Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender. 1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion

Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion Stützmotorik: Regelkreise (nicht nur Hirnstamm oder Mark) ermöglichen die aufrechte Körperhaltung: Normalerweise keine willkurlichen Bewegungen benötigt. Motorische Hirnstammzentren: lateral gelegenes motorische Kerngebiet der Formatio reticularis in der Medulla oblongata; medial gelegene motorische Kerngebiret der Formatio Reticularis; Nucleus vestibularis lateralis (Deiters); Nucleus ruber im Mittelhirn. Zwei Klassen von Efferenzen: 1) Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Flexoren erregen und dieextensoren hemmen; 2) Tractus vestibulospinalis und Tractus reticulospinalis medialis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Extensoren erregen und dieflexoren hemmen. Haltereflexe = Stehreflexe. Bewahren das Gleichgewicht. Sie nutzen Informationen über die Position, die durch die vestibulären und visuellen Systeme vermittelt werden. Zusätlich, auch Informationen von Rezeptoren der Halsmuskulatur => Position des Köpfes gegenüber der Wirbelsäule. Änderung der Kopfstellung relativ zur Körperstellung => Korrektur der Tonusverteilung der Körpermuskulatur = tonische Halsreflexe. Zerstörung höherer motorischer Zentren => diese Hirnstammreflexe werden chronisch enthemmt. Stellreflexe: Sensorische Information von Labyrinth, Halssensoren und Auge induzieren Stellreflexe Körper richtet sich auf (liegende Stellung zu normaler Körperstellung) Als Labyrinth-Stellreflexe bezeichnet Analog oben => Hals-Stellreflexe Lokomotion: Rhythmusgenerator Viel komplexer, mehr als nur einfache Reflexe. Bewegung erfolgt durch komplexe Abfolgen von Kontraktionen der Beinmuskulatur. Die rhythmische Aktivität wurde 1911 von Graham Brown entdeckt. Spinale Rhythmusgeneratoren: für rhythmisches Gehen, Laufen oder Schwimmen. Zentraler Muskelgenerator (Central pattern generator, CPG) genannt Die einfachsten CPGs enhalten Neurone, die spontan APs auslösen. Andere können Depolarisationen weit über den anfänglichen Aktivitäts- Burst aufrechterhalten (Plateau Potenziale), wobei diese Aktivität stärker kontrolliert ist als bei einem einfachen Burst; wieder andere CPGs enthalten Interneurone z.b. können zwei Neurone, die sich gegenseitig inhibieren, ein oszillierendes System bilden, wenn jedes die Eigenschaft eines postinhibitorischen Rebounds hat (was könnte das sein?). Lösen auf äußere Reize hin eine komplexe Muskelaktivierung aus: z.b.berührung der Fußsohlen bei Neugeborenen => Schreitbewegungen

Funktion kann durch absteigende monoaminerge Systeme des Hirnstamms moduliert werden Die Bewegung erfordert eine Aktivierung bestimmter Muskelklassen, während andere inhibiert warden siehe beispielsweise Neunauge (Lamprey) Solche Aktivitäts-Bursts können im zentralen Rhythmusgenerator generiert werden. Dazu ist keine sensorische Signalverarbeitung erforderlich. Propriozeption reguliert den zeitlichen Ablauf und die Amplitude der Schrittfolgen. Mit anderen Worten gesagt: Muskelspindeln und Golgisehnenorgane sind an der Bewegungskoordination beteiligt. Lokomotion kann durch elektrische Reizung im Mittelhirn (lokomotorisches Zentrum) ausgelöst werden Schließlich wird die Bewegung von höheren Zentren kontrolliert, wobei es auch zur Koordination mit den sensorischen Sytemen kommt.

