Krankheitsmanifestation und Krankheitsmanagement bei chronischer Herzinsuffizienz - Eine randomisierte kontrollierte Follow-up Studie

Krankheitsmanifestation und Krankheitsmanagement bei chronischer Herzinsuffizienz - Eine randomisierte kontrollierte Follow-up Studie Kurzbezeichnung: Randomisierte INH-Studie Studienleiter Prof. C. E. Angermann Kardiologie Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg Klinikstrasse 6-8 97070 Würzburg Biometrie / Koordination / Datenmanagement Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig (KKSL) 04317 Leipzig, Prager Str. 34 Datum der Fassung: 07.01.2004 Status der Fassung: Final Version 1.1

INHALTSVERZEICHNIS Seite Verantwortliche Personen...4 Protokoll-Synopse...6 Flow Chart...7 1 RATIONALE UND FRAGESTELLUNG...8 2 STUDIENZIELE...11 2.1 Primäre Fragestellung / Primärer Endpunkt...11 2.2 Sekundäre Fragestellungen / Sekundäre Endpunkte...11 3 STUDIENBESCHREIBUNG...12 3.1 Studiendesign...12 3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten...12 3.3 Erwartete Studiendauer...12 3.4 Studienabbruch...12 4 STUDIENPOPULATION...14 4.1 Einschlusskriterien...14 4.2 Ausschlusskriterien...14 5 INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF...15 5.1 Patientenaufklärung und -einwilligung...15 5.2 Aufnahme in die Studie...15 5.3 Beschreibung der Intervention...17 5.4 Nachbeobachtung...18 6 UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE (AE/SAE)...19 6.1 Unerwünschtes Ereignis (AE)...19 6.2 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE)...20 7 BIOMETRISCHE ASPEKTE DER STUDIE...21 7.1 Randomisationsalgorithmus...21 7.2 Endpunkte der Studie...21 7.3 Statistische Formulierung der Studienfrage...22 7.4 Verfahren zur Datenanalyse...22 7.5 Zwischenauswertungen...23 7.6 Abschätzung der Effektgrößen...23 7.7 Drop-outs...24 7.8 Fallzahldiskussion...24 8 WISSENSCHAFTLICHE BEGLEITPROJEKTE...26 9 ETHISCHE GRUNDLAGEN...27 10 ORGANISATION...28 10.1 Dokumentationskonzept...28 10.2 Monitoring...28 10.3 Datenmanagement und Archivierung...28 10.4 Qualitätssicherung...29 11 ADMINISTRATIVE REGELUNGEN...30 11.1 Nachträgliche Protokolländerungen...30 Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 2 von 35

11.2 Finanzierung und Versicherungen...30 11.3 Publikationsvereinbarungen...30 12 LITERATURVERZEICHNIS...31 13 UNTERSCHRIFTEN ZUM PROTOKOLL...33 14 ANHANG...34 14.1 Anlagen...34 Anlage 1 Patienteninformation...34 Anlage 2 Einverständniserklärung...34 Anlage 3 Rekrutierungsmeldung...34 Anlage 4 Basisuntersuchung...34 Anlage 5 Follow Up Untersuchung...34 Anlage 6 Patientenpass...34 Anlage 7 Psychologische Fragebögen...34 Anlage 8 Entlassungsmeldung...34 Anlage 9 Studien-Etikett für Patientenakte...34 Anlage 10 Patientenfibel...34 Anlage 11 Symptomkalender...34 Anlage 12 Liste der teilnehmenden Zentren...34 Anlage 13 Unterlagen Telefonmonitoring (Modulbeschreibungen und Antwortbögen)...34 14.2 Abkürzungen...35 Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 3 von 35

ALLGEMEINE INFORMATIONEN Verantwortliche Personen Studienleitung: Prof. Dr. C. E. Angermann, Kardiologie, Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg Tel.: 0931-201 70450 Fax.: 0931-201 71244 Email: angermann_c@klinik.uni-wuerzburg.de Prof. Dr. G. Ertl, Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg, Josef-Schneider-Strasse 2, 97080 Würzburg Tel.: 0931-201 36300 Fax.: 0931-201 36075 Email: ertl_g@klinik.uni-wuerzburg.de Studienkoordination: Datenmanagement: Biometrie: Endpunktkomitee: Förderer: Wissenschaftliche Begleitprojekte: Dr. S. Störk, Kardiologie, Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg Tel.: 0931-201 70880 Fax.: 0931-201 70380 Email: stoerk_s@klinik.uni-wuerzburg.de M. Hanke, Kardiologie, Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg Tel.: 0931-201 70880 Fax.: 0931-201 70380 Email: hanke_m@klinik.uni-wuerzburg.de Dr. G. Gelbrich, Dr. Ch. Prettin Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig (KKSL), Prager Str. 34, 04317 Leipzig Tel.: 0341-97 25-713 / -710 Fax: 0341-97 25 629 E-mail: goetz.gelbrich@kksl.uni-leipzig.de christiane.prettin@kksl.uni-leipzig.de Prof. Dr. Karl J. Osterziel, Charité, Berlin Prof. Dr. Burkerd Pieske, Univ. Göttingen Prof. Dr. Heribert Schunkert, Univ. Lübeck BMBF Spitzenverbände der Gesetzlichen Krankenkassen KNHI-Biomaterialbank, Prof. Dr. K. J. Osterziel, Berlin Email: osterziel@fvk-berlin.de Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 4 von 35

Langzeit-EKG Substudie, PD Dr. M. Meesmann, Juliusspital, Würzburg Email: m.meesmann@juliusspital.de Validierung der deutschen Version des KCCQ, Vorstudie zum vorliegenden Projekt, Prof. Dr. Dr. H. Faller und Dipl.Psych. Dr. M. Schowalter, Förderung durch die Ernst-und-Berta-Grimmke-Stiftung Depression bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Häufigkeit, prädiktiver Wert und Behandlungserfordernisse, sowie Genpolymorphismen bei herzinsuffizienten Patienten mit Depression, Prof. Dr. C. Angermann, Med. Poliklinik, Prof. Dr. Dr. H. Faller und Dipl.Psych. Dr. M. Schowalter, Medizinische Psychologie, Univ. Würzburg; PD Dr. C. Jacob, Klinik für Psychologie und Psychiatrische, Univ. Würzburg Email:h.faller@mail.uni-wuerzburg.de Antragsverfahren für Förderung läuft. Gesundheitsökonomische Analysen, Prof. Dr. J. Wasem, Medizinmanagement, Univ. Essen Email: juergen.wasem@uni-essen.de (gemeinsam mit Studienzentrale Würzburg) Antrag auf Förderung in Vorbereitung Genderspezifische Aspekte der chronischen Herzinsuffizienz, Prof. Dr. C. Angermann und Dr. S. Claudius, Med. Poliklinik Würzburg, zusammen mit KKSL Studiendesign in Arbeit, Antrag auf Förderung in Vorbereitung Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 5 von 35

