Clostridium difficile

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1 Clostridium difficile Allgemeines: Infektionen und insbesondere auch schwere Infektionen mit Clostridium difficile (C. difficile assoziierte Durchfälle (CDAD)) nehmen weltweit zu (1, 5, 6, 12, 21). C. difficile ist ein sporenbildendes anaerobes Bakterium, mit dem 2-5% gesunde Erwachsene asymptomatisch im Gastrointestinaltrakt besiedelt sind. Gehäuft tritt eine Besiedlung bei Kindern, bei älteren Menschen und bei Krankenhauspatienten auf (1). Toxin produzierende Stämme von C. difficile (Toxin A, (TcdA): Enterotoxin, und Toxin B, (TcdB): Zytotoxin) können folgende Erkrankungen hervorrufen: leichte wässrige Durchfälle, faulig riechende, schwere Diarrhoen, blutige Kolitis, pseudomembranöse Enterokolitis, toxisches Megakolon und Kolonperforation; Todesfälle sind beschrieben. Die Expression der Toxine erfolgt über ein positiv (TcdR) und negativ (TcdC) regulierendes Gen. Die Entstehung einer C. difficile assoziierten Enterocolitis wird durch eine Antibiotikatherapie begünstigt, wobei eine unterschiedliche Gewichtung des Risikos vorliegt (6). CDAD Risikoeinschätzung von Antibiotika Hohes Risiko Clindamycin, Zweit- und Dritt-Generations Cephalosporine, Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Levofloxacin), Ampicillin und Amoxicillin Mittleres Risiko Trimethoprim, Tetrazykline, Imipenem und Meropenem Geringes Risiko Aminoglycoside, Makrolide (vor allem Clarithromycin und Azithromycin), Breitspektrum-Penicilline, Ticarcillin, Mezlocillin und Piperacillin, Vancomycin Jedoch sind in Gesundheitseinrichtungen vielfach auch nosokomiale Übertragungen und Ausbrüche beschrieben, welche u.a. durch die Fähigkeit von C. difficile bedingt sein dürften, umweltresistente Sporen zu bilden. Die Verbreitung geschieht fäkal-oral durch Schmierinfektion über kontaminierte Hände des Personals, Gegenstände, wie z.b. Rektal-Thermometer, Blutdruckmanschetten und Flächen. In Kanada und den USA wurde ein besonders virulenter Stamm (Ribotyp 027, NAP 1/2, Toxinotyp III) mit erhöhter Toxinproduktion und Fluorochinolonresistenz beschrieben, welcher sich dort seit 2001 in Krankenhäusern ausgebreitet hat (12, 13, 26). Dieser Stamm ist seit Mitte 2005 in Europa (Niederlande, Belgien, Frankreich) nachgewiesen (5, 22, 26) und seit April 2007 auch in Deutschland (11, 16, 28). Die erhöhte Toxinproduktion entsteht wahrscheinlich durch partielle Deletion im Gen für TcdC (6). Des Weiteren werden in Deutschland die Ribotypen 001 und 002 seit längerem angetroffen, die ebenfalls mit schweren Krankheitsbildern assoziiert sein können, auch bei diesen Stämmen ist eine Fluorochinolonresistenz nachweisbar. Diagnostik: Folgende Diagnostik wird im Labor durchgeführt. Da man festgestellt hat, dass der Toxin A/B-Test für C. difficile im Vergleich zur Kultur eine vergleichsweise schlechte Sensitivität bringt (50-70%), wird entweder eine parallele kulturelle Anzucht jeder Probe empfohlen oder als Screening-Test der Nachweis des C. difficile Antigens Glutamat Dehydrogenase (GDH) als ELISA, der eine ähnliche Sensitivität aufweist wie die Kultur. Der negative prädiktive Wert des GDH-Tests beträgt 99,8%. Eine C. difficile Infektion ist damit weitgehend ausgeschlossen (7, 9, 19, 1 von 6