2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex Die Mechanismen von Stützmotorik und Lokomotion sind primär im Rückenmark angelegt. Moduliert via absteigender supraspinaler Signale, durch Interneuronen (siehe oben). Hier werden multiple Signale summiert => z.b. multisensorische Konvergenz (siehe Sensorik Vorlesungen). Aufsteigende motorische Bahnen ziehen zum Kleinhirn und zur Retikulärformation. Bei zielmotorischen Bewegungen wird der Kortex eingeschaltet: Eine Idee über potentielle Bewegung (z.b. von den subkortikalen Motivationsarealen). Zuerst wird ein Bewegungsplan in den assoziativen Arealen des Kortex zusammengesetzt (posterior parietaler Kortex und präfrontaler Kortex). Beginnt ~0.8 Sekunden vor der Bewegung. Mittels EEG gemessen = Bereitschaftspotenzial. Danach wird ein Bewegungsprogramm in Teilen von Assoziationsarealen, Basalganglien und Kleinhirn entwickelt. Etwa 0.1 ms vor dem Bewegung = Prämotorpotenzial. Bewegungskommando, vom primären motorischen Kortex, ~50 ms vor Bewegungsbeginn = Motorpotenzial. Bewegung => Ausführung von Hirnstamm/Kleinhirn überwacht. Kortex: Aufbau: Brodmann, 1909, Artikel Vergleichende Lokalisationslehre der Großhirnrinde in ihren Prinzipien dargestellt auf Grund des Zellenbaues. Regional spezifische histologische Merkmale ermöglichen eine Untergliederung in 52 zytoarchitektonische Areale, als Brodmann-Areale bezeichnet. Areale: Primär sensorische Kortexareale (reagieren auf eine Sinnesmodalität). Primär motorische Kortexareale (steuern die Willkürmotorik). Sekundär (unimodeale) sensorische bzw. motorische Kortexareale (reagieren auf unterschiedliche Sinnesmodalitäten und kognitive Reize). Polymodale Assoziationskortizes (mit höheren kognitiven Funktionen befasst). Die kortikalen Areale besitzen eine Reihe von Gemeinsamkeiten: Aufbau aus Schichten (Laminae), parallel zur Oberfläche Neuronale Verbindungen in vertikaler Achse, innerhalb funtioneller Säulen (Kolumnen) Neuronale Verbindungen in horizontaler Achse (verbinden funktionelle Säulen) Eingangs- und Ausgangsstationen (= primären Quellen und Ziele der afferenten und efferenten Verbindungen) Neokortex (auch Isokortex gennant): 6 Schichten (Laminae): Von außen nach innen: Lamina I (Stratum moleculare): Zellarm; hauptsächlich Fasern und vereinzelte Interneurone Lamina II (Stratum granulosum externum): Kleinere bedornte Sternzellen Lamina III (Stratum pyramidale externum): Kleinere Pyramidenzellen Lamina IV (Stratum granulosum internum): Größere primärafferente bedornte Sternzellen, die Projektionen aus anderen Hirnarealen enthalten. Lamina V (Stratum pyramidale internum): Große Pyramidenzellen, die aus der Hirnrinde herausprojizieren Lamina VI (Stratum multiforme): Verschiedene Pyramiden- und bedornte Sternzellen sowie Interneurone.

Neurone des Kortex: Erregende Pyramidenzellen + hemmende (inhibitorische) oder erregende Interneuronen. Pyramidenzellen: 80% aller Neurone; lokal durch Axonkollaterale miteinander verbunden; Axone laufen zu anderen kortikalen Regionen- als Assoziationsfasern (ipsilateral) und Kommissurenfasern (zur kontralateralen Hemisphäre)- oder (<10%) zu anderen Bereichen (z.b. motorische Zentren im Hirnstamm). Axone der Pyramidenzellen = einzige Verbindungen, die den Kortex verlassen! Sternzellen: Dendritenreiche Interneurone, eingebaut in lokale Schaltkreise. Motorischer Kortex: Primärer motorischer Kortex (Area 4, M1) in der vorderen Wand des Sulcus centralis. Hier wird das Bewegungsprogramm durchgeführt. Supplementär-motorische Rinde (supplementary motor area, SMA) (Area 6). Bewegungen werden hier initiiert und geplant. PrämotorischeRinde (Premotor area, PMA) (auch Area 6). Bewegungsprogramm wird hier erstellt. Area 8 (frontales Augenfeld) für die äußeren Augenmuskeln. Motorische Assoziationsareale: posteriorer Parietalkortex (Area 5 und 7) und präfrontaler Kortex. Verarbeitung + Integration von Informationen. Schichten: wie oben, für andere kortikale Areale. Schicht IV ist wenig ausgeprägt. Größe Pyramidenzellen in Schicht V, die Betz schen Pyramidenzellen (~100 µm Durchmesser), deren Axonen bilden Tractus corticospinalis => Hauptausgangssystem aus dem motorischen Kortex, kommt hauptsächlich aus Areas 4 und 6. Tractus corticospinalis lateralis, 75-90% der Fasern Tractus corticospinalis medialis (ventralis) Beide innervieren Interneurone in der Pars Intermedia des Rückenmarks Nur ~2% der Axone des Tractus corticospinalis enden an Alpha-Motoneuronen! Dieser direkte corticospinale Weg zur Bewegung ist auf Handbewegungen ausgerichtet => Präzisionsgriff Ein indirekter Weg: Kollaterale zu Neuronen des Nucleus ruber und der Retikulärformation. Für zielmotorische Bewegungen (z.b. Klettern). Der primäre motorische Kortex: Der motorische Homunkulus Maßgebend für den Umfang der Repräsentation ist die Zahl der Neurone, nicht die Größe des Körperteils Organisation in funktionelle Säulen Läsionen führen zu motorischen Lähmungen (Paresen) auf der Gegenseite (warum diese Seite?). Lähmungen der Extremitäten (Hemiplegie, Hemiparese), faziale Parese. Ursache z.b. Hirninfarkt. Zur Untersuchung: transkranielle Magnetstimulation. Die Motoneuronen in M1 sind 50-150 ms vor einer Bewegung aktiviert => eine Kontraktion wird folgen. Wenn der Bewegungsablauf behindert wird => über sensorische Bahnen wird der Kortex informiert => mit einer Latenz von 20-35 ms werden M2- und M3-Antworten kommen = long-loop-reflexe. Dienen der Kontrolle won Bewegungen. Prämotorische Rindenfelder: Area 6, M2; SMA, PMA (siehe oben). Erstellen Bewegungsprogramme