Protokoll-Synopse Titel der Studie: Krankheitsmanifestation und Krankheitsmanagement bei chronischer Herzinsuffizienz - Eine randomisierte kontrollierte Follow-up Studie Kurzbezeichnung: Randomisierte INH-Studie Indikation: Primäres Ziel der Studie: Sekundäre Ziele: Studiendesign: Chronische Herzinsuffizienz Prüfung der Effektivität und Effizienz eines umfassenden Krankheitsmanagements, bestehend aus internistischkardiologischer Betreuung sowie psychoedukativer Intervention (Patientenschulung) zur Förderung von Selbstmanagement und Empowerment Identifikation von Kovariaten des Outcomes. Quantifizierung der Guideline-konformen Medikation. Kostenevaluation. Zweiarmig, parallel, randomisiert, offen, monozentrisch Studienpopulation: Chronische Herzinsuffizienz mit Symptomen und nachgewiesener linksventrikulärer Ejektionsfraktion 40%; Fähigkeit/Möglichkeit zur Teilnahme an einer Telefonintervention vorhanden Patientenzahl: 700 (zwei Studienarme mit je 350 Patienten pro Arm) Intervention: Primärer Endpunkt: Sekundäre Endpunkte: Biometrie: Zeitplan: Intensivierte Patientenbetreuung im Vergleich zu Usual Care, gekennzeichnet durch a) Telefonisches Monitoring patientenbezogener Symptome nach einem prädefinierten Algorithmus abhängig vom Schweregrad der Herzinsuffizienz b) Praktische und telefonische patientenzentrierte Schulung bezüglich typischer Krankheitsmanifestationen und Begleitprobleme bei chronischer Herzinsuffizienz, z.b. Symptome, Medikation, Ernährung, psychische Dimensionen Effekt der Intervention auf a) Tod oder Hospitalisierung jeder Ursache (kombinierter Endpunkt) b) Lebensqualität Komponenten des kombinierten primären Endpunkts einzeln; kardiovaskulärer Tod; Hospitalisierung aus kardiovaskulärer Indikation; Prozentsatz Guideline-konform therapierter Patienten; Kostenanalyse Der primäre Endpunkt wird durch eine Time-to-event-Analyse (Kaplan-Meier) ausgewertet. Patientenbezogen: Telefonintervention 6 Monate; Studienbezogen: Beginn 12/2003, Rekrutierungsdauer 18 Monate; voraussichtlicher Abschluss 10/2005. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 6 von 35

Flow Chart Eligible Herzinsuffizienz- Patienten Randomisierung ( 1 : 1 ) Usual Care Telefon-Schulung plus Netzwerk- Care Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 7 von 35

1 RATIONALE UND FRAGESTELLUNG Die Herzinsuffizienz ist die einzige kardiovaskuläre Erkrankung, für die Inzidenz, Prävalenz, Hospitalisierungstage und Mortalität weltweit kontinuierlich zunehmen (1). Aufgrund der großen Häufigkeit und des chronischen Charakters übersteigt ihre sozioökonomische Bedeutung die aller anderen Erkrankungen. Der maligne Verlauf des Herzinsuffizienzsyndroms ist ohne ausreichende Therapie demjenigen häufiger Krebsarten vergleichbar bzw. noch ungünstiger (3). In großen Pharmakotherapiestudien wurde nachgewiesen, dass Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Langzeitüberleben Herzinsuffizienter signifikant gebessert werden können (Übersicht in 2). Darüber hinaus führten in überwiegend angelsächsischen Studien strukturierte Managementprogramme, die auch Informations- und Schulungsmaßnahmen beinhalteten, zur Abnahme von Krankenhauseinweisungen und Verbesserung der Lebensqualität (2). Patientenschulungen innerhalb interdisziplinärer Krankheitsmanagementprogramme konnten die Hospitalisierungsrate um bis zu 50% senken (4-7). Körperliche Trainingsprogramme bei Herzinsuffizienten verminderten in kleineren Studien ebenfalls das Risiko des kardialen Todes, der kardialen Dekompensation und der Krankenhauseinweisung (8). Jüngst vorgetragene Ergebnisse zweier größerer randomisierter und kontrollierter Studien (TEN-HMS-Studie, n=427 Patienten; DIAL-Studie, n=1519 Patienten) wiesen zudem nach, dass auch telefongestützte Monitoring- und Schulungsverfahren geeignet sind, den kombinierten Endpunkt Mortalität und Hospitalisierungsrate signifikant und klinisch hoch relevant zu senken (9, 10). Tägliches Telemonitoring von Blutdruck und Körpergewicht verminderte in der TEN-HMS-Studie bei wesentlich höherem Ressourcenverbrauch die Mortalität nicht weiter, resultierte jedoch in einer Verminderung der Krankenhaustage (9). Im Gegensatz zu anderen schweren chronischen Erkrankungen (z.b. rheumatische Erkrankungen, Diabetes mellitus) gibt es in der BRD für chronisch Herzinsuffiziente bisher kaum strukturierte und hinsichtlich Effektivität und Effizienz evaluierte Managementprogramme. Die dringende Notwendigkeit einer verbesserten Betreuung erweist sich aber besonders augenfällig anhand der Daten des Statistischen Bundesamtes, die nicht nur Herzinsuffizienz unterschiedlicher Ätiologie als häufigste Todesursache, sondern auch über die vergangenen Jahre einen kontinuierlichen Anstieg stationärer Erst- und Wiedereinweisungen wegen Herzinsuffizienz ausweisen (11). Dabei ist die häufigste Ursache von Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz die fehlende Compliance mit dem unter stationären Bedingungen etablierten therapeutischen Regime. Obwohl es gerade in der neueren Literatur Hinweise dafür gibt, dass herzinsuffiziente Frauen sich hinsichtlich des ätiologischen Spektrums, der klinischen Manifestation des Insuffizienz- Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 8 von 35