2 20, 29). Dieses diagnostische Vorgehen wird auch in den aktuellen Richtlinien der europäischen Gesellschaft für Mikrobiologie und Infektiologie (ESCMID) empfohlen (3) und in aktuellen Publikationen bestätigt. Derzeit wird im MVZ Labor Dr. Switkowski, Wagner, Dr. Bauermann in Berlin die kulturelle Anzucht von C. difficile parallel zum C. difficile Toxin A/B-Test routinemäßig durchgeführt und deren Ergebnisse berichtet. Für einen positiven Befund ist der Nachweis des Toxins A/B entscheidend. Der Nachweis eines Toxin-negativen Isolates aus der Stuhlprobe hat keine Konsequenzen. Bei schwerwiegenden Krankheitsbildern, Therapieversagen und bei Verdacht auf nosokomiale Häufung wird die Anzucht dringend empfohlen, um weitergehende Untersuchungen (Ribotyp, Toxinotyp, vergleichende Typisierung mehrerer Stämme) durchzuführen (6). Hierzu werden die angezüchteten Stämme an ein Konsiliarlabor verschickt. Entgegen früheren Empfehlungen soll die Stuhlprobe bis zu Abholung bei 4 C (nicht tiefgefroren!) gelagert werden und dann in der Transportbox des Fahrers versandt werden (6). Meldepflicht NEU: Namentliche Meldung durch den Arzt nach 6 Abs. 1 Nr. 5a IfSG für schwer verlaufende Infektionen (Definition: siehe Anhang) (17). Zusätzlich nicht namentliche Meldung durch den Arzt bei gehäuftem Auftreten nosokomialer Infektionen nach 6 Abs. 3 IfSG, d.h. bei mehr als 2 betroffenen Patienten im örtlichen und zeitlichen Zusammenhang. Therapie Asymptomatische Patienten mit einem toxinbildenden Stamm müssen nicht behandelt werden. Bei symptomatischen Patienten empfiehlt sich folgendes Vorgehen (6). Das Absetzen der vorbestehenden Antibiotikatherapie ist, wenn möglich, anzustreben. Mittel der Wahl zur Therapie ist Metronidazol 4x 250mg oder 3x 500mg für 10 Tage, vorzugsweise p. o., eine i. v.- Therapie ist auch möglich. Bei Rezidiv Wiederholung der Therapie oder Vancomycin oral 4x mg ggf. kombiniert mit Saccharomyces boulardii (Perenterol ) (6, 21). Bei sehr schweren Fällen (z. B. toxisches Megacolon, Darmperforation) kann Metronidazol i.v. mit Vancomycin über die Ernährungssonde gegeben werden. Außerdem sollte bei schwerst verlaufenden Fällen mit Vancomycin gleich begonnen werden, weil die Wirkung von Metronidazol verzögert eintreten kann. Die Substanz muss durch den Keim erst aktiviert werden (6). Therapieschema bei Rezidiven: 1. Woche: 4x 125 mg Vancomycin/d 2. Woche: 3x 125 mg Vancomycin/d 3. Woche: 2x 125 mg Vancomycin/d 4. Woche: 1x 125 mg Vancomycin/d Woche: zusätzlich Perenterol 5. Woche: ausschließlich Perenterol Bei schwerkranken Patienten kann die doppelte Dosierung (250 mg Vancomycin) eingesetzt werden. Daneben gibt es noch die gepulste Vancomycin-Therapie (10), bei der Vancomycin ( mg) jeden Tag über 3 Wochen gegeben wird. Neue Medikamente sind in Erprobung, in Deutschland aber teilweise noch nicht zugelassen (15). In einer Metaanalyse waren auch die neueren Medikamente (Bacitracin, Fusidinsäure, Rifaximin, Nitazoxanide, Fidaxomicin, Toxin bindendes Polymer: Tolevamer und Probiotika) zur Therapie der C. difficile Infektion den klassischen Therapieschemata mit Metronidazol und/oder Vancomycin nicht überlegen (2). 2 von 6

3 Maßnahmen zum Umgang mit C. difficile positiven Patienten Räumliche Unterbringung Einzelzimmerunterbringung in einem Zimmer mit eigener Nasszelle ist anzustreben, Kohortenisolierung ist möglich. Vorschlag zur Umsetzung: Bei massiven Durchfällen ist die Unterbringung in einem Einzelzimmer mit eigener Nasszelle erforderlich. Bei mäßiger Symptomatik ist ein Einzelzimmer anzustreben. Falls dies nicht möglich ist, sollen zumindest Risikopatienten (v.a. stark immunsupprimierte Patienten, Patienten mit Magensonden, Patienten unter Antibiotikatherapie, incl. Patienten nach perioperativer Antibiotikaprophylaxe) nicht im Zimmer bleiben bzw. hinzuverlegt werden. Aufhebung der Isolierung / Kontrolluntersuchungen Bei klinischer Besserung können die Patienten entlassen werden, unabhängig davon, ob noch Erreger ausgeschieden werden. Bisher wird vom RKI keine Aussage darüber gemacht, wie lange eine Isolierung weitergeführt werden soll, falls der Patient länger stationär bleibt. Wir empfehlen daher in Anlehnung an englischsprachige Empfehlungen, die Isolierung 3 Tage nach Ende der Symptomatik unabhängig von Kontrolluntersuchungen aufzuheben (18). Eine längere Isolierung wird nur bei Patienten mit Inkontinenz und schlechter Händehygiene angeraten. Händehygiene