Läsionen führen zu Defiziten in der Ausführung erlernter Bewegungen (Apraxien) Broca-Areal (Sprachproduktion) und das frontale Augenfeld sind auch in der PMA Projektionen aus dem motorischen Kortex: Tractus corticospinalis Läsion: Babinski-Reflex (Dorsalbewegung der Großzehe und Spreizen der anderen Zehen beim Entlangstreichen an der lateralen Fußsohle, normalerweise gehemmt) Läsion: Störungen der motorischen Geschicklichkeit, Lähmung. Spastik => wahrscheinlich ein Wegfallen thalamokortikaler Verbindungen, nicht Tractus corticospinalis Afferenzen zum Motorkortex: Thalamokortikaler Eingang => Informationen von Kleinhirn, Basalganglien, mediallemniskalen System Kortiko-kortikale Eingänge, über Assoziationsfasern Aufsteigende extrathalamische Fasersysteme

3. Stunde: Basalganglien Die Basalganglien = Kerngebiete des Striatum, des Thalamus und des Mittelhirns, bilateral unter Kortex, parallel zum Kortex geschaltet. Massive neokortikale Eingänge, hauptsächlich vom Assoziationskortex. Efferenzen über motorischen Thalamus zu den motorischen Abschnitten des Kortex. Hemmende Funktion Funktion bei Initiierung und Terminierung komplexer Bewegungen => welche Art von Bewegung einer gegebenen Situation oder Aufgabe angemessen ist. Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern Verschiedene Transmittersysteme: Glutamat (erregend) GABA (hemmend) Dopamin (über D1-Rezeptoren erregend, im direkten Weg; über D2-Rezeptoren hemmend, im indirekten Weg, siehe unten). Acetylcholin (hemmend) Anatomie: 4 Kerne Striatum = Eingangsstation zu den Basalganglien. Geformt von Nucleus caudatus, Putamen, Nucleus Accumbens. Striatum = parallel somatotop angeordnetes System (was ist das?). 95% der Neurone = GABA-erg. Andere = Neuropeptide. Globus pallidus. Teil des Thalamus. Substantia nigra, im Mittelhirn lokalisiert. Hoher Gehalt an Melanin. Pars compacta (Dopamin), Pars reticulata (GABA). Nucleus subthalamicus. Eingänge/Ausgänge Die Meisten in das Striatum Aus nahezu dem gesamten Kortex, erregend (Glutamat). Erregende Eingänge vom Thalamus, heterogene Eingänge von der Substantia nigra pars compacta Ausgänge von hemmenden Neuronen des Globus pallidus pars interna (GABA) und der Substantia nigra pars reticulata (GABA), zum Thalamus. Von Thalamus => erregende Projektion in den Kortex (z.b. frontaler Kortex). => Kortiko-thalamo-Kortikale Rückkoppelungsschleife (loop) Zwei parallele synaptische Verschaltungswege: Direkter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars interna und zur Substantia nigra pars reticulata => von beiden zum motorischen Thalamus. Hier sind zwei hemmende Systeme hintereinander geschaltet So wird die Aktivität in Striatum zu einer Disinhibition im Thalamus führen => Aktivierung in Thalamus und Kortex. Die Disinhibition aktiviert die Neuronen nicht, aber macht sie aktivierbar. Die Neurone im Globus pallidus sind tonisch aktiv, und werden (wenn nicht inhibiert) GABA freisetzen

Indirekter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars externa, dann zum Nucleus subthalamicus. Von hier aktivieren Neurone denglobus pallidus pars interna und die Substantia nigra pars reticulata => Inaktivierung in Thalamus und Kortex. Ein zusätliches System, interner Weg: GABAerge Projektionen aus dem Striatum in Substantia nigra pars compacta + eine hemmende dopaminerge Rückprojektion von Substantia nigra pars compacta zum Striatum. Direkter Weg ist bewegungsfördernd, indirekter Weg funktioniert als Bremse Vier funktionelle Rückkoppelungsschleifen (loops): Skelettmotorische Schleife (Körpermotorik) Okulomotorische Schleife Kognitive (präfrontale) Schleife (Beteiligung an kognitiven Funktionen) Limbische Schleife (Ausdrucksmotorik Mimik, etc.) Pathologie: Dopaminmangel: die Aktivierbarkeit der thalamokortikalen Strukturen wird herabgesetzt. Mangel an Dopamin wird mittels L-Dopa ausgeglichen. Hypokinetische Bewegungsstörungen Parkinson-Erkrankung (Parkinson s Disease, 1817): verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Zittern in Ruhe (Ruhetremor, 3-5/s), veränderte haltungsbezogene Reflexe => Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. Ursachen = Stress, Umweltgifte, Pestizide, alpha-synuclein Überproduktion. Auch MPTP, ein Verunreinigungsprodukt bei der Heroinsynthese, das durch Dopamin-Transporter im Zellen kommt, und toxisch ist. Parkinson s Disease => verstärkte Hemmung des motorischen Thalamus. Verschiedene Therapie-Methoden: Stammzelltherapie, Tiefe Hirnstimulation, Hirnschrittmacher Hyperkinetische Bewegungsstörungen: 1872, Huntington, 1:20,000 Personen. Verlust von GABA/Enkephalin Neuronen im Striatum => erhöhte Hemmung des Nucleus subthalamicus => disinhibiert den Thalamus. Keine Therapie (außer, z.b., Schutz vor oxidativem Stress Vitaminen, etc). Ballismus: Schädigung des Nucleus Subthalamicus; Bewegungen ähnlich zu Wurfbewegungen. Hemmende Neuronen des Globus pallidus pars interna sind nicht mehr aktiviert => Thalamus wird disinhibiert. Dystonien => Steigerung des Muskeltonus, abnormale Bewegungen, z.b. Torticollis. Athetosen => unwillkürliche, langsame wurm- oder schraubenförmige Bewegungen von Gliedmassen. Schädigung des Striatums.