syndroms und der erforderlichen Managementstrategien von Männern unterscheiden (12), dass bei der Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz ein gender bias zu Ungunsten von Frauen vorliegen könnte (13) und dass bei chronischer Herzinsuffizienz die Lebensqualität weiblicher Patienten wohl stärker beeinträchtigt ist (14), muss die Untersuchung geschlechtsspezifischer Aspekte als noch immer stark vernachlässigtes Forschungsfeld gelten (15, 16). Deshalb ist im vorliegenden Projekt bereits im Studiendesign berücksichtigt, dass sowohl bei der Deskription der erfassten Variablen als auch bei der Evaluation der Effekte der geplanten Interventionen geschlechtsspezifische Aspekte der chronischen Herzinsuffizienz bearbeitet werden können. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren bzw. hohen Lebensalters. Es erscheint darum geradezu paradox, dass alten Menschen bei Therapiestudien früher oft ausgeklammert wurden. Beispielsweise galt in der SOLVD-Behandungsstudie (17) und der VheFT-2- Studie (18), die eine lebensverlängernde Wirkung von ACE-Hemmern bei leichter und mäßig schwerer Herzinsuffizienz belegen, ein Alter über 80, bzw. über 75 Jahre als Ausschlusskriterium. Das mittlere Alter in der SAVE-Studie (19) und in der SOLVD- Präventionsstudie (20), wo die Wirksamkeit von ACE-Hemmern zur Verminderung der kardialen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit asymptomatischer ventrikulärer Dysfunktion gezeigt wurde, lag jeweils bei nur 59 Jahren (19). Subgruppenanalysen der über 70- jährigen Patienten in SAVE und der über 65-jährigen in der AIRE-Studie (19, 21) wiesen nichtsdestoweniger auf eine Altersunabhängigkeit des Therapie-Effektes hin. Gerinnungshemmende Substanzen und ß-Blocker werden bei älteren Menschen mit koronarer Herzkrankheit seltener verwendet, obgleich klinische Studien trotz etwas höherer Nebenwirkungsraten gegen ein solches Vorgehen sprechen (22). Insgesamt belegen alle verfügbaren Daten, dass es nicht gerechtfertigt ist, aber dennoch nicht selten geschieht, Patienten aus Altersgründen pharmakotherapeutische Optionen vorzuenthalten. Studien, in denen umfassende Managementkonzepte auch bei älteren Patienten systematisch untersucht werden, liegen bisher kaum vor und werden dringend benötigt. Deshalb soll das geplante Projekt auch in dieser Hinsicht einen Beitrag leisten. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist die Prävalenz psychischer Komorbidität, insbesondere einer Depression, deutlich erhöht (23, 24). Eine Depression schränkt nicht nur die Lebensqualität massiv ein, sondern beeinträchtigt auch die Compliance (16) und trägt dadurch möglicherweise zu einer erhöhten Rate kardialer Ereignisse, Hospitalisierungen und Mortalität bei (14, 15, 23). Chronisch Herzinsuffiziente mit psychischer Komorbidität (insbesondere Depression) benötigen wahrscheinlich eine zusätzliche, auf ihren spezifischen Bedarf zugeschnittene Intervention, um vom allgemeinen Programm profitieren zu können. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 9 von 35

Eine kürzlich publizierte Metaanalyse randomisierter Studien zu multidisziplinären Disease Management Programmen bei Herzinsuffizienz legt nahe, dass auf diese Weise die Versorgungsqualität verbessert und Krankenhausaufnahmen und Kosten vermindert werden können (25). Eine neuere Untersuchung zeigt auch eine Verminderung der Mortalität (5). Angesichts der hohen Prävalenz und Inzidenz des Herzinsuffizienzsyndroms, der Notwendigkeit einer Verbesserung des Krankheitsmanagements und des möglicherweise vorhandenen Kostenreduktionspotentials ist die Entwicklung und Evaluierung eines multidisziplinären, umfassenden, schwerpunktmäßig ambulanten Krankheitsmanagements dringend wünschenswert. Das im hier vorliegenden Projekt getestete Programm könnte bei nachgewiesener Effektivität und Effizienz (günstige Kosten-Nutzen-Relation) Modellcharakter und Potential für eine Implementierung in die Routineversorgung besitzen. Eine breitere Umsetzung könnte zunächst innerhalb des Kompetenznetzes Herzinsuffizienz Deutschland (KNHI) erprobt werden. Aus den oben geschilderten Zusammenhängen wurde folgende Studienhypothese abgeleitet: Im Vergleich zur üblicherweise praktizierten Herzinsuffizienztherapie durch Krankenhäuser und niedergelassene Ärzte (Usual Care) hat bei chronisch herzinsuffizienten Patienten die Kombination (Netzwerk-Care) aus - Optimierung des internistisch-kardiologischen Krankheitsmanagements (bestehend aus Evidenz-basierter Pharmakotherapie, Patienteninformation, Stärkung der Therapie-Compliance durch medizinisches Personal bei Patientenkontakten) und - bedarfsadaptiertem telefongestützten Patientenmonitoring und - bedarfsadaptierten telefongestützten Schulungsmaßnahmen einen günstigen Effekt auf das hospitalisierungsfreie Überleben (primärer Endpunkt) sowie auf die Lebensqualität. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 10 von 35

2 STUDIENZIELE 2.1 Primäre Fragestellung / Primärer Endpunkt Verringert Netzwerk-Care (= die Optimierung des internistisch-kardiologischen Krankheitsmanagements in Kombination mit telefongestützten Schulungsmaßnahmen und bedarfsadaptiertem telefonbasierten Monitoring) im Vergleich zu Usual Care (= übliche durch Krankenhäuser und niedergelassene Ärzte praktizierte Herzinsuffizienztherapie und betreuung) die Häufigkeit des Eintretens des Ereignisses Tod jeder Ursache/Hospitalisierung jeder Indikation (kombinierter primärer Endpunkt) und verbessert die Lebensqualität (primärer Endpunkt) zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung? 2.2 Sekundäre Fragestellungen / Sekundäre Endpunkte A) Verringert Netzwerk-Care im Vergleich zu Usual Care die Häufigkeit des Eintretens der einzelnen Ereignisse Tod jeder Ursache, kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung jeder Indikation zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung? B) Verringert Netzwerk-Care im Vergleich zu Usual Care die prozentual im Krankenhaus verbrachten Tage (prozentualer Anteil von Krankenhaustagen an der Gesamtzahl der Studientage jedes Patienten) zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung? C) Erhöht Netzwerk-Care im Vergleich zu Usual Care den Anteil von Patienten mit Guideline-konformer Pharmakotherapie zum Zeitpunkt 6 Monate nach Randomisierung? D) Steht der Aufwand der Intervention in einem günstigen Verhältnis zum Erfolg, d.h., kompensieren die infolge der Reduktion der Inanspruchnahme von Krankenhausbehandlungen eingesparten Kosten die in der Netzwerk-Care zusätzlich entstehenden Kosten? E) Welche Kovariaten für den Interventionserfolg gibt es? F) Ist Netzwerk-Care effektiver als Usual Care hinsichtlich der primären und sekundären Endpunkte in folgenden prädefinierten Subgruppen: - Alter >70 Jahre vs. Alter 70 Jahre - Frauen vs. Männer Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 11 von 35

