Therapie des zystoiden Makulaödems bei Pseudophakie

Das therapeutische Prinzip Ophthalmologe 2007 104:425 430 DOI 10.1007/s00347-007-1534-9 Online publiziert: 19. April 2007 Springer Medizin Verlag 2007 H.T. Agostini L.L. Hansen N. Feltgen Universitäts-Augenklinik Freiburg Therapie des zystoiden Makulaödems bei Pseudophakie Ursachen Von 2001 bis 2005 wurden in der Bundesrepublik Deutschland pro Jahr durchschnittlich 417.571 Augen mit einer Katarakt in einem von 328 Operationszentren operiert [46]. Das zystoide Makulaödem nach Kataraktextraktion (PZMÖ) ist die bei weitem häufigste Spätkomplikation, die mit einer erneuten Visusminderung, einem umschriebenen Zentralskotom oder Metamorphopsie einhergehen kann. Als eigenständiges Krankheitsbild wurde es erstmals von Hruby und später von Irvine [21] beschrieben. Nach Einführung der Fluoreszeinangiographie konnte diese Schrankenstörung des hinteren Pols mit niedrigerer Nachweisgrenze diagnostiziert werden [15, 16], was zur Benennung nach den Autoren als Irvine- Gass-Syndrom führte. Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist inzwischen eine nichtinvasive Alternative zum Angiogramm, um den funduskopischen Verdacht eines ZMÖ zu bestätigen. Obwohl es sich bei den ersten von Irvine beschriebenen Fällen um Spätkomplikationen nach intrakapsulärer Kataraktextraktion handelte, wird dieses Synonym inzwischen unabhängig von der Operationstechnik und der Art der Linsenimplantation benutzt. Dabei sind Operationstechnik und -verlauf wichtige Faktoren für die Inzidenz des PZMÖ [8]. Die intrakapsuläre Vorgehensweise ist mit einem höheren Risiko behaftet als die extrakapsuläre. Irisfixierte Linsen führen häufiger zu einem PZMÖ als die Implantation einer Vorderkammer- oder Hinterkammerlinse. Andere wichtige Faktoren die das Auftreten des PZMÖ fördern, sind intraoperative Hinterkapseldefekte, fehlender UV- Schutz der intraokularen Linse, Glaskörper- oder Iriseinklemmung im Wundspalt, Glaskörperverlust bei der Operation oder in geringerem Maß die antiglaukomatöse Anwendung von topischen Epinephrinderivaten oder Prostaglandinen nach einer Kataraktoperation [34]. Diskutiert wird auch eine erhöhte Gefäßpermeabilität durch Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid unmittelbar postoperativ [33]. Werden Linsenreste im Glaskörper belassen, verdreifacht sich die Wahrscheinlichkeit eines PZMÖ im Vergleich zu Patienten, die aus diesem Grund vitrektomiert werden [39]. Bei Diabetikern konnten Squirrell et al. [42] in einer prospektiven Studie zeigen, dass die Progression der Retinopathie nicht durch eine Kataraktoperation beschleunigt wird. Wichtiger ist es, die Risikofaktoren für die diabetische Retinopathie präoperativ zu reduzieren und ein existierendes diabetisches Makulaödem zu behandeln (z. B. Grid-Laserkoagulation). Es gibt außerdem Hinweise darauf, dass Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen häufiger ein PZMÖ entwickeln [22]. Was die molekulare Pathogenese des PZMÖ angeht, besteht keine Einigkeit. Neben der Glaskörper-Traktionshypothese scheint eine entzündungsbedingte Störung der Blut-Retina-Schranke wesentlich zu sein [40]. Diese korreliert mit der Schrankenstörung, wie sie im vorderen Augenabschnitt z. B. mit der Fluorphotometrie nach Kataraktoperation quantifiziert werden kann [10, 31]. Miyake et al. [33] finden bei Patienten mit PZMÖ erhöhte Konzentrationen von Produkten aus dem Arachidonsäurestoffwechsel, insbesondere Prostaglandinen. Die Iris ist die wahrscheinlichste Quelle von proinflammatorischen Zytokinen. Hierfür spricht die erhöhte PZMÖ-Rate nach Iriseinklemmung oder mit einer irisfixierten Vorderkammerlinse. Histopathologisch sind beim PZMÖ eine Dilatation der retinalen Kapillaren sowie ein Ödem der äußeren, später aller Netzhautschichten zu sehen [47]. Für die Entzündungstheorie spricht, dass in den wenigen histologischen Präparaten, die von Patienten mit PZMÖ zur Verfügung stehen, eine retinale Phlebitis gefunden wurde [28]. Der zystoide Aspekt geht mit einer Abnahme der interzellulären Verbindungen der Müller-Zellen im Makulabereich und einer Zunahme des extrazellulären Ödems einher [14]. Die Größe der histologisch nachweisbaren Hohlräume macht ein ursprünglich vermutetes, intrazelluläres Ödem der Müller-Zellen unwahrscheinlich (. Abb. 1). Häufigkeit und Spontanverlauf Die Angaben zur Inzidenz des PZMÖ hängen sehr davon ab, ob es sich um angiographisch gestützte Untersuchungen handelt. Ein funduskopisch sichtbares Makulaödem nach unkomplizierter extrakapsulärer Kataraktoperation tritt in etwa 1 3% der Fälle auf. Angiographisch ist nach diesem Eingriff bei jedem 5. Auge eine Schrankenstörung nachweisbar. Tritt einer der oben genannten Komplikationen Der Ophthalmologe 5 2007 425

Das therapeutische Prinzip wie Kapselruptur oder Iriseinklemmung in den Wundspalt ein, erhöht sich die Inzidenz des funduskopisch sichtbaren PZ- MÖ um den Faktor 6 20 [7]. Auch nach einer YAG-Kapsulotomie kann sich in 0 2,5% ein Makulaödem ausbilden, wobei das Risiko in den ersten 3 Monaten nach dem Eingriff höher ist [44]. Das PZMÖ entwickelt sich typischerweise 3 12 Wochen nach der Operation. Einige Autoren gehen jedoch davon aus, dass es bis zum Ende des ersten postoperativen Jahres auftreten kann. Ein wesentliches Merkmal des PZMÖ ist seine gute Prognose. Dies muss bei der Therapiewahl berücksichtigt werden. Ohne Vorerkrankungen bildet sich das PZMÖ in 80% der Fälle innerhalb von 3 12 Monaten zurück [3, 20]. In nur 10% der Fälle persistiert das Ödem noch nach 2 Jahren. Therapieoptionen Bei der Indikation zur chirurgischen Intervention nach komplizierter Kataraktoperation geht es darum, das Risiko für ein chronisches PZMÖ zu reduzieren. Eingeklemmte Iris- oder Glaskörperanteile sollten gelöst oder abgetragen werden, um die mechanische Reizung der Iris zu reduzieren. Auch dislozierte Linsenreste können einen Entzündungsreiz darstellen und sollten im Rahmen einer Vitrektomie entfernt werden. Für aphake Augen mit anteriorer Glaskörper- oder Iristraktion kam 426 Der Ophthalmologe 5 2007 Abb. 1 9 Spätphase eines Fluoreszeinangiogramms mit deutlichen zystoiden Farbstoffeinlagerungen im Makulabereich sowie dezenter Exsudation der Papille eine prospektive 5-jährige Studie zu dem Schluss, dass die Patienten von einer Vitrektomie profitieren, obwohl die Studienund Kontrollgruppe unterschiedlich mit lokalen Steroiden behandelt wurden [13]. Bei der medikamentösen Therapie des PZMÖ kann zwischen der prophylaktischen Behandlung und der Therapie des akuten bzw. chronischen PZMÖ unterschieden werden. Nur ein geringer Teil der Studien umfasst größere Fallzahlen oder eine Placebogruppe, was für die Beurteilung der Wirksamkeit eines therapeutischen Ansatzes bei der hohen Spontanheilungsrate des PZMÖ wichtig ist. Bei den Medikamenten, die in größeren Studien zum Einsatz kamen, handelt es sich überwiegend um nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAD), Steroide und Hemmer der Carboanhydrase (CA). Aus den knapp 20 Studien zur prophylaktischen Tropfentherapie mit Steroiden, NSAD oder einer Kombination aus beiden sind die Ergebnisse von Kraff von 1982 [26] und Solomon von 1995 [41] hervorzuheben. Erstere umfasst 500 Patienten, die über 9 Monate entweder mit Steroid plus Placebo oder Steroid plus Indomethacin getropft wurden. Die zweite Studie umfasste 681 Patienten und 3 Therapiearme mit entweder Placebo, Flurbiprofen oder Indomethacin. Beide Untersuchungen bestätigten die Ergebnisse aus den vorangegangenen Studien auch von aphaken Augen [12], dass prophylaktisch angewandte NSAD das angiographisch nachweisbare PZMÖ postoperativ zwar nachweisbar reduzieren kann, dies jedoch keinen Einfluss auf den letztendlich erreichten Visus hat. Für die Behandlung des akuten PZ- MÖ wird die Studienlage schwieriger. Rho et al. [38] berichten in einer Fallserie mit 34 Patienten, dass die Behandlung mit den nichtsteroidalen Antiphlogistika Diclofenac oder Ketorolac