4: Stunde: Kleinhirn Teil von Metencephalon (Hinterhirn) 10% des Gehirnvolumens, aber 50% der Neurone Steuerung der Motorik: Koordination, Feinabstimmung, unbewusste Planung, motorisches Lernen Anatomie: Eine kortikale Schicht (Kleinhirnrinde), Fasern innen (weiße Substanz) Ansammlungen von Nervenzellen in der weißen Substanz = Kleinhirnkerne => Nucleus fastigii, Nucleus interpositus, Nucleus dentatus Grobe Anatomie: Lobus anterior cerebelli (Vorderlappen), Lobus posterior cerebelli (Hinterlappen), und ein kleiner Lobus flocculonodularis (Flöcken-Knötchen-Lappen) Zentrale Streife = Vermis cerebelli (Wurm) Hemisphären: ein großer lateraler Teil und eine schmale interne Pars intermedia. Funktionelle Anatomie: Vestibulozerebellum (~Lobus flocculonodularis) erhält Eingänge vom Vestibularsystem (Axone von N. VIII und Vestibulariskernen), projiziert zu den Vestibulariskernen. Kontrolliert Augenbewegungen, Gleichgewicht. Spinozerebellum (~Vermis + Pars intermedia): Afferenzen von Rückenmark und Großhirnrinde, projiziert auf Nucleus fastigii und Nucleus interpositus. Kontrolle von Bewegungskommandos und der Lage von Extremitäten; Mimik. Zerebrozerebellum: der größte Teil des Kleinhirns; Afferenzen vom Großhirn (prämotorischer Kortex und supplementärmotorisches Areal) über pontine Kerne, projiziert auf Thalamus. Grobe Bewegungsentwürfe. Kleinhirnrinde: Regelmäßiger Aufbau: 3 Schichten, 5 verschiedene Neuronentypen Molekularschicht (Stratum moleculare, außen), mit hemmenden Neuronen (GABA) = Stern- und Korbzellen. Darunter die Purkinjezellschicht (Stratum ganglionare), mit Purkinjezellen (GABA). Diese stellen den einzigen Ausgang der Kleinhirnrinde dar => Axonen zu den zerebellären Kernen und dem lateralen Vestibulariskern (Nucleus deiters). Körnerzellschicht (Stratum granulosum). Körnerzellen (erregend, Glutamat), sehr viele (50 Milliarden). Auch hier Golgizellen (GABA), inhibieren die Körnerzellen. Eingänge: 1) Kletterfasern, von der Oliva inferior (Tractus olivocerebralis). Synapsen mit Dendriten von Purkinje-Zellen, erregend, niederfrequent (1-3 Hz). 1 Faser = ungefähr 200 Synapsen pro Purkinje-Zelle => einzelne APs von Kletterfaser werden die Purkinje-Zellen fast immer erregen. 2) Moosfasern, von Hirnstamm, Rückenmark; Information aus der Peripherie und Großhirnrinde (Tractus cortico-ponto-cerebellaris), hochfrequent (50-100Hz); aktivieren die Körnerzellen, die dann die Purkinje-Zellen erregen durch ihre Axonen, die Parallelfasern. 1 Parallelfaser => 1 Synapse mit Purkinje-Zelle. Einzelne APs konnen die Purkinje-Zellen nicht alleine erregen => Summation benötigt. 3) Modulierende Afferenzen aus den Raphekernen (Serotonin) und Locus coeruleus (Noradrenalin)

Moosfasern + Parallelfasern => Purkinjezellen werden zuerst erregt und dann durch Korb- und Sternzellen gehemmt => Zeitmuster! Das wird als Hemmung/Disinhibition weitergeleitet zu den Kleinhirnkernen => dann zu spinaler Ebene. So werden Purkinje-Zellen die überschwängliche Motorik hemmen. Die Purkinje- Zellen mussen gehemmt sein, um Bewegungen zu produzieren. Funktion: Vermis => Stützmotorik. Kontrolliert Körperhaltung, Muskeltonus, stützmotorische Bewegungen. Zusammen mit den Vestibulozerebellum (siehe oben) => Gleichgewicht, Okulomotorik, Augen-Kopf-Koordination. Pars intermedia => erhält vom Motorkortex eine Kopie des Bewegungsprogramms (Efferenzkopie), und vom spinozerebellaren Trakt die Information über die Durchführung der Bewegung. Differenzen werden erkannt => Korrekturen! Laterale Hemisphären => Verbindungen zwischen assoziativen Kortexarealen und Motorkortex. Benötigt für korrekte, schnelle, ballistische Zielbewegungen, die keinen zeitlichen Spielraum für Rückkopplungen bieten. Motorisches Lernen Bewegungen werden schneller und gleichmäßiger Klavierspielen, Skifahren, etc. Zelluläre Mechanismen? Long-term-depression Beispiel: Lidschlussreflex (Lidschluss durch akustischen Reix ausgelöst) Störungen: Läsionen: Rumpf-, Stand- und Gangataxie (gestörtes Zusammenspiel von Muskelgruppen) Dysmetrie (fehlende Zielgenauigkeit) Intentionstremor Dysarthrie (Sprechstörung) Nystagmus Störungen im Muskeltonus, Hyperreflexie

