Altersbedingte Makuladegeneration: Etablierte und neue Behandlungsverfahren Bei der Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) werden immer neue Fortschritte erzielt. In den entwickelten Industrieländern ist die AMD eine der häufigsten Ursachen für funktionelle Erblindung bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind. Die Erkrankung beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich, schränkt sie doch die Lese- und Schreibfähigkeit sowie die Fähigkeit Auto zu fahren ein. Nicht bei allen Patienten führt die AMD zu einem schweren Sehverlust. Insbesondere Patienten, die an der feuchten Form der Makuladegeneration erkranken, erleiden jedoch häufig einen irreversiblen Verlust des zentralen Sehens. Mit den derzeit etablierten Behandlungsmethoden für die feuchte Makuladegeneration lässt sich nur ein begrenzter Behandlungserfolg erzielen, und in vielen Fällen kann der Visusverlust nicht aufgehalten werden. Neue Therapiekonzepte und kombinierte Behandlungsverfahren versprechen jedoch zukünftig bessere Behandlungsergebnisse. Zunehmende Häufigkeit der altersbedingten Makuladegeneration Die AMD kommt am häufigsten bei Patienten über 50 vor und ist durch mindestens eines der 5 in Tabelle 1 aufgeführten Merkmale charakterisiert. Die Häufigkeit des Auftretens und das Fortschreiten aller Merkmale der AMD nehmen mit dem Alter der Patienten zu. AMD tritt bei etwa 10% der Personen im Alter von 66 bis 74 Jahren auf, bei den 75- bis 85-jährigen sind etwa 30% betroffen. Da die Bevölkerung insgesamt altert, stellt die hohe Inzidenz der AMD bei Personen über 75 Jahre eine Herausforderung für das öffentliche Gesundheitswesen dar. Table 1: Merkmale der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) Drusenbildung Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) (z.b. Hypo- oder Hyperpigmentierung) Geographische Atrophie des RPE und der Choriokapillaris Neovaskuläre Makulopathie, gekennzeichnet durch - Choroidale Neovaskularisation (CNV) - Seröse und/oder hämorrhagische Ablösung der sensorischen Netzhaut oder des RPE - Lipidexsudate als Folge des chronischen Austretens ( leakage ) von Blut und Flüssigkeit - Subretinale und subepitheliale fibrovaskuläre Proliferation und eine disziforme Narbe Keine anderen Ursachen für die obengenannten Befunde Risikofaktoren für AMD Die Identifizierung von Risikofaktoren für AMD, insbesondere für die neovaskuläre Form, ist wichtig für die Früherkennung und erfolgreiche Behandlung der Erkrankung. Fortgeschrittenes Alter und Rauchen sind bekannte Risikofaktoren. Weiterhin spielen möglicherweise genetische Faktoren eine Rolle. Andere potentielle Risikofaktoren für AMD sind kardiovaskuläre Erkrankungen, Hyperopie und Bluthochdruck. Zwei Formen der altersbedingten Makuladegeneration Klinisch werden zwei Formen der altersbedingten Makuladegeneration unterschieden: die trockene oder nicht-neovaskuläre AMD und die feuchte oder exsudative oder neovaskuläre AMD. Der stärkste Sehverlust ist bei den beiden Subtypen der fortgeschrittenen Makuladegeneration zu verzeichnen: der geographischen Atrophie und der feuchten AMD. Obwohl die meisten Patienten an der trockenen Makuladegeneration erkranken, haben 75% bis 90% der Patienten mit schwerem Sehverlust eine feuchte Makuladegeneration.
