RATIONAL FORMULATION DESIGN NANOMEDIZIN MAL ANDERS! Dr. Matthias G. Wacker matthias.wacker@ime.fraunhofer.de Project group for Translational Medicine & Pharmacology TMP Department of Pharmaceutical Technology / Nanosciences
PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY - NANOSCIENCES Forschungsgruppe im Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe Universität seit 2011 Seit April 2013 Abteilung der Projektgruppe für Translationale Medizin & Pharmakologie Expertise im Bereich der Formulierungsentwicklung und Testung von Drug delivery- Systemen Drug Design In vitro Cellular Testing Pharmaceutical Technology Animal Models of Disease Clinical Modelling of Disease Clinical Trials
NANOTECHNOLOGIE FÜR DEN MARKT Etwa 40% aller neuen Wirkstoffe scheitern aufgrund ungünstiger pharmakokinetischer Eigenschaften Nanosysteme werden derzeit in Lebensmitteln, Arzneimitteln und Kosmetika eingesetzt Erste Gesetze auf EU-Ebene beschäftigen sich mit Nanomaterialien Formulation development Pharma Food Cosmetics Quelle: Van de Waterbeemd und Gifford 2003, Nature
NANOMEDIZIN Nanoformulierungen dienen meist der Löslichkeitsoptimierung Vergrößerung der Oberfläche führt zu schnelleren Freisetzungsraten Nanocarrier können die Körperverteilung beeinflussen und ermöglichen Drug delivery Nanocrystals / mizellare Systeme Nanocarrier Nanocrystals SNEDDS/ SMEDDS Nanopartikel Liposomen
NANOCRYSTALS Nanonisierte Wirkstoffe zeigen erhöhten Dissolution pressure Hilfsstoffe nicht als Matrix sondern als Stabilisatoren um Aggregation zu verhindern Vergrößerung der Kontaktfläche mit dem Darmendothel ermöglicht verbesserte Aufnahme in den Körper Partikeloberfläche Diffusionsweg
NANOCARRIER Wirkstoff ist in den Träger verkapselt Kapselhülle bestimmt wann der Wirkstoff den Wirkort erreicht Plattformtechnologie für die Formulierungsentwicklung Veränderung der Körperverteilung durch Drug targeting A B REM-Aufnahme von Eudragit Nanopartikeln und TEM-Aufnahme superparamagnetischer Partikel in Albumin (Quelle: Modifiziert aus Wacker 2013, IJP)
NANOMEDIZIN - WORAN SCHEITERT DIE INNOVATIONSKRAFT? Interaktionen von Nanopartikeln sind teils bekannt, aber schwer in pharmazeutische Prozesse zu übersetzen (z.b. Doxil ) Wenig entwickelte Herstellungs- und Messtechnik (z.b. Größenanalytik, Freisetzungstechnologie) Fertigungsprozesse werden für unterschiedliche Chargengrößen neu entwickelt Kein systematischer Entwicklungsprozess sondern eine Vielzahl von schwer lösbaren Teilproblemen mit jeder Formulierung
RATIONAL FORMULATION DESIGN Quelle: Wacker 2013, IJP
SPEZIFIKATIONEN Arzneistoffbeladung Partikelgröße und Größenverteilung Oberflächenladung und Beschaffenheit Freisetzungsrate
FORMULATION DESIGN Selektion des geeigneten Trägermaterial und Verwendung robuster Prozesstechnologie Überwachung relevanter Prozessparameter und Entwicklung des Formulation design (z.b. Polymerkonzentration, Hilfsstoffe) Optimierung des Herstellungsprozesses im lab-scale Herstellung von Nanopartikeln im Labormaßstab
PROZESSENTWICKLUNG Überprüfung des Einflusses von Formulation design und Prozessparametern auf wichtige Produktspezfikationen (z.b. Partikelgröße, Oberflächenladung) Flow rate Polymer conc. Stirring Optimization of formulation design Adjusting process parameters Compare small-scale and large-scale product
IN VITRO FREISETZUNG Zellmodelle simulieren Anwendungsorte die Nanocarrier erst erreichen müssen Durchführung oftmals in geringen Volumina ohne Berücksichtigung von Masseneffekten Freisetzungsmodelle erfassen die Wirkstoffabgabe unter biorelevanten Bedingungen (z.b. Dosis-zu-Fluid-Verhältnis)
IN VITRO FREISETZUNG Spezifische biorelevante Freisetzungsmodelle simulieren Veränderungen nach Applikation, z.b. im Blutkreislauf Keine Aussage über einzelne Partikel sondern über den Gesamteffekt Vergleich verschiedener Formulierungen und Sicherstellung gleichbleibender Qualität Freisetzungsprofil verschiedener Formulierungen über 24 h in serumhaltigen Medien (Quelle: Janas et al. 2013, AAPS Annual Meeting)
IN VITRO FREISETZUNG Unterschiede zwischen Nanosystemen sind aufgrund des erhöhten Dissolution pressure oft minimal Physiologische Medien können eine bessere Diskriminierung unterstützen Freisetzungsprofile liefern oft auch einen Vorgeschmack der physikalischen Stabilität 120 100 Release [%] 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 Time [h] Freisetzungsuntersuchung verschiedener Mizellenformulierungen
IN VITRO STABILITÄT Veränderungen der Freisetzung können auch von der physikalischen Stabilität beeinflusst sein Manche Instabilitäten treten konzentrationsabhängig auf (z.b. Aggregation von Nanocrystals LOX001 bei Zugabe von 90% Serum) In vitro-stabilität einer Partikelsuspension von Nanocrystals in physiologischem Medium (Serum) über 24 h und bei verschiedenen Serumkonzentrationen (0, 10, 20, 50, 90%).
SCALE-UP Umsetzung des Prozesses im größeren Maßstab am Beispiel Mixing chamber Übertragung der wichtigsten Parameter vom kleinen auf den großen Maßstab Überprüfung der physikochemischen Eigenschaften sowie der Freisetzungsrate Schematische Darstellung der Microreaktor-unterstützten Nanopräzipitation (Quelle: Beyer et al. 2012, CRS Annual Meeting)
ACKNOWLEDGEMENTS Susanne Beyer Christine Janas Monica Villa Nova Kerstin Dietrich Zouhair Mostaphaoui