5: Stunde: Erkrankungen der motorischen Einheit Neuronal bedingte (neurogene) oder muskulär bedingte (myopathische) Krankheiten Hauptsymptom: Skelettmuskelschwäche Andere Symptome: Unfähigkeit, die Muskeln zu entspannen (Myotonie) Krämpfe, Schmerz (Myalgie) Myoglobin wird mit Urin ausgescheiden (Myoglobinuria)) Diagnose: EMG-Antworten Messung der Muskelenzym-Aktivität im Serum Untersuchung der Nervenleitfähigkeit Muskelbiopsie DNA-Analyse (warum?) Erkrankungen der Motoneurone: typischerweise akut oder chronisch: amyotrope Lateralsklerose (ALS). Es handelt sich um eine Motoneuronerkrankung, die zum Absterben der Neurone führt. Muskelschwäche und Atrophie Symptome beginnen mit schmerzloser Schwäche von Armen und Beinen, kann auch die Atmungsmuskeln betreffen Faszikulation (sichtbare Zuckungen), möglicherweise durch unkontrollierte ACh- Ausschüttung; es ist unklar, wie die Ausschüttung koordiniert wird, sodass es zu sichtbaren Zuckungen kommt. Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen), ausgelöst durch spontane Aktivität der Muskelfasern. In einigen Fällen kommt es zu Einbau zusätzlicher spannungsgesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität Oft kommt es zu Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen, die charakteristisch für Erkrankungen der oberen Motoneurone. Dysarthria Dysphagia Keine Therapiemöglichkeit bekannt Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert. Erkrankungen der peripheren Nerven: auch akut oder chronisch: Akut: Guillain-Barré Syndrom: Häufig Atemwegsinfektionen, aber nicht alle Autoimmunantwort, die die peripherewn Nerven angreift durch (im Blut?) zirkulierende Antikörper Behandlung: Plasmapherese Rückkehr zu Normalzustand möglich Chronisch: Genetisch: Charcot-Marie-Tooth Metabolisch: Diabetes, Vitamin B12-Mangel, Thiamin-Mangel Vergiftung: Blei, Alkohol Karzinom Immunerkrankungen Diese Erkrankungen sind entweder demyelinisierend oder axonal.

Erkrankungen der Skelettmuskulatur: entweder erblich bedingt oder erworben: Muskeldystrophien (erblich bedingt): Duchenne: nur bei Männern (X-chromosomal rezessiv), beginnt in den Beinen, Tod im Alter von 30-40 Jahren. Facioscapulohumeral: autosomal dominant, bei Männern und Frauen, beginnt in der Pubertät, Schulter und Gesicht als erstes betroffen. Fast normale Lebenserwartung. Myotonische Muskeldystrophie: starke spontane Kontraktionen, halten an nach Kurarisierung, die Gehirnnerven sind daran beteiligt. Maligne Hyperthermie: Mutation in den Ryanodinrezeptoren der SR-Membran => unter Narkose steigt Ca 2+ unkontrollierbar an (siehe oben). Starke Kontraktionen, Wärmebildung. Kann zu Tod führen. Muskelkrämpfe: Krämpfe, Spasmen der Muskulatur: APs mit hoher Frequenz Auslösbar durch kurze, normale Willkürinnervation Therapie: Magnesium

6: Stunde: Pathologie II Reflex-Krankheiten: Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen. Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark Disinhibition: Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt. Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig. Querschnittslähmung: Muskel caudal von Läsion sind glähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen). Schädigungen des Kleinhirns: Generell: siehe oben Charcot-Trias Syndrom: Diplopie (Doppelbilder), Ataxie (Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen), Dysarthrie (Sprechstörungen, Löwenstimme), Dysdiadochokinese (Unfähigkeit schnelle hintereinanderfolgende Bewegungen durchzuführen) Passiert bei akuter Alkoholintoxikation, bei Multipler Sklerose Morbus Parkinson: Siehe oben Die letzten Arten von Parkinson-Forschung in Göttingen

7: Stunde: Technologie Verschiedene Methoden, die für die Motorik Forschung eingesetzt werden: Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) Fluoreszenzmikroskopie (z.b. FM dyes) Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie Elektroenzephalogramm (EEG) Bildgebende Verfahren für das Gehirn Klinische Untersuchungen Kraftmessungen

Motorik Prof. Dr. Silvio Rizzoli Tel: 39 5911; email srizzol@gwdg.de

Lehrbücher Klinke/Pape/Kurtz/Silbernagl Physiologie Thieme, 2009 Kap. 17, 18, 22 Schmidt/Lang/Heckmann Physiologie des Menschen Springer, 2010 Kap. 13, 14, 15, 19

Inhalt 1. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion 2. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex 3. Stunde: Basalganglien 4: Stunde: Kleinhirn 5: Stunde: Pathologie: Erkrankungen der motorischen Einheit 6: Stunde: Pathologie (II) 7: Stunde: Technologie