3 STUDIENBESCHREIBUNG 3.1 Studiendesign Es handelt sich um eine zweiarmige, offene, stratifiziert randomisierte, kontrollierte, monozentrische Parallelgruppenstudie mit verblindeter Endpunkt-Evaluation durch externes Endpunkt-Komitee. 3.2 Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten Monozentrische Studie am Herz- und Kreislaufzentrum der Universität Würzburg in Kooperation mit den umliegenden regionalen Kliniken. Pro Arm werden 350 Patienten rekrutiert, insgesamt 700 Patienten. 3.3 Erwartete Studiendauer Dauer für den einzelnen Patienten: Telefonintervention und schulung 6 Monate. Follow-up nach 12 und 18 Monaten aus Eigenmitteln unter der Voraussetzung der Zustimmung des Patienten. Dauer der gesamten Studie: Beginn 12/2003; Rekrutierungsdauer 18 Monate; voraussichtlicher Abschluss des 6-Monats-Follow-up 12/2005. 3.4 Studienabbruch Jeder Studienabbruch wird durch das Studienzentrum mit Datum sowie unter Angabe der Umstände und Gründe dokumentiert. 3.4.1 Abbruch der Studie für einzelne Patienten 3.4.1.1 Abbruch der Studie durch den Patienten Patienten können jederzeit und ohne Angabe von Gründen ihre Einwilligung zurückziehen und die Studie abbrechen. Der Patient wird in einem solchen Fall gebeten, den Abbruchgrund zu nennen, wird jedoch darauf hingewiesen, dass er dies nicht tun muss. Es wird dokumentiert, ob der Patient auf der Löschung der von ihm erhobenen Daten in der Studiendokumentation besteht. Die Information, dass, wann und in welchen Arm ein Patient randomisiert wurde, und dass und wann er seine Einwilligung zurückgezogen hat, muss in der Dokumentation erhalten bleiben. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 12 von 35

3.4.1.2 Nachträgliche Feststellung von Ausschlußkriterien (nachträgliche Streichungen) Ein Patient wird aus der Studie gestrichen, wenn nachträglich festgestellt wird, dass er zum Zeitpunkt der Rekrutierung bereits ein Ausschlusskriterium erfüllte. Die Studienleitung wird hierüber so schnell wie möglich informiert und trifft die endgültige Entscheidung nach Rücksprache mit der KKSL-Biometrie. Bis zur Bestätigung der Streichung durch den Studienleiter wird die Dokumentation des Patienten weitergeführt. 3.4.1.3 Abbruch der Studie für einen Patienten Protokollverletzung bzw. Non-compliance sind keine Gründe für Studienabbruch; es gilt das Intention-to-treat-Prinzip. Kontaktverlust kann zum Studienabbruch eines Patienten führen, insbesondere wenn klar ist, dass keine weiteren Studien-relevanten Informationen und keine Endpunkt-Informationen mehr erhoben werden können. Ein Studienabbruch kann aus ärztlicher Entscheidung erfolgen, falls die Fortführung der Studie für den Patienten eine unzumutbare, ethisch nicht rechtfertigbare Belastung bedeuten würde. Bei Studienabbruch müssen die Gründe/Umstände und der letzte Status dokumentiert werden. Wenn der Patient seine Studieneinwilligung nicht zurückzieht, soll sein klinischer Verlauf nach Möglichkeit weiter verfolgt werden. 3.4.2 Abbruch der gesamten Studie Die Studie kann insgesamt abgebrochen werden, falls die Rekrutierungsrate unzureichend ist. Über den Ausschluss entscheidet die Studienleitung in Abstimmung mit dem BMBF und dem Biometriezentrum (KKSL). Die Entscheidung muss schriftlich begründet werden. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 13 von 35

4 STUDIENPOPULATION 4.1 Einschlusskriterien - Volljährigkeit - Schriftliche Einverständniserklärung - Herzinsuffizienz während eines stationären Aufenthaltes dokumentiert durch eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) 40% (dokumentiert im Echokardiogramm durch biplane EF-Messung oder in der Ventrikulographie i.r. der Herzkatheteruntersuchung oder bei der Radionuklidventrikulographie) und klinische Zeichen/Symptome der Herzinsuffizienz (periphere Ödeme, Lungenödem, pulmonale feuchte Rasselgeräusche, Lungenstau im Röntgen-Thorax, Einflussstauung, Belastungsdyspnoe, Leistungsschwäche) 4.2 Ausschlusskriterien - Nicht ausreichende mentale oder sprachliche oder körperliche Fähigkeit, oder aus logistischen Gründen fehlende Möglichkeit (z.b. fehlender Telefonanschluss), an einem ambulanten Betreuungsprogramm mit Schulungselementen und Telefon-Monitoring teilzunehmen (falls die Studien-relevante Information über eine den Patienten regelmäßig betreuende Person eingeholt werden kann und falls dieser die Schulungs-relevanten Elemente dem Patienten weitervermitteln kann, kann der Patient in die Studie aufgenommen werden). Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 14 von 35

5 INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF 5.1 Patientenaufklärung und -einwilligung Die Patientenaufklärung erfolgt i.d.r. durch den betreuenden Stationsarzt, der auch die prinzipielle Eignung eines Patienten feststellt. Der Stationsarzt informiert den Patienten mündlich und schriftlich ( Anlage 1) und holt nach ausreichender Bedenkzeit (mind. 24h) und wenn von Patientenseite keine Rückfragen mehr bestehen das schriftliche Einverständnis ( Anlage 2) des Patienten ein (Ort, Datum, Unterschrift jeweils mit eigener Handschrift eingetragen). Das Original der Patienteneinverständniserklärung verbleibt im Prüfzentrum, eine Kopie verbleibt beim Patienten. 5.2 Aufnahme in die Studie Wenn der Stationsarzt einen Patienten prinzipiell für die Studienteilnahme geeignet hält und dieser die Ein- und Ausschlusskriterien zu erfüllen scheint, informiert er den Patienten über die Studienziele und händigt ihm die Patienteninformation und -einwilligung aus. Nach Verstreichen der Bedenkzeit holt der Stationsarzt das Einverständnis des Patienten ein, geht die Ein- und Ausschlusskriterien mit dem Patienten durch und vermerkt auf dem entsprechenden Formular ( Anlage 3) die zutreffenden Aussagen. Falls sich herausstellen sollte, dass der Patient bezüglich gewisser Kriterien doch nicht geeignet für die Studie ist, wird dies auf dem gleichen Formular vermerkt. Anschließend faxt der Stationsarzt dieses Formular an das Studienzentrum Würzburg. Die Meldung des Patienten erfolgt somit erst wenn die folgenden Informationen vorliegen und auf dem entsprechenden Formular ( Anlage 3) dokumentiert sind: Name, Vorname, Geburtsdatum, männlich/weiblich, linksventrikuläre Ejektionsfraktion in % (gemessen innerhalb der letzten 3 Monate), NYHA-Klasse, Ätiologie der Herzinsuffizienz, weiterbetreut durch Hausarzt/Internist oder durch Kardiologe. Die Randomisation erfolgt in der Randomisationsmaske der Studiendatenbank, an die sich das Studienzentrum Würzburg via Internet anbinden kann. Für den Fall technischer Probleme werden Randomisationslose in Umschlägen bereitgehalten; es wird jeweils das Los mit der nächsten Nummer gezogen. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 15 von 35