Bei der trockenen AMD schreitet der Visusverlust langsam voran. Merkmale der trockenen AMD sind Drusen (gelbliche subretinale Ablagerungen) und Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE) wie Hyper- oder Hypopigmentierung. Die trockene AMD kann weiter in Formen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko je nach Drusengröße, RPE Veränderungen und der Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens unterteilt werden. Große Drusen können konfluent werden und zu einer RPE Abhebung sowie zu einer der beiden Formen der fortgeschrittenen AMD, geographische Atrophie und neovaskuläre AMD, führen. Bei der feuchten AMD kann der Sehverlust plötzlich auftreten, wenn Blut und Flüssigkeit aus Gefäßneubildungen der Aderhaut (chorioidalen Neovaskularisationen, CNV) in den subepithelialen und/oder subretinalen Raum gelangen. Die feuchte Makuladegeneration ist gekennzeichnet durch klassische oder okkulte CNV, seröse und/oder hämorrhagische Ablösung der sensorischen Netzhaut oder des RPE und/oder verschiedene Stadien einer abgehobenen, fibrovaskulären disziformen Narbe. Die Gefäßneubildungen der Aderhaut zeigen sich in der Fluoreszenzangiographie bei der klassischen Form als scharf abgegrenzt, währenddessen sie sich bei der okkulten Form nicht gut lokalisieren lassen. Patienten weisen oft sowohl Merkmale okkulter als auch klassischer CNV auf. Gefäßneubildungen der Aderhaut (CNV) CNV enthalten von Venulen der Aderhaut ausgehende, abnorme Blutgefäße, aus denen Flüssigkeit austritt. Sie durchdringen die Bruchsche Membran, was zu serösen oder hämorrhagischen Abhebungen des RPE oder der neurosensorischen Netzhaut führen kann, zur Exsudatanhäufung, zu intraretinalen Blutungen und zur Bildung disziformer Makulanarben. Die Bildung von CNV führt zu einem irreversiblen Verlust des zentralen Sehens und des zentralen Gesichtsfeldes. Die eine CNV Bildung auslösenden Faktoren sind weitgehend unbekannt. Das Wachstum neuer Blutgefäße die Angiogenese ist ein komplexer pathophysiologischer Prozess, bei dem verschiedene zelluläre und molekulare Faktoren eine Rolle spielen (Tabelle 2). Die Gefäßneubildung wird durch angiogenetische Faktoren wie VEGF (vascular endothelial growth factor) und FGF (fibroblast growth factor) stimuliert. Endothelzellproliferation und migration prägen das hierauf folgende Gefäßwachstum. Derzeit werden neue antiangiogenetische Medikamente entwickelt, die möglicherweise einen therapeutischen Durchbruch in der Behandlung der AMD bringen. Table 2: Stadien der Neovaskularisation 1: Verschiebung des Verhältnisses von pro- und anti-angiogenetischen Faktoren 2: Aktivierung extrazellulärer Proteasen, Auflösung der Basalmembran und der extrazellulären Matrix des interstitiellen Gewebes 3: Stimulation der Proliferation von vaskulären Endothelzellen 4: Stimulation der Migration von vaskulären Endothelzellen 5: Ausreifung des Gefäßes Gut abgegrenzte CNV werden entsprechend ihrer Lokalisation unterteilt in extrafoveal ( 200 μm entfernt vom Zentrum der Fovea), juxtafoveal (1 to 199 μm entfernt vom Zentrum der Fovea) und subfoveal (unter dem Zentrum der Fovea liegend). Die Lage der CNV ist eines der Merkmale, nach denen derzeit Therapieentscheidungen getroffen werden. In klinischen Studien wurde der natürliche Verlauf der feuchten AMD im Vergleich zu mittels Laserphotokoagulation behandelten Fällen beobachtet. Innerhalb von 4 bis 5 Jahren führten 2
mindestens die Hälfte der unbehandelten extrafovealen und juxtafovealen CNV and nahezu 50% der subfovealen CNV zu einem schweren Visusverlust. Derzeitige Behandlungsoptionen für AMD Richtlinien zur Behandlung der feuchten AMD entsprechend der ARED (Age-related Eye Disease) Studie Die ARED Studie empfiehlt für Patienten, die nicht rauchen und ein mittleres bis hohes Risiko für trockene AMD besitzen, eine Nahrungsergänzung mit hochdosierten antioxidativ wirkenden Vitaminen und Mineralstoffen. Weil eine oxidative Schädigung der Netzhaut eine Rolle bei der Entstehung der AMD spielen könnte, wird angenommen, dass Antioxidanzien (Vitamin C und E, Betakarotinoide) eine schützende Wirkung bei AMD haben. Weiterhin wird vermutet, dass Zink, ein wichtiges Spurenelement im retinalen Pigmentepithel, eine Rolle bei der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung spielen könnte. Die ARED Studie, eine große randomisierte Multizenterstudie an 4.757 Patienten, deren Risiko an AMD zu erkranken von minimal (keine oder kleine Drusen) bis hoch (Spätstadium einer AMD in einem Auge) reichte, zeigte, dass eine Nahrungsergänzung mit Antioxidanzien und Mineralstoffen bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko für AMD sinnvoll ist. Die Studie untersuchte die Wirkung der täglichen Einnahme von Vitamin C (500 mg), Vitamin E (400 IU), Betakarotinoiden (15 mg), Zink (80 mg als Zinkoxid) und Kupfer (2 mg als Kupferoxid) auf das