Stützmotorischen Zentren MI = Primärer motorischer Kortex SMA = Supplementär-motorische Rinde PM = Prämotorische Rinde SI = Primärer senso-motorischer Kortex ASS CX = Parietaler Assoziationskortex Schmidt, pg 140, abb 7.9 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Stützmotorischen Zentren MI = Primärer motorischer Kortex SMA = Supplementär-motorische Rinde PM = Prämotorische Rinde SI = Primärer senso-motorischer Kortex ASS CX = Parietaler Assoziationskortex Schmidt, pg 140, abb 7.9 Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis erregen Flexormotoneuronen und hemmen Extensoren. Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Stützmotorischen Zentren MI = Primärer motorischer Kortex SMA = Supplementär-motorische Rinde PM = Prämotorische Rinde SI = Primärer senso-motorischer Kortex ASS CX = Parietaler Assoziationskortex Schmidt, pg 140, abb 7.9 Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis erregen Flexormotoneuronen und hemmen Extensoren. Tractus vestibulospinalis und Tractus reticulospinalis medialis erregen Extensormotoneuronen und hemmen Flexoren. Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Haltereflexe Schmidt, pg 141, abb 7.10 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Haltereflexe Schmidt, pg 141, abb 7.10 Haltereflexe = Stehreflexe. Gleichgewicht. Informationen: vestibulären und visuellen Systeme, Halsmuskulatur (tonische Halsreflexe) Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Haltereflexe Schmidt, pg 141, abb 7.10 Haltereflexe = Stehreflexe. Gleichgewicht. Informationen: vestibulären und visuellen Systeme, Halsmuskulatur (tonische Halsreflexe) Stellreflexe. Aufrichtung der Körper (liegend => normal). Informationen: vestibulären und visuellen Systeme, Halsmuskulatur (Hals-Stellreflexe) Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Lokomotion Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Komplexität von Beugereflex/Streckreflex Klinke, pg 770, abb 23.7 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Methoden Kandel, pg 739, Fig 37-1 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Rhytmische Aktivität, G. Brown um 1911 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Lamprey Kandel, pg 745, 37-5 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Modelelemente FRA = Flexor Reflex Afferents Kandel, pg 743, 37-4 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Motor Patterns Kandel, pg 746, 37-7 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Bewegungen Kandel, pg 741, 37-2 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Schrittzyklus Klinke, pg 771 abb 23.8A Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Halbzentrenmodell der Lokomotion Klinke pg 771 Abb 23.8B Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Propriozeption vs. Lokomotion Kandel, pg 748, 37-8 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Propriozeption vs. Lokomotion Kandel, pg 749, 37-9 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Reizung in Mittelhirn vs. Lokomotion Kandel, pg 751, 37-11 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Sensorik vs. Lokomotion Kandel, pg 752, 37-12 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

ZNS Kontrolle Kandel, pg 750, 37-10 MRF = medial reticular formation Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zusammenfassung Stützmotorik Haltereflexe Stellreflexe Lokomotion: Rhythmusgenerator Lokomotion: Methoden Lokomotion: Hirnzentren

Multisensorische Konvergenz Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Absteigende motorische Bahnsysteme Klinke, pg 776, abb 23.11 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Aufsteigende sensomotorische Bahnsysteme Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zielbewegungen Klinke, pg 778, abb 23.13 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Neuronale Aktivität während Fingerbewegung Klinke, pg 780, 23.14 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kortexorganisation Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Funktionelle Kortexorganisation Lamina I (Stratum moleculare): zellarm; hauptsächlich Fasern und vereinzelte Interneurone Lamina II (Stratum granulosum externum): kleinere bedornte Sternzellen Lamina III (Stratum pyramidale externum): kleinere Pyramidenzellen Lamina IV (Stratum granulosum internum): größere primärafferenten bedornten Sternzellen, die Projektionen aus anderen Hirnarealen enthalten. Lamina V (Stratum pyramidale internum): große Pyramidenzellen, die aus der Hirnrinde herausprojizieren Lamina VI (Stratum multiforme): verschiedene Pyramiden- und bedornte Sternzellen, sowie Interneurone. Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Areale der motorischen Kortex Klinke, pg 781, abb 23.15 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Areale der motorischen Kortex Bewegungsprogramm durchgeführt Bewegungen initiiert/geplannt Bewegungsprogram erstellt Klinke, pg 781, abb 23.15 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Efferente Projektionen Klinke pg 782, abb 23.16 Nur 2% an Alpha-Motoneuronen Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Motorische Homunkulus Klinke, pg 784, abb 23.17 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010 Präzisionsgriff

Long-loop-reflexes Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Transkranielle Magnetstimulation Schmidt, pg 156, abb 7.24 Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Babinski-Reflex Schmidt pg 135., abb 7.6A-B Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Zusammenfassung Phasen von zielmotoriche Bewegungen Aufbau der Kortex Motorichen Kortex Der primäre motorische Kortex Prämotorische Rindenfelder Efferenzen Afferenzen