5.2.1 Studienlogistik in den beteiligten umliegenden Kliniken nach Randomisierung 5.2.1.1 Patienten randomisiert in Usual Care Patienten randomisiert in Usual Care werden von der Study Nurse (und optional einem Studienarzt) aufgesucht. Der Stationsarzt wurde bereits vorab über den Besuch informiert und instruiert, das Studienblut abzunehmen, und ein Langzeit-EKG durchzuführen. Die Einund Ausschlusskriterien werden nochmals überprüft und der Baseline-Datenbogen abgefragt und schriftlich erfasst ( Anlage 4). Anschließend wird dem Patienten der Patientenpass ( Anlage 6) ausgehändigt und seine Benutzung eingehend erklärt. Dem Patienten werden die psychologischen Fragebögen ( Anlage 7) ausgehändigt mit der Bitte, diese vor der stationären Entlassung alleine oder mit Hilfe von Angehörigen/betreuenden Personen zu bearbeiten. Sodann wird mit dem Patienten ein Termin in 6 Monaten in den Räumen der Herzinsuffizienzambulanz am Studienzentrum WÜ vereinbart (Abschlussvisite). Zuletzt wird dem Stationsarzt ein Fax-Formular ( Anlage 8) übergeben bzw in die Patientenkurve gelegt, auf dem der Stationsarzt dem Studienzentrum Würzburg mitteilen kann, dass der Patient entlassen wurde. Auf die Patientenakte wird ein Aufkleber ( Anlage 9) geklebt, der erinnern soll, dass der Patient Studienteilnehmer in der randomisierten INH-Studie ist. 5.2.1.2 Patienten randomisiert in Netzwerk Care Patienten randomisiert in Netzwerk Care werden von der Study Nurse und einem Studienarzt aufgesucht. Der Stationsarzt wird vorab über den Besuch informiert und instruiert, das Studienblut abzunehmen, und ein Langzeit-EKG durchzuführen. Die Ein- und Ausschlusskriterien werden nochmals überprüft und der Baseline-Datenbogen abgefragt und schriftlich erfasst ( Anlage 4). Dem Patienten werden die psychologischen Fragebögen ( Anlage 7) ausgehändigt mit der Bitte, diese vor der stationären Entlassung alleine oder mit Hilfe von Angehörigen/betreuenden Personen zu bearbeiten. Anschließend werden dem Patienten folgende Materialien ausgehändigt und ihre Benutzung eingehend erklärt: 1 Patientenpass ( Anlage 6); 1 Patientenfibel ( Anlage 10); 1 Symptomkalender ( Anlage 11). Anschließend wird dem Patienten mitgeteilt, dass der erste Termin zum telefonischen Follow-up eine Woche nach Entlassung geplant ist. Zuletzt wird dem Stationsarzt ein Fax- Formular ( Anlage 8) übergeben bzw in die Patientenkurve gelegt, auf dem der Stationsarzt dem Studienzentrum Würzburg mitteilen kann, dass der Patient entlassen wurde. Auf die Patientenakte wird ein Aufkleber ( Anlage 9) geklebt, der erinnern soll, dass der Patient Studienteilnehmer in der randomisierten INH-Studie ist. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 16 von 35

5.2.1.3 Studienlogistik für das gewonnene Blutmaterial Der erste Teil des Blutes verbleibt im Studienzentrum Würzburg (1 x Serum, 1 x EDTA, 1 x Zellen). Es wird die bereits im INH-Register praktizierte Logistik verwendet. Der zweite Teil des Blutes wird an die Materialbank in Berlin verschickt (1 x Serum, 2 x EDTA). Dazu wird die im KNHI praktizierte Logistik verwendet. Zeitgleich mit dem Blut wird auch der zentrale Meldebogen des KNHI verschickt. 5.3 Beschreibung der Intervention 5.3.1 Usual Care Dies bedeutet die Weiterführung der Versorgung durch bisher betreuende medizinische Einrichtung nach deren Standards. Gegenwärtig erscheint eine Kontaminierung der Usual Care Bedingung durch Maßnahmen der Intervention eher unwahrscheinlich. 5.3.2 Netzwerk Care Dies bedeutet eine Kombination aus - Evidenz-basierte Pharmakotherapie (gemäß Richtlinien der ESC 2001) mit dem Versuch, optimierte Dosierungen von ACE-Hemmer- und Betablockertherapie zu erreichen - telephonisches Follow-Up ( vgl. oben) durch medizinisches Personal zu definierten Zeitpunkten nach Randomisierung (abhängig vom Schweregrad der Erkrankung) unter Einbeziehung von Schulungsaspekten, - wiederholte Patienteninformation unter zu Hilfenahme der Patientenfibel mit dem Ziel der Stärkung der Therapie-Compliance, - Telefon-Hotline für Patienten, - Vermittlung zur Behandlung zum Hausarzt oder betreuenden Kardiologen oder bei Wunsch auch Mitbehandlung in der Herzinsuffizienzambulanz bei erwartungsgemäß häufig auftretenden unerwünschten Ereignissen Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 17 von 35

5.4 Nachbeobachtung Die Nachbeobachtungsdauer beträgt 6 Monate. Nach dieser Zeit werden alle noch lebenden Studienteilnehmer in das Studienzentrum Würzburg zur Abschlussuntersuchung einbestellt. Es wird erneut Blut abgenommen für die Materialbank Würzburg unter Inanspruchnahme der gleichen Logistik wie zu Studienbeginn. Eine weitere Nachverfolgung nach 12 und 18 Monaten befindet sich in Planung, ist jedoch noch nicht Bestandteil dieses Protokolls. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 18 von 35

