T. Bingold Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinikum der Goethe Universität Frankfurt/ Main

Behandlung der Candidämie T. Bingold Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Klinikum der Goethe Universität Frankfurt/ Main

Behandlung der Candidämie Hintergrund/Medikation/Therapie IDSA 2009 PEG/DMYKG 2011 ESCMID 2012 Medical History Museum in Copenhagen 63 Jahre Intensivmedizin

Candida Sepsis Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012;54:1739-1746 <24h >24h N = 224 Patienten zwischen 2002 und 2010

Letalität und Beginn der Antimykotika Therapie Arendrup Dan Med J 2013; 60(11): B4698

Invasive Pilzinfektionen auf ICUs Martin et al, NEJM 2003;348:1546-54 Epidemiology of Sepsis in USA 1979-2000

Candida spezies Candida albicans 63% Candida glabrata 21% Candida sp. 0% Candida parapsilosis 5% Candida tropicalis 5% Candida krusei 2% Candida lusitaniae 1% Candida kefyr 1% Candida norvegensis 0% Candida orthopsilosis 0% Candida dublinensis 1% Candida guilliermondii 1% Kresken M., Groll A. H., Lass-Florl C. und Korber-Irrgang B. fur die Studiengruppe Epidemiologie und Resistenzsituation bei Candida-Isolaten aus Blut und anderen primar sterilen Korperregionen gegenuber Antimykotika. Antiinfectives Intelligence, Rheinbach, 2013.

Diagnostik

3 BK binnen 30 min Ullmann et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Blutvolumen 40 60 ml (je 10 ml in je 3 aerobe und anaerobe Flaschen) Zeitgleich von unterschiedlichen Entnahmestellen (sterile Venenpunktion) Tägliche Abnahme von BK bei V.a. Candidämie Sensitivität 50 75% bei nicht neutropenen-, nicht vorbehandelten Patienten

Prozent (%) 100 90 92 Candidämie im Internationalen Vergleich Anamnese Arendrup Dan Med J 2013; 60(11): B4698 80 70 73 60 50 56 51 n >7000 Patienten 40 30 20 10 0 33 25 24 16 19 9 2 5 Europa und USA 1997-2011 30d Letalität 22-38%

Therapieoptionen Falk Schuch, www:fotocommunity.de

Wirkorte Abb. boundless-blog.ga Zell-Membran-Permeabilität Ergosterol Bindung Polyene Amphothericin B, Nystatin Cell-membrane-formation Inhibition der Ergosterol Produktion (Cytochrom P450) Azole Itraco-, Posaco-, Vorico-, Clotrim- Ketoconazol RNA und DNA Synthaseinhibition Pyrimidinanalog 5-Flucytosin Hemmung der Zellwandsynthese 1,3ß-Glucan Synthase Enzyme Echinocandine (Casop- Mica-, Anidulafungin)

Pharmakokinetik Antimykotika Groll et al. Chemotherapie Journal 2011; 3: 67-93

In-vitro Empfindlichkeit nach CLSI Groll et al. Chemotherapie Journal 2011; 3: 67-93 Arendrup Dan Med J 2013; 60(11): B4698

Proportion of invasive isolates with resistance Arendrup 2014 Curr Opin Infect Dis, 27:484 492 Echinocandin resistance in Candida glabrata in Europe and America.

Echinocandin Glucan Synthase Inhibitor FKS1p und 2p Mutation Arendrup 2014 Curr Opin Infect Dis, 27:484 492

Echinocandin Glucan Synthese Inhibitor Perlin, 2011 Future Microbiol. April ; 6(4): 441 457

Shields et al. Curr Opin Infect Dis 2015, 28:514 522 Erhöhte Rate an Therapieversagen von Echinocandinen bei invasiver C. glabrata Infektion: Bei vorliegender FKS Mutation Anamnestische Echinocandintherapie GI Chirurgie binnen der letzten 30d Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin MIC >.

