikofaktoren (RF) für eine CDI Antibiotika-Therapie (40-60% innerhalb der folgenden 4 Wochen) Alter > 65 Jahre Hospitalisierung (innerhalb der letzten 3 Monaten) Unterbringung in Alten-/Pflegeheimen in USA bis 50% der Bewohner (asymptomatisch) kolonisiert gastrointestinale Grunderkrankungen / chirurg. Eingriffe am GI-Trakt Immunsuppression schwere Grunderkrankung (Diabetes/Leber/Niere/andere) PPI / H2-Rezeptor-Antagonisten (2-3fach erhöhtes Risiko) Ernährung über nasogastrale oder PEG-Sonde!!aber: auch amb. erworbene CDI bei jungen gesunden Pat. ohne RF!! 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 4
Pathogenese der CDI adaptiert nach Kyne L. et al. 2001 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 5
Klinik der CDI Kontaktinfektion (nosokomial) / orale Aufnahme der Bakterien (Sporen) Auftreten der Erkrankung meist nach / unter antibiotischer Therapie Schädigung der Normalflora wässrig-breiiger Durchfall (süßlich-fauliger Geruch) blutiger Stuhl bei schwerem Verlauf krampfartige Bauchschmerzen (~ 22%) Fieber (~ 28%) Leukozytose (~ 50%), Hypalbuminämie schwere Verläufe pseudomembranöse Kolitis, toxisches Megakolon, Darmperforation, Sepsis 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 6
Epidemiologie der CDI seit 2000 weltweit deutliche Zunahme der Morbidität und Mortalität Auftreten neuer epidemischer Stämme mit erhöhter Virulenz nosokomiale Ausbrüche Ausbruch USA / Pittsburg: 04/2001-03/2002 schwerste Diarrhoen, Ribotyp 027 Ausbruch Canada / Quebec: 03/2003: - 7000 Patienten; Letalität: 8,6 % Ausbruch England 11/2003 06/2004: - 150 Patienten; Letalität: 8 % Ausbruch Niederlande 2005: - 33 Patienten; Letalität: 6 % weitere Berichte: Belgien 2004, Frankreich 2006 erster Fall in D im April 2007 (Trier) Epidemiologisches Bulletin: Nr. 15, 4/2008 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 7
Epidemiologie der CDI Zunahme der CDI-Inzidenz (Morbidität ) Sachsen (2008): 5-20 Fälle/100 000 Ew Nordamerika: bis zu 100/100 000 Ew bei etwa 1 von 100 antibiotisch beh. Pat. muss mit CDI gerechnet werden Epidemiologisches Bulletin: Nr. 15, 4/2008 Zunahme der Schwere der Erkrankungen (Mortalität ) 2013: 1122 Meldungen mit schwerer CDI 59% der Meldungen mit schwerem Verlauf entfielen auf Todesfälle CDI ursächlich beteiligt oder nach Auffassung des Arztes zum Tode beigetragen Epidemiologisches Bulletin: Nr. 27, 7/2014 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 8
Neue hypervirulente Stämme Ribotyp 027 (PCR) Synonyme NAP1 (North.American Profil 1; PFG-El pho) Typ B1 (REA; Restrictions-Endonukleasen-Analyse) Toxintyp III (Toxinotypisierung) Ribotyp 078 Hypervirulenter Stamm zoonotischen Ursprungs Typisch: erhöhte Virulenz und Letalität!! Resistenz gegen Fluorchinolone und Makrolide (Clarithromycin) Vorkommen: auch jüngere Patienten und außerhalb des KH 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 9
Neue hypervirulente Stämme Ribotyp 027 Virulenzfaktoren: 1. 18bp-Deletion (Mutation) im tcdc-gen tcdc Gen ist verantwortlich für die negative Regulation / Eindämmung der Toxinproduktion >> Genmutation: Eindämmung ist gehemmt >> massiv gesteigerte Toxinproduktion!!! Anstieg: um das 16- (Toxin A) bis 23-fache (Toxin B) 2. Produktion eines zusätzlichen sog. Binäres Toxins 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 10
Epidemiologie der CDI Urgent threats: Clostridium difficile Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Drug-resistant Neisseria gonorrhoeae 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 11
Kosten durch verlängerten Krankenhausaufenthalt (4-14d) ca. 7200 / Fall 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 12
Clostridium difficile-bedrohung Konsequenzen für die Prävention erhöhte Aufmerksamkeit - frühzeitige Erkennung der Symptomatik beim Indexpatienten rasche und konsequente Diagnostik geeignete Hygienemaßnahmen / Antibiotic Stewardship (ABS) Adäquate Therapie 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 13