keine Unterschiede zeigten und 90% der Patienten mit PZMÖ nach 6 Monaten klinisch ein reduziertes Ödem aufwiesen. Aussagekräftiger ist die prospektive, randomisierte, Doppelblindstudie von Heier et al. [19], die trotz niedriger Fallzahl zeigen konnten, dass die Kombinationstherapie von Ketorolac- und Prednison-Augentropfen der jeweiligen Monotherapie bei der Therapie des akuten PZMÖ überlegen ist. Die Sehschärfe erholte sich insbesondere während des ersten Monats mit der Kombinationstherapie schneller als mit den NSAD allein. Persistiert das PZMÖ für mehr als 6 Monate, kann von einem chronischen Ödem gesprochen werden. Auch in dieser Phase der Erkrankung wurden nichtsteroidale Antiphlogistika in Studien auf ihre Wirksamkeit überprüft. Eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie verglich 0,5% Ketorolac-Augentropfen mit Placebo und berichtete einen statistisch signifikanten Unterschied der Sehschärfe nach 1, 2 und 3 Monaten [11]. Wie bei kleineren Studien zuvor [9, 36], zeigte die lokale Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika ein deutliches On-Off -Phänomen nach Absetzen und Wiederaufnahme der Tropftherapie. Die systemische Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Indomethacin oder Steroiden basiert auf Expertenmeinungen. Yanuzzi et al. konnten bei 20 Patienten mit chronischem ZMÖ bei Aphakie keinen Vorteil systemischer Indomethacingabe gegenüber Placebo finden [48]. Über die Wirksamkeit von systemisch angewandten Cyclooxygenase-2- Inhibitoren (Valdecoxib) gibt es zwei Einzelfallberichte [37]. Die positive Haltung gegenüber systemischen Steroiden wie Methylprednisolon bei PZMÖ leitet sich aus den Zeiten der intrakapsulären Kataraktchirurgie mit Iridektomie und teil-

Zusammenfassung Abstract Ophthalmologe 2007 104:425 430 DOI 10.1007/s00347-007-1534-9 Springer Medizin Verlag 2007 H.T. Agostini L.L. Hansen N. Feltgen Therapie des zystoiden Makulaödems bei Pseudophakie Zusammenfassung Das funduskopisch sichtbare zystoide Makulaödem nach unkomplizierter Kataraktoperation (PZMÖ) tritt in 1 3% der Fälle auf. Es hat eine gute Prognose. Nur 10% der Ödeme persistieren über 2 Jahre hinaus. Die prophylaktische Behandlung von Augen ohne Begleiterkrankungen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAD) und Steroiden hat keinen Einfluss auf den Endvisus. Unter bestimmten Voraussetzungen scheint sie jedoch sinnvoll. Es werden Risikofaktoren besprochen, die das Entstehen eines PZMÖ begünstigen. Der Verlauf des akuten und chronischen PZMÖ ist zwar medikamentös beeinflussbar insgesamt ist die Studienlage, was die Behandlung dieses häufigen Problems angeht, jedoch schlecht. In diesem Zusammenhang möchten wir das Freiburger Therapieschema zum PZMÖ vorstellen. Schlüsselwörter Zystoides Makulaödem Katarakt Pseudophakie Medikamentöse Therapie Steroid NSAD Treatment of pseudophakic cystoid macular edema Abstract Pseudophakic cystoid macular edema (PCME) is the most common complication following cataract surgery. In 1 3% of cases it is associated with a decrease in visual acuity. However, PCME has a good prognosis, persisting in only 10% of the patients beyond 2 years. The prophylactic therapy of eyes without additional disease with non-steroidal antiphlogistic drugs or steroids does not influence the final visual acuity. Under certain circumstances, prophylaxis can be a reasonable option. Risk factors that promote the formation of PCME are discussed. The course of acute or chronic PCME can be influenced by drug treatment, but in general the level of evidence for the treatment of this widespread problem is low. We would therefore like to present the Freiburg treatment scheme for PCME for discussion. Keywords Cystoid macular edema Cataract Pseudophakia Drug treatment Steroid NSAD 428 Der Ophthalmologe 5 2007 weise irisfixierter Vorderkammerlinse ab. In retrospektiven Untersuchungen fanden die Autoren eine Zunahme der Sehschärfe in knapp 80% der Fälle mit postoperativem