Basalganglien Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Basalganglien Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Basalganglien Programmierung komplexer Bewegungen Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern Kortiko-thalamokortikale Rückkoppelungsschleife (loop) Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle Bildgebung Schmidt, pg 151, abb 7.20 Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Verbindungen der Basalganglien Klinke, pg 787, abb 23.19 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien Striatum Klinke, pg 787, abb 23.19 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien Klinke, pg 787, abb 23.19 Thalamus Tonisch aktiv! Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien Klinke, pg 787, abb 23.19 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien Klinke, pg 787, abb 23.19 Mittelhirn Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verbindungen der Basalganglien D2 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Inhibition) D1 Rezeptoren (Adenilyl Cyclase Aktivierung) Klinke, pg 787, abb 23.19 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Die Wege in Basalganglionen Klinke, pg 788, abb 23.20 A Direkter weg = Disinhibition = Aktivierung Thalamus/Kortex Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Prinzip der Disinhibition Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Prinzip der Disinhibition Klinke, pg 789, abb 23.21 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Die Wege in Basalganglionen Klinke, pg 788, abb 23.20 A Indirekter weg = inhibition = Inaktivierung Thalamus/Kortex Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Die Wege in Basalganglionen Klinke, pg 788, abb 23.20 A Interner weg =? Inaktivierung? Aktivierung? Thalamus/Kortex Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (I) Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (II) Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (III) Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Funktionelle loops (IV) Klinke, pg 790, abb 23.22 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Wege: Parkinson Parkinson-Erkrankung (Parkinson s Disease, 1817) Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Ruhetremor, veränderte haltungsbezogene Reflexe Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Wege: Huntington Huntington-Erkrankung (Huntingtons s Disease, 1872) Degeneration der GABA/Enkephalin Neurone im Striatum. Hyperkinese Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Wege: Ballismus Ballismus Schädigung des Nucleus Subthalamicus ~Wurfbewegungen Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Pathologie: Parkinson Loss of dopaminergic neurons from substantia nigra Motor symptoms Healthy Lewy bodies Fibrils PD http://img.medscape.com/ 4 µm Spillantini et al., 1997 α-synuclein a common denominator of monogenic and idiopathic forms of PD Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Zusammenfassung Basalganglien: Definition Transmittersysteme Anatomie Afferenzen Efferenzen Verschaltungswege Ruckkoppelungsschleifen Pathologie

Kleinhirnanatomie Klinke, pg 793, abb 23.23 A Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kleinhirnanatomie II Klinke, pg 793, abb 23.23 B Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kleinhirn Funktionelle Organisation (I) Okulomotorik Gleichgewicht Schmidt, pg 143, abb 7.12 Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Kleinhirn Funktionelle Organisation (II) Schmidt, pg 144, abb 7.14 Bewegungskommandos, Extremitäten, Mimik Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Kleinhirn Funktionelle Organisation (III) Schmidt, pg 145, abb 7.15 Bewegungsentwürfe Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Camillo Golgi Purkinje Zellen Fixierung (48 Stunden): 3% Kalium Bichromicum 10% Formalin Färbung (48 Stunden): 2% Silbernitrat Ergibt Silberchromat (Schwartz)

Purkinje Zellen Santiago Ramon y Cajal http://www.google.de/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/15/purkinjecell.jpg&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/file:purkinjecell.jpg&h=715&w=611&sz=183&tbnid=zza4ovcodkkksm:&tbnh=90&tbnw=77&prev=/search%3f q%3dcajal%2bpurkinje%2bcells%26tbm%3disch%26tbo%3du&zoom=1&q=cajal+purkinje+cells&usg= Bo5UqEyEdBZhOq1W8GFJgLM3ncw=&docid=8hDzmKYXm_U9aM&sa=X&ei=VkntUJCDOpCPswaX-YGAAQ&ved=0CFsQ9QEwBA&dur=255

Summation

Kleinhirn Neuronen Klinke, pg 795, abb 23.24 A Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Kleinhirn Synapsen Klinke, pg 795, abb 23.24 B Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Verschaltung der Kleinhirns Schmidt, pg 146, abb 7.17 Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Zerebellum vs. Stützmotorik Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zerebellum vs. Zielmotorik Klinke, pg 796, abb 23.25B Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zerebellum vs. ballistische Bewegungen Klinke, pg 796, abb 23.25C Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Motorisches lernen Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 Kandel, pg 666, fig 33-11

Motorisches lernen Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 Kandel, pg 666, fig 33-11 z.b. Lidschlussreflex

LTD Klinke, pg 836, fig 25.13b Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zerebellum vs. Störungen Klinke, pg 797, Tab 23.2 Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Zusammenfassung Grobe Anatomie Funktionelle Anatomie Kleinhirnrinde Funktionen Motorisches Lernen Störungen

Neurogene vs. myopathische Krankheiten Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 Kandel, pg 697, abb 35-1

Diagnose (Beispiel) Symptome: Muskelschwäche Myotonie Myalgie Myoglobinuria Kandel, pg 698, abb 35-2 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Diagnose Kandel, pg 700, Tab 35-1 DNA Analyse? Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Demyelinisierung (I) Kandel pg 702, Fig 35-3 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Demyelinisierung (II) Kandel pg 703, Fig 35-4 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Organisation des Skelletmuskels Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Muskeldystrophien Kandel, pg 705, Tab 35-3 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 Dystrophin

Dystrophin Kandel, pg 707, fig 35-6 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Amyotrope Lateralsklerose (ALS) Motoneuronerkrankung (Absterben) Muskelschwäche, Atrophie Faszikulation (sichtbare! Zuckungen). Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen) Einbau zusätzlicher spannungs-gesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen Dysarthria Dysphagia Keine Therapiemöglichkeit bekannt Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert.