Sorgfältige Händehygiene hat nach direktem Patientenkontakt, Kontakt mit erregerhaltigem Material oder kontaminierten Flächen sowie nach Ablegen der Handschuhe vor Verlassen des Zimmers zu erfolgen (15). Nach Patientenkontakt und nach Kontakt mit Faeces sind nach Ausziehen von Einmalhandschuhen zunächst die Hände zu desinfizieren und anschließend zu waschen. Alkoholische Händedesinfektionsmittel wirken nicht sporozid, töten jedoch viele andere Infektionserreger ab (15). Beim Händewaschen kommt es zu einer Sporenreduktion durch Abschwemmeffekt. Die Patienten sind zu gründlichem Händewaschen nach Toilettenbesuch anzuhalten. Wichtig ist insgesamt eine hohe Compliance der Händehygiene! Es gibt aber durchaus kontroverse Meinungen zu den Fragen der Händehygiene (6). Schutzkleidung Verwendung von Schutzkitteln und Einmalhandschuhen bei Patientenkontakt und möglichem Kontakt zu erregerhaltigem Material. Mit kontaminierten Handschuhen keine weiteren Gegenstände anfassen. Mund-Nasen-Schutz und Haube sind nicht erforderlich. Flächendesinfektion Mindestens 1x täglich Scheuerwisch-Desinfektion der patientennahen (Handkontakt-) Flächen, wie Nachttisch, Bettgestell, Nassbereich, Türgriffe. Ggf. gezielte desinfizierende Reinigung von Flächen nach Kontamination mit infektiösem Material. Bei üblicher Anwendung von vielen VAH-gelisteten Flächendesinfektionsmitteln werden Sporen von C. difficile nicht inaktiviert. Vom RKI werden jedoch nicht zwingend sporozide Desinfektionsmittel für die desinfizierende Flächenreinigung gefordert. Für Flächen im Nassbereich, Toilette und Bad wird eine bevorzugte Anwendung von Peressigsäure-Präparaten empfohlen. In einer Studie konnte auf einer Knochenmarktransplantationsstation die Inzidenz an C. difficile assoziierter Enterocolitis durch Verwendung von Hypochlorit-Lösung als Desinfektions-mittel signifikant reduziert werden (4). 3 von 6

4 Insgesamt wird die Keimreduktion durch mechanische Reinigung jedoch für wichtiger gehalten als die Desinfektionsleistung. Die Schlussdesinfektion erfolgt für alle Flächen im Patientenzimmer entsprechend den Angaben für die tägliche Desinfektion. Aufbereitung von Medizinprodukten Alle Medizinprodukte mit direktem Kontakt zum Patienten (z.b. Stethoskop, Thermometer usw.) sind patientenbezogen zu verwenden und müssen nach Gebrauch bzw. vor der Anwendung bei einem anderen Patienten desinfiziert werden. Bei zentraler Aufbereitung ist ein Transport in geschlossenem Behälter durchzuführen. Thermische Desinfektionsverfahren sind zu bevorzugen. In den englischsprachigen Empfehlungen wird explizit darauf hingewiesen, dass keine Rektal-Thermometer verwendet werden sollen sondern nur Einwegthermometer (18). Ver- und Entsorgung Abfälle im Zimmer sammeln, geschlossener Transport, evtl. Doppelsackmethode, täglich entsorgen (Abfallschlüssel AS ). Wäsche und Textilien sollen einem desinfizierenden Waschverfahren zugeführt werden. Für Betten und Matratzen werden wischdesinfizierbare Überzüge empfohlen. Geschirr kann in einem geschlossenen Behältnis zur Spülmaschine transportiert werden und darin wie üblich bei 60 C gereinigt werden. Steckbecken und Urinflaschen sind thermisch zu desinfizieren. Transport Untersuchungen außerhalb des Zimmers möglichst auf das notwendige Mindestmaß beschränken. Vor dem Transport Zielbereich informieren. Der Kontakt zu anderen Patienten und Besuchern ist zu vermeiden. Unmittelbar nach den Maßnahmen in der Zieleinrichtung sind die Kontaktflächen und Transportmittel vor einer erneuten Nutzung zu desinfizieren. 4 von 6