ZMÖ [17, 45]. Acetazolamid zeigt eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung eines Makulaödems, das auf dem Boden einer chronischen Uveitis oder der Retinopathia pigmentosa entstanden ist [5, 6, 35]. Für die Behandlung der PZMÖ beschränkt sich der Wirksamkeitsnachweis auf Einzellfallberichte, dennoch werden Carboanhydrasehemmer aufgrund ihres Wirkmechanismus mit erhöhtem Flüssigkeitstransport über das retinale Pigmentepithel gerne beim PZMÖ gegeben. Intravitreale Injektion von TA oder Angiogenese-Inhibitoren Kleinere prospektive Fallserien deuten darauf hin, dass die intravitreale Injektion von Triamcinolonacetonid (TA) bei Patienten mit einem chronischen PZ- MÖ noch zu einem deutlichen Anstieg der Sehschärfe von mehr als 3 Zeilen führen kann [1, 25]. Für die Wirksamkeit der Therapie spricht, dass bei allen Patienten aus einer Serie, die OCT-kontrollierte Dicke der Netzhaut nach 3 4 Monaten wieder zu- und die Sehschärfe entsprechend abnahm. Problematisch bei der Anwendung von TA ist nach wie vor die exakte Dosierung [27] sowie die Gefahr eines steroidinduzierten Glaukoms [24]. Die Anwendung von Steroiden oder nichtsteroidalen Antiphlogistika ist naheliegend, wenn als pathogenetische Grundlage des PZMÖ eine Entzündung unter Mitwirkung von Arachidonsäure-Stoffwechselprodukten angenommen wird. Die Begründung eines Hemmers des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF fällt schwerer. VEGF ist zwar einer der stärksten permeabilitässteigernden Wachstumsfaktoren und kann zur vermehrten Expression von Leukozytenadhäsionsmolekülen führen, er wird jedoch hauptsächlich über die Sauerstoffsättigung eines Gewebes reguliert. Bei Patienten mit entzündlich bedingtem Makulaödem wie bei Retinopathia pigmentosa oder chronischer Uveitis wurde ein nur mäßiger Effekt nach einmaliger intravitrealer Injektion von 1,25 2,5 mg Bevacizumab (Avastin) festgestellt [2, 4, 30, 49]. Im Gegensatz dazu spricht die VEGF-bindende Therapie beim diabetischen Makulaödem oder bei ZMÖ nach Venenverschlüssen vergleichsweise besser an [18, 23, 43]. Für das ZMÖ bei Pseudophakie gibt es bisher nur wenig dokumentierte Fälle. Es wird jedoch von einem raschen Anstieg der Sehschärfe nach Injektion von 1 mg Bevacizumab innerhalb von 10 14 Tagen berichtet [29]. Langzeitergebnisse sind nicht bekannt. Wann ist eine prophylaktische Behandlung indiziert? Die oben beschriebenen Ergebnisse der großen Studien zur Prophylaxe des PZ- MÖ mit NSAD oder in Kombination mit lokalen Steroiden schließen die vorbeugende Tropfentherapie vor der Katarakt- Operation bei Patienten ohne Begleiterkrankungen weitgehend aus. Hat ein Patient jedoch am Partnerauge zuvor ein PZ- MÖ entwickelt oder verläuft die Kataraktoperation kompliziert, sollte diese Option angeboten werden, um das in vielen Fällen angiographisch nachweisbare Makulaödem einzugrenzen. Falls kein erhöhter Augendruck vorliegt oder eine Steroid-Response bekannt ist, kommt eine Kombinationsprophylaxe von Steroid und nichtsteroidalen Antiphlogistika für einen Monat nach der Operation in Frage. Bei Patienten mit diabetischem Makulaödem gibt es keine eindeutigen Beweise, dass eine Kataraktoperation die Retinopathie verstärkt. Zwar ist eine Zunahme des diabetischen Makulaödems möglich entscheidend ist jedoch, ob zum Zeitpunkt der Operation bereits ein Ödem bestand oder nicht [42]. Günstig wäre es, bei entsprechender Indikation vorher eine Grid-Laserkoagulation durchzuführen und durch optimale Blutzucker- und Blutdruckkontrolle die bestmöglichen Voraussetzungen für die Operation zu schaffen. Im Gegensatz zum Diabetiker haben insbesondere junge Patienten mit einer Uveitis ein höheres Risiko, postoperativ ein PZMÖ zu entwickeln. Hier sollten die Indikation streng gestellt und entzündungsfreie Intervalle genutzt werden. Als Prophylaxe können dem Patienten perioperativ systemische Steroide und die lokale Kombinationsbehandlung mit Steroid und nichtsteroidalen Antiphlogistika für