Mikrobiologische Diagnostik Indikationen (gemäß RKI) für eine CDI-Diagnostik (1) Diarrhoe / Symptome vereinbar mit einer CDI und Antibiotika-Einnahme in den letzen 2(-3) Monaten oder Vorliegen von anderen klassischen RF (>65 Jahre, Immunsuppression, schwere Grundkrankheit, GI-Grunderkrankung), unabhängig davon, ob Pat. sich innerhalb oder außerhalb des KH befindet (2) jede Diarrhoe > 3 Tage, ohne Nachweis anderer Erreger (mit oder ohne vorherige AB-Therapie; auch ausserhalb des KH) 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 14
Mikrobiologische Diagnostik Stufendiagnostik gemäß aktuell gültiger Leitlinien (u.a. ESCMID 2014) (1) GDH-Enzymimmuno-Assay (-EIA) (2) Toxin A+B-EIA (3) evtl. Toxin-PCR 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 15
Mikrobiologische Diagnostik 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 16
Mikriobiologische Diagnostik: Befundkombinationen GDH EIA negativ GDH EIA positiv Toxin-EIA positiv GDH EIA positiv Toxin-EIA negativ PCR auf Toxingene positiv GDH EIA positiv Toxin-EIA negativ PCR auf Toxingene negativ Kein Nachweis eines toxinbildenden Clostridium difficile-stammes Nachweis eines toxinbildenden Clostridium difficile-stammes Nachweis eines toxinbildenden Clostridium difficile-stammes Kein Nachweis eines toxinbildenden Clostridium difficile-stammes 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 17
RKI-Empfehlungen zu Hygienemaßnahmen bei Pat. mit CDI (12/2008) Einzelunterbringung in einem Zimmer mit eigener Nasszelle, ggf. Kohortenisolierung bei gleichem Erregertyp - bis 48 h nach Sistieren der Diarrhoe Schutzkittel + Einweghandschuhe - vor engem Patientenkontakt und möglichem Kontakt mit erregerhaltigem Material anlegen und vor Verlassen d. Zimmers ablegen Sorgfältige Händehygiene (Händewaschung/-desinfektion) - nach direktem Patientenkontakt - nach Kontakt mit erregerhaltigem Material oder kontaminierten Flächen - nach Ablegen der Handschuhe vor Verlassen des Zimmers alle Medizinprodukte sind patientenbezogen zu verwenden tägliche Wischdesinfektion der patientennahen Flächen / Reinigung - sporozoide Flächendesinfektionsmitteln wie z.b. Perform 1% 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 18
Hygiene Kontamination der Hände Erfolgt in der Regel durch direkten Kontakt mit dem infizierten Patienten - ohne Schutzhandschuhe ist mit einer Kontaminationsrate der Hände von bis zu 57 % zu rechnen die Haut eines Patienten mit CDI ist häufig kontaminiert - Leiste 60%, Abdominalregion 55%, Brustbereich 45%, Hände 35% Kolonisation der Haut bleibt im Abdominal- und im Brustbereich auch bis eine Woche nach Sistieren des Durchfalls bestehen 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 19
Hinweise zur Meldepflicht Keine Meldepflicht für das Labor nach 7 Vom Arzt namentlich nach 6 Abs. 1 Nr. 2b IfSG: V.a. und die Erkrankung einer akuten infektiösen Gastroenteritis, wenn zwei oder mehr gleichartige Erkrankungen auftreten, bei denen ein epidemischer Zusammenhang wahrscheinlich ist oder vermutet wird Vom Arzt nichtnamentlich nach 6 Abs. 3 IfSG: das gehäufte Auftreten von nosokomialen Infektionen mit wahrscheinlichem oder vermutetem Zusammenhang Und seit November 2007: 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 20
Hinweise zur Meldepflicht (11/2007) Namentlich vom Arzt: Schwer verlaufende Infektionen mit C. difficile bzw. Infektionen mit dem Ribotyp 027 als bedrohliche Krankheit mit Hinweis auf eine schwerwiegende Gefahr für die Allgemeinheit (gemäß 6 Abs.1, Nr. 5a IfSG, und zwar unabhängig von einem erkennbaren epidemiologischen Zusammenhang) 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 21
Therapie Risikoadaptierte Therapiestratifizierung - klinische Besserung i.d.r. innerhalb von 48 72 h (1) Einfache bzw. Milde / moderate CDI (2) Schwere CDI (3) Schwere CDI mit Komplikationen (4) 1. Rezidiv / hohes Risiko für rekurrente CDI (5) Multiple Rezidive immer: - Antibiotika wenn möglich absetzen, ggf. Switch auf andere AB-Klasse - PPI-Therapie möglichst absetzen - ausreichende Rehydrierung - Keine Motilitätshemmer 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 22