5 Literatur: 1. Ackermann G Clostridium difficile - Aktueller Stand, Teil I: Epidemiology, Pathogenese, Diagnostik, Therapie, Immunologie und Prophylaxe. Mikrobiologe 14: Bauer MP et al. Treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009; 15: Corbach MIT et al. Data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection (CDI) Clin Microbiol Infect 2009; 15: Delemee M et al Epidemiology and prevention of Clostridium difficile infections in a leukemia unit. Eur J Clin Microbiol 6: Demeyer JR et al First isolation of Clostridium difficile PCR ribotype 027, toxinotype III in Belgium. Euro Surveill 20:10(10). 6. Eichel-Streiber v, C et al Das difficile Clostridium. J Lab Med 32: Fenner L et al Reliable diagnostic algorithm for detection of Clostridium difficile. J Clin Microbiol 46: Gerding DN et al SHEA Position Paper: Clostridium difficile associated diarrhea and colitis. Infect Control Hosp Epidemiol 16 (8): Gilligan P H Is a two-step glutamate dehydrogenase antigen-cytotoxicity neutralisation assay algorithm superior to the Premier Toxin A and B Enzyme Immunoassay for laboratory detection of Clostridium difficile. J Clin Microbiol 46: Halsey J Current and future treatment modalities for Clostridium difficile-associated disease. Am I Health-Syst Pharm- Vol 65, Kleinkauf N et al Confirmed cases and report of clusters of severe infections due to Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Germany. Euro Surveill 12: E Loo VG et al A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 8: 353(23): McDonald LC et al An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N Engl J Med 8: 353(23): Musher DM et al Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis. Clin Infect Dis 43, N. N. Empfehlungen des Robert Koch Institutes zu Hygienemaßnahmen bei Patienten mit Durchfällen aufgrund von toxinbildendem Clostridium difficile (Stand: Oktober 2007) 16. N. N. Erster Nachweis von C. difficile, Ribotyp O27 in Deutschland - Erreger mit hoher Virulenz. Epidemiol Bull 41/2007, N. N. Flussdiagramm zur Meldung (PDF, 31 KB) von schwer verlaufenden, Clostridium difficile-assoziierten Durchfallerkrankungen (CDAD) gemäß 6 Abs. 1, Nr. 5a IfSG. www. rki.de 18. National Clostridium difficile Standards Group. Report to the Departement of Health, February 2003, J Hosp Infect 2004 Suppl 1; 56: Reller M et al Yield of stool culture with isolate toxin testing versus a two-step algorithm including stool toxin testing for detection of toxigenic Clostridium difficile. J Clin Microbiol 45: Ribes J A et al Clostridium difficile-testing-what are your options? 108 th General Meeting, Boston 21. Schneider T et al Clostridium-difficile- assoziierte Diarrhö. Dt Ärzteblatt 22, A Simor AE et al The SHEA Long-Term-Care Committee. SHEA Position Paper. Clostridium difficile in long-term-care facilities for the elderly. Infect Control Hosp Epidemiol 23 (11): Snell H et al Performance of the Techlab C.DIFF CHECK-60 Enzyme Immunoassay (EIA) in combination with the C. difficile Tox A/B II EIA Kit, the Triage C. difficile Panel Immunoassay, and a Cytotoxin assay for diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Microbiol 42: Tachon M et al First cluster of C. difficile toxinotype III, PCR-ribotype 027 associated disease in France: preliminary report. Euro Surveill 4:11(5) 25. Ticehurst JR et al Effective detection of toxigenic Clostridium difficile by a two-step algorithm including tests for antigen and cytotoxin. J Clin Microbiol 44: Van den Hof S et al Clostridium difficile PCR ribotype 027 outbreaks in the Netherlands: recent surveillance data indicate that outbreaks are not easily controlled but interhospital transmission is limited. Euro Surveill 26:11(1) 27. Warny M et al Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe Lancet 366 (9491): Zaiss N H et al A case of Clostridium difficile-associated disease due to the highly virulent clone of Clostridium difficile PCR ribotype 027. Euro Surveill 12: E Zeng L et al Multicenter evaluation of a new screening test detects Clostridium difficile in fecal specimens. J Clin Microbiol 42: Stand: 09/ von 6

6 Anhang: 6 von 6