4 Wochen nach der Operation empfohlen werden. Keine der in Studien eingesetzten Augentropfen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAD) zeigten eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Konkurrenzpräparaten. Freiburger-Therapieschema Das Steigerungsschema, das in der Universitäts-Augenklinik Freiburg eingeführt wurde, stellt einen Kompromiss aus evidenzbasierter Therapie des PZMÖ und der Meinung erfahrener Kliniker dar (. Tab. 1). Es berücksichtigt die hohe spontane Resorptionsrate in den ersten Wochen nach Auftreten des Ödems. Die lokale Therapie der ersten 6 Wochen besteht aus täglich 4-mal NSAD (z. B. Ketorolac AT) und 4-mal Steroid (z. B. Prednisolon AT). Unterstützt wird dies durch eine systemische Gabe von 2-mal 125 mg CA-Hemmern (z. B. Acetazolamid). Eine K + -Substitution ist nur dann notwendig, wenn nach einer Woche ein entsprechender Verlust nachgewiesen wird. Es empfiehlt sich, die letzte Dosis spätestens 2 h vor dem Schlafen einzunehmen. Kommt es zu keiner Besserung und ist angiographisch eine andere Ursache für das Makulaödem ausgeschlossen worden, wird in erster Linie die subtenonale Injektion von Steroid (z. B. Betamethason 7 mg) empfohlen, die bei Visusverbesserung einmal nach 2 Wochen wiederholt wird. Alternativ werden systemisch Steroide (z. B. Urbason 1 mg/kgkg) oder in Ausnahmefällen systemisch NSAD (z. B. Indomethacin) verordnet. Beide werden über 6 Wochen reduziert. Kommt es immer noch zu keiner Besserung, erhält der Patient eine intravitreale Injektion von 8 mg Triamcinolon. Spricht die Therapie nicht an oder besteht der Verdacht auf ein steroidinduziertes Glaukom, wird mit dem Patienten die Möglichkeit einer intravitrealen Injektion von Bevacizumab im Sinne eines Heilversuchs diskutiert. Korrespondierender Autor PD Dr. H.T. Agostini Universitäts-Augenklinik Freiburg Killianstr. 5, 79106 Freiburg hansjuergen.agostini@uniklinik-freiburg.de Tab. 1 Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral. Literatur Freiburger Therapieschema des PZMÖ Stufe Dauer Medikation Stufe 1 6 Wochen NSAD AT 4-mal/Tag Kortison AT 4-mal/Tag Stufe 2 6 Wochen Kortison subtenonal oder systemisch NSAD bzw. Kortison Stufe 3 Triamcinolon intravitreal (evtl. anti-vegf) 1. Benhamou N, Massin P, Haouchine B et al. (2003) Intravitreal triamcinolone for refractory pseudophakic macular edema. Am J Ophthalmol 135: 246 249 2. Bolz M, Michels S, Geitzenauer W et al. (2006) Effect of systemic bevacizumab therapy on retinal pigment epithelial detachment. Br J Ophthalmol [Epub ahead of print] 3. 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Die Studienergebnisse der Patienten liefern jetzt Aussagen zur Funktion aktiver mikroelektronischer Implantate im menschlichen Auge. Bei dem neu entwickelten Netzhaut-Chip übernehmen lichtempfindliche Photodioden die Aufgaben abgestorbener Sehzellen, indem sie Licht in elektronische Signale umwandeln und diese auf die Nervenzellen der Netzhaut lenken. Die im Forschungsstadium befindliche Behandlungsmethode ist für Blinde geeignet, deren Sehnerven und die dazugehörigen Hirnregionen noch intakt sind, wie es z.b. bei der erblichen Netzhauterkrankung Retinitis Pigmentosa der Fall ist. Ziel des Projekts ist es, durch das Einsetzen des Implantates ein gewisses Sehvermögen wiederherzustellen, das im praktischen Leben nutzbar ist und zumindest eine Orientierung, z. B. die Lokalisation von Gegenständen, erlaubt. In zahlreichen Versuchen wurden vorab Schwellen für die elektrische Reizung von Sehnerven und die Grenzwerte für einen sicheren Einsatz bestimmt. Die Pilotstudie prüfte die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Funktionsergebnisse im Rahmen einer auf vier Wochen begrenzten Implantation. Sieben Patienten wurden erfolgreich und mit gutem Heilungsverlauf operiert. Alle Patienten haben das unter die Netzhaut eingebrachte Implantat gut vertragen. Quelle: Universitäts-Augenklinik Tübingen www.medizin.uni-tuebingen.de 430 Der Ophthalmologe 5 2007