Guillain-Barré Syndrom vs. Charcot-Marie-Tooth Peripheren Nerven werden erkrankt. Guillain-Barré Syndrom Autoimmunantwort, oft nach Atemwegsinfektionen Auto-Antikörper Therapiemöglichkeit: Plasmapherese Charcot-Marie-Tooth Diabetes, Vitamin-Mangel (B12, Thiamin) Blei Alkohol Karzinom Immunerkrankungen

Maligne Hyperthermie Mutation in den Ryanodinrezeptoren Unter Narkose steigt Ca2+ unkontrollierbar an. Kontraktionen, Wärmebildung, eventuell Tod. Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009

Muskelkrämpfe Krämpfe, Spasmen der Muskulatur APs mit hoher Frequenz Therapie: Magnesium

Zusammenfassung Erkrankungen der motorischen Einheit -der Motoneurone -der peripheren Nerven Muskeldystrophien Maligne Hyperthermie Muskelkrämpfe

Reflex-Krankheiten Reflex-Krankheiten: Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen. Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark

Disinhibition Disinhibition: Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt. Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig. Querschnittslähmung: Muskel caudal von Läsion sind gelähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen).

The research topics of C2 1. Molecular mechanisms of α-synuclein (α-syn) related toxicity What and why? 2. New model systems and imaging approaches When and where? 3. Neuroprotective strategies and translation Diagnosis/ Intervention Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Toxic α-syn species, tool compounds/potential therapeutics Fibrillar Forms Toxic Oligomers? Non-toxic oligomers 400 Å Pathogenesis Lashuel et al., 2002 Tool compound & Therapeutic A30P, A53T Cu(II) polyamines Dimer Partially folded monomer Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration Destabilized monomer Lamberto et al., PNAS, 2009; Karpinar et al., EMBO J, 2009

α-syn post-translational modifications: Sumoylation prevents toxicity Why? Sumoylation reduces fibril formation Sumo - Sumo + Sumo - α-syn ON α-syn OFF In yeast Sumo + In the rat brain Sumo + Sumo - In the test tube Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration Krumova et al., JCB, 2011

Probing structure, localization and toxicity of a-syn α syn-bifc system Advanced imaging approaches α-syn oligomers Where? Outeiro et al., 2008 300 nm Immuno-EM STED (in N2A cells) mitochondria α-syn Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Advanced imaging approaches in vivo When and where? 2-photon microscopy Non-invasive optical sensors (neuronal physiology) In vivo STED microscopy SPECT (functional whole brain imaging) MRI and fmri Platforms: I) non-human primate models II) viral vectors fmri DAT scan Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Spreading of Lewy body pathology (Braak Staging) Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration Braak et al., 2004 How is α-syn transmitted between cells? Cell death Cell-cell contacts nanotubes Exosomes

Automated STED imaging STED of image α-syn acquisition in the CSF as and a biomarker analysis Control CSF Diagnosis 500 nm PD+ PD+ CSF Control Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Modulating toxic α-syn species using tool compounds: Potential therapeutics Fibrillar Forms Toxic Oligomers? Non-toxic oligomers What? Intervention 400 Å Lashuel et al., 2002 Tool compound & Therapeutic A30P mouse: fewer aggregates A30P mouse DMSO anle 138b Courtesy of Tiago Outeiro, Abt. Neurodegeneration

Zusammenfassung Reflex-Krankheiten Disinhibition Querschnittslähmung Schädigungen des Kleinhirns Morbus Parkinson

Del Castillo and Katz, J Physiol, 1955; Rizzoli and Betz, Science, 2004 Elektrophysiologie

Elektrophysiologie Bigland-Ritchie Bigland-Ritchie et al., J Physiol, 1982

FM 1-43 FM 1-43 + + Rizzoli et al., Cold Spring Harbor, 2003

FM in vivo

Denker et al., J Physiol, 2009

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Free behavior Rapid dissection Photo-oxidation EM processing Fixation FM 1-43 Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Christoph Körber Heinz Horstmann Thomas Kuner Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Denker et al., PNAS, 2011a

A problem of numbers: the use of synaptic vesicles Locust neuromuscular junction in pretty stressed locusts Denker et al., PNAS, 2011a

Calzium Rizzoli and Betz, J Neurosci, 2002

EEG Schmidt, pg 159, abb 7.26 Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Elektrophysiologie (in vivo) Kandel, 776, 38-21 Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012

Elektrophysiologie (in vivo) Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 Kandel, 777, 38-22

Bildgebende Verfahren für das Gehirn Funktionelle Magnetresonanztomographie = fmri (fmrt) Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 BOLD = Blood Oxygen Level Dependent

Bildgebende Verfahren für das Gehirn

Bildgebende Verfahren für das Gehirn Computer Tomographie (CT) Cormack, Science, 1980

Klinische Untersuchungen Kandel, Schwarts, Jessel, Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2012 Kandel, pg 666, fig 33-11

Zusammenfassung Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) Fluoreszenzmikroskopie (z.b. FM dyes) Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie Elektroenzephalogramm (EEG) Bildgebende Verfahren für das Gehirn Klinische Untersuchungen Kraftmessungen