6 UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE (AE/SAE) 6.1 Unerwünschtes Ereignis (AE) 6.1.1 Definition Unerwünschte Ereignisse sind alle ungünstigen medizinischen Vorkommnisse bei einem Patienten bzw. Probanden der klinischen Forschung, bei dem ein Arzneimittel oder Medizinprodukt angewandt wird, wobei das Ereignis nicht notwendig in kausaler Beziehung zu dieser Behandlung stehen muß (ICH-Richtlinie E2A). Dazu zählen Erkrankungen, Krankheitszeichen (auch pathologische Laborbefunde) und Symptome, die nach der Aufnahme des Patienten in die Studie neu auftreten oder sich verschlechtern. 6.1.2 Therapeutische Maßnahmen Unerwünschte Ereignisse, die sich auf die Studienteilnahme gründen, werden nicht erwartet, da die Telefonschulung nur edukative Elemente vermittelt, die auf die verbesserte Selbstbeobachtung und einschätzung des Patienten zielen. Die Herzinsuffizienztherapie erfolgt in beiden Studienarmen nach geltenden Richtlinien. Herzinsuffizienz-assoziierte unerwünschte Ereignisse werden soweit sie Endpunkt-relevant sind parallel in beiden Gruppen im Studienpass des Teilnehmers dokumentiert. 6.1.3 Dokumentation und Meldung Herzinsuffizienz-assoziierte unerwünschte Ereignisse werden soweit sie Endpunkt-relevant sind parallel in beiden Gruppen im Studienpass des Teilnehmers dokumentiert. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 19 von 35

6.2 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) 6.2.1 Definition Unerwünschte Ereignisse werden als schwerwiegend definiert, wenn sie: zum Tod geführt haben, lebensbedrohlich sind, einer stationären ärztlichen Behandlung bedürfen oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Aufenthaltes erfordern, zu bleibenden Schäden führen, oder eine angeborene Mißbildung bzw. einen Geburtsfehler darstellen. (Def. nach ICH-Richtlinie E2A, Abschnitt IIB) 6.2.2 Dokumentation und Meldung Schwere unerwünschte Ereignisse, die sich auf die Studienteilnahme gründen, werden nicht erwartet, da die Telefonschulung nur edukative Elemente vermittelt, die auf die verbesserte Selbstbeobachtung und einschätzung des Patienten zielen. Die Herzinsuffizienztherapie erfolgt in beiden Studienarmen nach geltenden Richtlinien. Herzinsuffizienz-assoziierte schwere unerwünschte Ereignisse werden soweit sie Endpunkt-relevant sind parallel in beiden Gruppen im jeweiligen Studienpass dokumentiert. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 20 von 35

7 BIOMETRISCHE ASPEKTE DER STUDIE 7.1 Randomisationsalgorithmus Es erfolgt eine 1:1 Randomisierung in die Arme UC: NC: Usual Care Netzwerk Care Die Randomisierung wird stratifiziert nach folgenden Merkmalen: Alter (<70 Jahre / 70 Jahre) Geschlecht Betreuung durch Kardiologen (nein / ja) Zur Randomisation loggt sich der Ausführende im Studienzentrum Würzburg via Internet in die Studiendatenbank (Standort KKSL) ein, bestätigt die Einschlussfähigkeit des Patienten, gibt die Patienten-ID-Nummer und die Stratifikationsmerkmale an und erhält sofort das Randomisationsergebnis. Das Randomisationsprogramm verwendet den Minimierungsalgorithmus nach Pocock. Für den Fall technischer Probleme stehen Umschläge mit Randomisationslosen in 8 Kategorien zur Verfügung, die nach einem Blockverfahren erstellt werden. Damit ist ebenfalls eine balancierte stratifizierte Randomisation gewährleistet. 7.2 Endpunkte der Studie 7.2.1 Primärer Endpunkt Primärer Endpunkt ist die Zeit bis zum Tod oder bis zur ersten Hospitalisierung nach Studieneinschluss aus allen Ursachen (kombinierter Endpunkt); Prozentsatz erlebter und nicht hospitalisierter Tage von der Gesamtzahl in der Studie verbrachter Tage zum 6- Monats-Follow-Up. Weiterhin wird die Veränderung der Lebensqualität, gemessen in den Skalen des SF-36, vom Einschlusszeitpunkt bis zum Follow-up untersucht. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 21 von 35

7.2.2 Sekundäre Endpunkte Die im kombinierten primären Endpunkt zusammengefaßten Ereignisse sollen sekundär auch einzeln geprüft werden. Zusätzlich geprüft wird der Prozentsatz hospitalisierter Tage an der Gesamtzahl in der Studie verbrachter Tage, die Zahl erlebter nicht hospitalisierter Tage, die Häufigkeit von kardiovaskulärem Tod sowie die Hospitalisierung aus kardiovaskulärer Indikation, der Prozentsatz Guideline-konform therapierter Patienten sowie die durch Medikation und Hospitalisation entstandenen Kosten, jeweils zum 6-Monats-Follow-up. 7.3 Statistische Formulierung der Studienfrage Die Frage lautet, ob die Zeit bis zum Ereignis durch NC gegenüber UC verlängert wird. Dies ist gleichbedeutend damit, dass die ereignisfreie Überlebensrate bis zu einem Zeitpunkt t, S(t), für NC größer ist als für UC. Da UC der Standard ist und NC nur im Falle seiner Überlegenheit für einen künftigen Standard empfohlen werden kann, andernfalls dagegen sich keine Handlungskonsequenz ergibt, handelt es sich eindeutig um eine einseitige Fragestellung. Es wird folglich die Nullhypothese H 0 : S NC (t) S UC (t) gegen die Alternative H A : S NC (t) > S UC (t) getestet. Als Signifikanzniveau wird α=5% festgelegt. 7.4 Verfahren zur Datenanalyse 7.4.1 Geplante Analysemethoden Die Haupthypothese wird durch einen Logrank-Test für die Kaplan-Meier-Schätzer der ereignisfreien Überlebensraten geprüft. Für die sekundäre Analyse der Komponenten des kombinierten Endpunktes kommen ebenfalls die Kaplan-Meier-Schätzer mit Logrank-Test zum Einsatz. Für die Prüfung von Kovariateneffekten wird die Cox-Regression herangezogen. Für die bei diesen Analysen auftretenden Parameter werden Konfidenzintervalle berechnet. Die Raten Guideline-konformer Therapie sowie die Veränderungen in den Lebensqualitätsskalen werden durch Schätzer mit 95%-Konfidenzintervallen beschrieben. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 22 von 35