Therapie (Prognostische) Marker für schwere Infektion - Klinisch schwere Kolitis und / oder - Leukozytose (> 15 000/µl) - Hypalbuminämie (< 30 g/l) - Kreatinin-Erhöhung (>1,5 mg/dl, alternativ >1,5facher Anstieg) - aber auch: Pat. ohne schwere Kolitis mit RF (>65 Jahre, schwere Grunderkrankung, Intensiv-Verlegung, Immunsuppression) 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 23
Therapie CDI-Rezidiv: Risiko für 1. Rezidiv: ~20%!! Erneute CDI-Episode innerhalb von 8 Wochen nach klinischer Besserung - zumeist innerhalb der ersten 2 Wochen nach Ende der Initial-Therapie - unabhängig ob gleicher Stamm oder Reinfektion mit anderem Stamm Prognostische Marker für hohes Risiko einer rezidivierenden CDI 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 24
Therapie (www.labor-koblenz./fachinformationen/allgemein) Therapiekosten Metronidazol ~ 32 p.o. ~ 160 i.v. Vancomycin ~ 600-800 (250mg Enterocaps) ~ 300-450 (250mg als i.v.-pulver) Fidaxomicin ~ 2200 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 25
Therapie 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 26
Therapie L A B O R (Hohes Risiko für) CDI-Rezidiv Fidaxomicin (Dificlir, p.o., 2 200 mg / d) - erste Substanz aus der Klasse der Makrozykline - bakterielle RNA-Polymerase als Zielstruktur - keine Kreuzresistenzen zu anderen AB - minimale Absorption kaum systemische Wirkspiegel + NW - wirkt sehr selektiv auf Clostridien-Spezies - primäres Tx-Ansprechen vergleichbar mit Vanco - aber: signifikant geringere Rezidivrate - außer bei C. difficile RT 027 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 27
Therapie L A B O R Multiple CDI-Rezidive Vancomycin-Pulstherapie - 4 125 mg/d p.o. für 10 d - anschließend 125-500 mg/d, alle 2-3 Tage für mind. 3 Wochen Vancomycin-Reduktionsschema - 4 125 mg/d p.o. für 10 d - anschließend - 1 Woche: 3 125 mg/d p.o. - 1 Woche: 2 125 mg/d p.o. - 1 Woche: 1 125 mg/d p.o. - 1-2 Wochen: 1 125 mg p.o. alle 2 Tage - 1-2 Wochen: 1 125 mg p.o. alle 3 Tage 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 28
Therapie Therapie-Modifikationen für Initialtherapie hoch-virulenter Stämme nicht sinnvoll nur geringe Erfahrungswerte für antimikrobielle Substanzen wie - Teicoplanin (Zulassung seit 2013) - Rifaximin - Fusidinsäure, Bacitracin, Nitazoxanid Einsatz von klassischen Probiotika kontrovers diskutiert Toxin-bindende Substanzen - Tolevamer (in klinischen Studien der Standard-Therapie unterlegen) 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 29
Weiterführende Therapie Stuhlübertragung/-transplantation (Fäkaler Mikrobiomtransfer, FMT) - bereits im 4. Jh. in China bei Diarrhoe - 1958 Erstbeschreibung als Therapie der PMC - NEJM-Arbeit aus 01/2013 - signifikante Überlegenheit des Mikrobiomtransfers vorzeitiger Studienabbruch - für Pat. mit multiplen Rezidiven nach konv. Therapien aber: immunologische Spät- Folgen?? 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 30
Weiterführende Therapie Chirurgische Therapie - bei komplizierter, fulminater CDI (1-4%) trotz adäquater AB-Therapie - z.b. Peritonitis, toxisches Megakolon, Darmperforation oder systemische Inflammation mit Organversagen (Niere, Lunge, Kreislauf) - Laktat 5 mmol/l - Letalität 20 80% (frühzeitige OP senkt Letalität) 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 31
Zukunftsperspektiven Entwicklung von Fäkal-Kapseln Passive Immunisierung - oral sekretorische IgA-Konzentrate aus Milch von immunisierten Kühen (Mucomilk) - intravenös normale gepoolte Immunglobulin-Präparationen menschliche monoklonale AK Aktive Immunisierung - Toxoid-Vakzine (inaktivierte, aufgereinigte Toxine A und B) Kombinationen von Antibiose + Anti-Inflammatorischer Agenzien - soll intestinalen inflammatorischen Schaden reduzieren 04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 32