Indikation?? Prophylaxe Therapie mit BK Nachweis Candidämie Empirisch (Fieber) Pre-emptive (Candidiasis ohne BK Nachweis) BK: Blutkultur

Antifungale Prophylaxe bei ITS Patienten ESCMID guidelines 2012 Diagnosis and management of Candida diseases Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Kürzlich chirurg. Eingriff und wiederholte gastrointestinale Perforationen Fluconazole 400mg/d SoR B, QoE I (Plazebo n=46) Kürzlich chirurgischer Eingriff und wiederholte gastrointestinale Perforationen Caspofungin 70/50mg/d SoR C, QoE II (single arm n=19) Kritisch kranke chirurg. Pat. mit erwartetem LOS ICU 3d; Fluconazol 400mg/d SoR C, QoE I (Plazebo n=260) Nach 48h Beatmung und erwarteter Beatmung über 72h Fluconazol 100mg SoR C QoE I (Plazebo, n = 104 +SDD) Beatmet, LOS Krkhs 3d, Antibiose, ZVK, und 1 von: PEN, RRT, Steroide, Immunsuppresion Caspofungin SoRC QoE II (Plazebo n=186)

Antifungale Empirische Therapie ESCMID guidelines 2012 Reccomendation on fever- and diagnosis driven therapy of candidaemia and invasive candidasis Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Patienten mit Candida Isolaten aus BK, Antifungale Therapie; SoR A, QoE II ITS Patienten mit persistierendem Fieber ohne Hinweis auf bakterielle Ursache (Reduktion der Letalität) Fluconazole oder Echinocandine; SoR C; QoE II ITS Patienten mit positivem 1,3 ß-D-Glucan Test Alle Antimykotika; SoR C, QoE II ITS Patienten mit Fieber unter Breitbandantibiose und APACHE II 16 Fluconazol 800mg; SoR D QoE I Empirische Therapie non critically ill, non- immunosuppressed patients high prevalence Fluconazole-resistant C. glabrata (>10%) Echinocandin ITS Patienten mit Candida Isolaten aus dem respiratorischen Sekret; Alle Antimykotika; SoR D QoE II Eschenauer et al. 2015 Annals of Pharmacotherapy vol. 49 no. 9 1068-1074

Abfall von ROS Produktion durch Alveolar Macrophagen bei Besiedlung mit C. albicans Roux et al. 2009 Crit Care Med 37:1062 1067 ROS: Reactice Oxygene Species

Patient weniger kritisch krank * Algorithmus zur Initialtherapie bei Candidämie Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009; 48:503-35. Patient schwerer bis kritisch krank * Azol-Vorexposition* nein C. glabrata/krusei bis Resistogramm vorliegt nein ja ja C. parapsilosis Fluconazol Echinocandin * Unzureichendes Ansprechen * ja Leberdysfunktion oder interaktionsträchtige Komedikation? Alternativ Einsatz von Ampho B möglich Deeskalation möglich? Ggf. kein Caspofungin nein Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin

ESCMID guidelines 2012 Diagnosis and management of Candida diseases Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Dauer der Therapie Candidämie ohne Organbeteiligung Dauer 14d Therapie nach letzter positiver BK Kontrolle 1 BK / Tag bis BK negativ [B] TEE [B] Augenhintergrundkontrolle [B] Thromboskontrolle bei liegenden i.v. Kathetern [B] De- Eskalation De-Eskalation auf Fluconazole nach 10 d von i.v. auf p.o. wenn möglich und sensibel

Candida Meningitis Therapie Reccomendation for candida meningitis ESCMID guidelines 2012 Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Liposomales Ampho. B 3mg/kg für 10 Wochen + Flucytosine 150mg/kg für 10 Wochen, im Anschluss Fluconazole 3mg/kg für 5 Wochen ; SoR B, QoE III Liposomales Ampho. B 3mg/kg für 4 Wochen + Fluconazole 6mg/kg für 4 Wochen ; SoR B, QoE III Voriconazol 12/6 mg/kg SoR C, QoE III, Therapeutic drug monitoring recommended Fluconazol 800mg; SoR C QoE III QoE III: Evidenz from opinions of respected authorities, based on clinical experiences, descriptive case studies Caspofungin 70/50 mg für 4 Wochen, im Anschluss Fluconazol 400 mg für 2 Wochen SoR D QoE III

Candida Endocarditis Therapie Reccomendation for candida endocarditis ESCMID guidelines 2012 Cornely et al. 2012, CMI, 18 (Suppl. 7), 1 8 Native Klappe, Operation binnen einer Woche; SoR A, QoE II Liposomales Ampho B ± Flucytosin für 6-8 Wochen, im Anschluss Fluconazol SOR B QoE II Oder Caspofungin ± Flucytosin; SOR C QoE II Prothetische Klappe, Operation binnen Tagen SoR A QoE III Prothetische Klappe, falls keine Operation möglich Liposomales Ampho B 5mg/kg Caspofungin 70/50 mg SoR B QoE III Lebenslang Fluconazol 400-800mg SoR C QoE III

Zusammenfassung

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit tobias.bingold@kgu.de