Bei der Analyse der Kosten wird die Kostenverteilung beschrieben; es werden geeignete Parameter zu ihrer Beschreibung mit 95%-Konfidenzintervallen berechnet. Populationsbezogene Kosten-Nutzen-Analysen verwenden Bootstrap-Schätzer zur Berechnung von Konfidenzintervallen für Kosten-Nutzen-Quotienten. 7.4.2 Auswertbarkeit eines Patienten Da der primäre Endpunkt Tod und Hospitalisierung aus allen Ursachen einschließt und Dropouts in der Kaplan-Meier-Analyse entsprechend berücksichtigt werden, sind alle Patienten primär auswertbar. Lediglich Patienten, über deren Schicksal nach Einschluss in die Studie nichts weiter bekannt wird (Drop-out zum Zeitpunkt t=0), sind nicht informativ. Diese Fälle sollten für das Rekrutierungsziel nicht mitgezählt werden, d.h. es sollten entsprechend mehr Patienten eingeschlossen werden, um solche Fälle zu ersetzen. 7.5 Zwischenauswertungen Zwischenauswertungen sind nicht vorgesehen. 7.6 Abschätzung der Effektgrößen Die Fallzahlschätzung dieser Studie orientiert sich bewusst nicht an neuen Publikationen randomisierter kontrollierter Studien zu vergleichbaren Interventionen (5, 26, 27), wo z.b. die Ereignisraten für den kombinierten Endpunkt Tod/Hospitalisierung einmal in 180 Tagen sogar bei 75% (Kontrollgruppe) bzw. 50% (Experimentalgruppe) lagen (26) und einmal bei 64% (Kontrollgruppe) bzw. 47% (Experimentalgruppe, 27). In diesen Studien wurden nämlich nur primär wegen Herzinsuffizienz hospitalisierte, also kränkere Patienten randomisiert. Ergebnisse der Metaanalyse von McAlister et. al. (25) werden als Basis für die Fallzahlabschätzung deshalb nicht herangezogen, weil die Mehrzahl der dieser Untersuchung zugrunde liegenden Studien keine an Intensität vergleichbaren Interventionen durchführte. In jüngst vorgetragenen Studien zu telefongestütztem Monitoring bzw. Telemonitoring ambulanter Patienten mit Herzinsuffizienz (9, 10) lagen die Ereignisraten um 30% in den Kontrollgruppen mit einer Reduktion der Ereignisraten um ebenfalls 25-30% deutlich niedriger. Für das geplante Projekt sollen Ereignisraten in dieser Größenordnung zugrunde gelegt werden. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 23 von 35

7.7 Drop-outs Es wird mit einer Drop-out-Rate von 10% jährlich gerechnet. 7.8 Fallzahldiskussion 7.8.1 Fallzahlkalkulation Es wird eine Ereignisrate von 30% in der Kontrollgruppe (UC) angenommen. Um eine relative Reduktion der halbjährlichen Ereignisrate im Interventionsarm (NC) um 30% (also auf 21%) bei der angegebenen Drop-out-Rate mit einer Power von 80% signifikant darzustellen, sollten 600 Patienten eingeschlossen werden. Es wird mit 10-20% Patienten gerechnet, die vorwiegend von kardiologischen niedergelassenen Ärzten betreut werden. Da die Kardiologen bedingt durch die enge vorbestehende Kooperation mit den teilnehmenden Kliniken sowohl Usual Care wie Netzwerk Care Patienten behandeln werden, ist mit einer gewissen Kontamination der Interventionsarme zu rechnen, die vorab nicht zu quantifizieren ist. Die Fallzahl soll so gestaltet sein, dass die Primäranalyse nur mit den von den Hausärzten / internistisch tätigen Allgemeinärzten behandelten Patienten die angestrebte Power erreicht. Es wird daher festgelegt, so lange zu rekrutieren, bis 600 Patienten eingeschlossen wurden, welche nur von Hausärzten und internistisch tätigen Allgemeinärzten behandelt werden. Es wird dann mit einer Gesamtfallzahl von ca. 700 gerechnet. Die kardiologisch betreuten Patienten werden separat ausgewertet. Der beobachtete Effekt der Kardiologen-Betreuung kann in Beziehung zum Interventionsarm (NC) gesetzt werden. So kann in einer explorativen Analyse der Netto-Effekt des Telefonmonitorings abgeschätzt werden. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 24 von 35

7.8.2 Poweranalyse Nachfolgend ist die Power für verschiedene Effektgrößen dargestellt: Ereignisrate UC Power bei relativer Reduktion durch NC um (Fallzahl) 25% 30% 35% 30% (n=600) 0.66 0.80 0.90 (n=700) 0.72 0.85 0.94 40% (n=600) 0.82 0.92 0.97 (n=700) 0.87 0.95 0.99 Lebensqualität, SF-36 Physische Funktion: Für ein Kollektiv herzinsuffizienter Patienten (Durchschnittsalter 63, zwei Drittel Frauen) gibt (23) für diese Skala SD=26.2 an. Unterschiede zwischen UC und NC in der Veränderung dieser Skala von 6, 7 bzw. 8 Punkten könnten mit einer Power von ca. 0.8, 0.9 bzw. 0.95 erkannt werden. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 25 von 35

8 WISSENSCHAFTLICHE BEGLEITPROJEKTE Zu den bisher in Arbeit befindlichen Substudien vgl. Allgemeine Informationen Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 26 von 35

9 ETHISCHE GRUNDLAGEN Die vorliegende Studie wird unter Berücksichtigung der ICH-GCP-Kriterien durchgeführt. Alle an der Durchführung der Studie Beteiligten verpflichten sich, die Deklaration von Helsinki (28) sowie die einschlägigen ICH-Guidelines, insbesondere (29, 30) zu beachten. Das vorliegende Studienprotokoll wird der zuständigen Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg mit der Bitte um ein Votum vorgelegt. Die Studie kann erst nach Erteilung des Votums beginnen. Eine Kopie des Votums der Ethikkommission wird im Trial Master File abgelegt. Bei Protokolländerungen wird die Ethikkommissionen informiert, ggf. ist ein erneutes Votum einzuholen. Votumspflichtige Änderungen dürfen nicht vor der Entscheidung der Ethikkommission umgesetzt werden. Votumspflichtig sind Änderungen, die mit einem oder mehreren der folgenden Punkte verbunden sind: essentielle Änderungen im Interventionsregime Neuabschätzung des Risikos für die teilnehmenden Patienten; zusätzliche Datenerhebungen oder Auswertungen, die eine Änderung der Patientenaufklärung und/oder -einwilligung erfordern. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 27 von 35

10 ORGANISATION 10.1 Dokumentationskonzept Source data im Sinne der ICH-Richtlinie E6 sind die im jeweiligen Krankenhaus gesammelten patientenbezogenen Daten (Patientenakte), die in der Herzinsuffizienzambulanz des INH-Registers gesammelten patientenbezogenen Daten, sowie speziell zur Dokumentation des Todes angeforderte Dokumente (Todeszertifikate, entsprechende Dokumente von auswärtigen Kliniken bzw. niedergelassenen Ärzten). CRF: Das CRF wird vom Biometriezentrum KKSL erstellt und umfasst neben dem Basisdatensatz für das HINET auch die studienspezifischen Items. CRF werden einzig durch geschultes Personal des INH-Registers ausgefüllt und über Internet-Anbindung in die am KKSL befindliche Studiendatenbank eingegeben. 10.2 Monitoring Im Rahmen dieser Studie ist kein Monitoring vor Ort vorgesehen. 10.3 Datenmanagement und Archivierung Die Daten der Dokumentationsbögen werden über Eingabemasken in der eresearch- Datenbank erfasst. Bereits bei der Eingabe werden die Daten hinsichtlich Vollständigkeit und Korrektheit geprüft und auf Fehlwerte hingewiesen. Die Studiendatenbank wird vor dem Einsatz durch den Datenbankprogrammierer in Zusammenarbeit mit dem verantwortlichen Biometriker und den Dokumentaren auf Fehler überprüft und nach dem Test zum Einsatz freigegeben. Es erfolgt eine tägliche Komplettsicherung aller Daten. Durch den Einsatz eines hierarchischen auf Rollen basierenden Zugriffskonzeptes ist ein unberechtigter Zugriff auf die Patientendaten unmöglich. Die Anonymität der Daten im Rahmen von Auswertungen ist sichergestellt. Jede Änderung an den Daten, z.b. aufgrund der Einarbeitung von beantworteten Rückfragen, wird über einen automatischen Audittrail in der Datenbank dokumentiert. Die Studienunterlagen, insbesondere die CRF, das Studienprotokoll, eventuelle Amendments, das TMF und der Abschlussbericht werden mindestens 15 Jahre nach Abschluss der Studie beim Studienleiter aufbewahrt; die Datenbank am KKSL. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 28 von 35

10.4 Qualitätssicherung Es sind u.a. folgende qualitätssichernde Maßnahmen geplant: Sorgfältige Beachtung des Datenschutzes. Durchführung von Informationsveranstaltungen für alle beteiligten Mitarbeiter innerhalb der Studienzentrums und für die beteiligten assoziierten Kliniken, die die Patienten rekrutieren. Regelmäßige Besprechungen aller beteiligten Mitarbeiter mit den Projektleitern innerhalb des Studienzentrums sowie zwischen den Projektleitern und dem ZSSB. Prüfungen auf Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität der dokumentierten Daten während und nach der Dateneingabe. Genaues Kennzeichnen aller nachträglich durchgeführten Korrekturen. Alle beteiligten Wissenschaftler verfügen über langjährige Erfahrung in der Konzeption klinischer Studien. Details der CRF werden zusammen mit dem ZSSB ausgearbeitet. Die umfassende Kooperation mit dem ZSSB Leipzig (TP2) hinsichtlich der Entwicklung der SOP und des CRF, der Rekrutierungsüberwachung und des aktiven Datenmanagements sowie der biostatistischen Auswertung, der Berichterstattung und der Endauswertung und Datenpublikation gewährleistet einen hoch kompetenten Studienablauf. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 29 von 35

11 ADMINISTRATIVE REGELUNGEN 11.1 Nachträgliche Protokolländerungen Eine Protokolländerung darf nur durch den Studienleiter in Absprache mit der Studienkoordination und der Biometrie vorgenommen werden. Die Protokolländerung wird als Amendment bei der Ethikkommission der Universität Würzburg eingereicht. 11.2 Finanzierung und Versicherungen Eine Patientenversicherung entfällt, da die Intervention eine nicht-invasive Maßnahme darstellt (Telefonmonitoring). 11.3 Publikationsvereinbarungen Die Ergebnisse der Studie sollen national und international publiziert werden. Über die Autorenschaft entscheidet die Studienleitung. Dabei soll neben dem konzeptionellen Beitrag auch die aktive Mitarbeit an der Studie gemessen an der Zahl der rekrutierten Patienten Berücksichtigung finden. Manuskripte dürfen erst eingereicht werden, wenn alle Autoren ihre Zustimmung zum Inhalt des Manuskripts gegeben haben. Der federführende Autor geht von der Zustimmung der Koautoren aus, wenn er nicht binnen 4 Wochen nach Verschickung des Manuskriptentwurfs von den Koautoren über Änderungswünsche informiert wird. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 30 von 35

12 LITERATURVERZEICHNIS 1. Massie BM, Shah NB (1996) The heart failure epidemic: magnitude of the problem and potential mitigating approaches. Curr Opin Cardiol 11:221-226 2. Eriksson H (1996) How common and how much of a problem is heart failure? In: McMurray JJV, Cleland JGF (editors): Heart Failure in Clinical Practice. Martin Dunitz Ltd., London 3. Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ, Capewell S, McMurray JJ (2001) More 'malignant' than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur J Heart Fail 3:315-322. 4. Rich MW (1999) Heart failure disease management: A critical review. J Heart Failure 5:64-75 5. Kasper EK, Gerstenblith G, Hefter G, Van Anden E, Brinker JA, Thiemann DR, Terrin M, Forman S, Gottlieb SH (2002) A randomized trial of the efficacy of multidisciplinary care in heart failure outpatients at high risk of hospital readmission. J Am Coll Cardiol 39:471-480 6. West JA, Miller NH, Parker KM, Senneca D, Ghandour G, Clark M, Greenwald G, Heller RS, Fowler MB, DeBusk RF (1997) A comprehensive management system for heart failure improves clinical outcomes and reduces medical resource utilization. Am J Cardiol 79:58-63 7. Whellan DJ, Gaulden L, Gattis WA, Granger B, Russell SD, Blazing MA, Cuffe MS, O'Connor CM. (2001) The benefit of implementing a heart failure disease management program. Arch Intern Med 161:2223-2228 8. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A (1999) Randomized, controlled trial of long-term moderate exercise training in chronic heart failure: Effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome. Circulation 99:1173-1182 9. Cleland JGF (2002) The TEN-HMS study, presented at the ESC Annual Meeting 10. Nul D (2002) Randomized trial of telefone intervention in chronic heart failure (The DIAL-Study), presented at the AHA Annual Meeting 11. Statistisches Bundesamt (2001) http://www.gbe-bund.de/ 12. Halm MA, Penque S (2000) Heart failure in women. Review Prog Cardiovasc Nurs 15:121-133. 13. Harjai KJ, Nunez E, Stewart Humphrey J, Turgut T, Shah M, Newman J (2000) Does gender bias exist in the medical management of heart failure? Int J Cardiol 75:65-69. 14. Riedinger, MS, Dracuo KA, Brecht M-L, Padilla G, Sarna L, for the SOLVD Investigators, Ganz PA (2001) Quality of life in patients with heart failure: Do gender differences exist? Heart Lung 30:105-116 15. Chin MH, Goldman L (1998) Gender differences in 1-year survival and quality of life among patients admitted with congestive heart failure. Med Care 36:1033-1046 16. Bankier B, Littman AB (2002) Psychiatric disorders and coronary heart disease in women a still neglected topic: review of the literature from 1971 to 2000. Psychother Psychosom 71:133-140. 17. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators (1991) N Engl J Med 25:293-302. 18. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F, Smith R, Dunkman WB, Loeb H, Wong M, et al (1991) A comparison of enalapril with hydralazineisosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 325:303-310. Randomisierte INH-Studie Final Version, 07.01.2004 Seite 31 von 35

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