Fortschreiten der AMD. Behandelte Patienten mit geringem AMD Risiko wiesen im Vergleich zu nichtbehandelten Patienten keinen Unterschied im Krankheitsverlauf auf. Für die Gruppen von Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko verminderte sich durch die kombinierte Einnahme von Antioxidanzien, Zink und Kupfer nach 5 Jahren das Risiko, eine fortgeschrittene AMD zu entwickeln, um 25%. Besonders bemerkenswert ist, dass Patienten mit mittlerem Risiko nach 5 Jahren eine Verminderung des Risikos um 19% aufwiesen. Laserphotokoagulation. In den 1980-iger Jahren konnte in randomisierten klinischen Studien gezeigt werden, dass die Laserphotokoagulation eine wirksame Methode zur Behandlung extrafovealer CNV bei AMD ist. Sie verursacht durch einen thermisch wirksamen Laser eine Zerstörung der CNV. Da die Gewebeschädigung durch die Laserbehandlung aber nicht selektiv ist, zerstört sie auch die darüber liegende Netzhaut, was mit einem sofortigen Sehverlust einhergeht. Auf Grund dieses Nachteils ist die Laserphotokoagulation nur zur Behandlung von außerhalb der zentralen Makula liegenden AMD Läsionen einsetzbar. Dies sind aber nur 15% der Fälle. Ein anderer Nachteil dieser Therapie ist die hohe Rate von Rezidiven (bis zu 60%). Die Argonlaserphotokoagulation wurde 1991 in einer großen Studie an Patienten mit verschiedenen Subtypen der neovaskulären AMD evaluiert (Photocoagulation Study, MPS). Bei Patienten mit einer scharf begrenzten extrafoveolären AMD führte die Laserphotokoagulation zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für einen starken Visusverlust in den ersten beiden Jahren. Die hohe Rezidivrate von 54% verminderte den Erfolg der Behandlung im 3. bis 5. Jahr der Nachbeobachtungszeit. Photodynamische Therapie. Die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin ist derzeit zur Behandlung der AMD mit subfovealen/juxtafovealen überwiegend klassichen CNV (>50%) und subfovealen/juxtafovealen okkulten CNV ohne klassichen Anteil mit rascher Progredienz, die kleiner als die vierfache Papillenflächen sind, zugelassen (Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, Mai 2005). Für die PDT wird ein photosensibilisierender, durch Laserenergie aktivierbarer Farbstoff eingesetzt, der eine Zerstörung vaskulärer Strukturen ohne thermische Schädigung des Gewebes erlaubt. Wiederholte Behandlungen sind im ersten Jahr der Behandlung meist 3
aller 3 Monate notwendig und können für weitere 1 bis 2 Jahre mit niedrigerer Häufigkeit erforderlich sein. Zwei Phase III Studien der TAP (Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy) Studie erbrachten 1999 und 2001 positive Ergebnisse der PDT mit Verteporfin nach einem Jahr und nach zwei Jahren. Bei Augen mit vorwiegend klassicher CNV, d.h. mit einem klassischen Anteil der CNV vor Beginn der Behandlung von 50% oder mehr, wurde nach 24 Monaten bei 94 (59%) von 159 Verteporfin-behandelten Patienten gegenüber von 26 (31%) von 83 Placebo-behandelten Patienten ein Abfall der Sehschärfe um weniger als 3 Linien verzeichnet (P<0,001). Für minimal klassische Läsionen mit einem klassischen Anteil der gesamten CNV von 0% bis 50% wurde kein Behandlungsvorteil gefunden. Eine andere doppelt maskierte, plazebokontrollierte, randomisierte Multizenterstudie, die Verteporfin In Photodynamic Therapy (VIP) Studie zeigte im Jahr 2001, dass die PDT das Risiko eines moderaten und schweren Visusverlustes bei Patienten mit okkulter subfovealer CNV reduzierte, nicht jedoch bei Patienten mit nicht klassischer CNV. Der deutlichste Behandlungserfolg hinsichtlich der Visusentwicklung wurde bei Patienten mit kleinen Läsionen ( 4 Durchmesser des Sehnervenkopfes) oder einer Sehschärfe von weniger als 20/50 beobachtet. Nach 12 Monaten waren zwischen der mit Verteporfin behandelten Gruppe und der Placebo Gruppe keine Unterschiede zu verzeichnen; nach 24 Monaten jedoch wurde bei 29% der Patienten der Verteporfin Gruppe gegenüber 47% der Placebo Gruppe ein Visusabfall von 30 letters und mehr verzeichnet. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass die PDT auch für Patienten mit einer rein okkulten CNV und einer jüngst aufgetretenen Progression in Erwägung gezogen werden sollte. Neue medikamentöse Therapieansätze, die das Wachstums einer CNV verhindern Die thermisch wirksame Laserphotokoagulation und die PDT erwiesen sich für bestimmte Subgruppen von Patienten mit feuchter AMD als wirksam, sie setzen jedoch nicht an dem zugrundeliegenden neovaskulären Prozess an. Folglich sind diese Behandlungsmethoden mit hohen Rezidivraten behaftet. Neue medikamentöse Behandlungsstrategien zielen auf die Pathogenese der CNV und werden derzeit hinsichtlich ihrer klinischen Wirksamkeit getestet. Dazu gehören angiostatische Präparate und das Steroid Triamcinolonacetonid. Angiostatische Präparate. Angiostatische Präparate entfalten ihre therapeutische Wirkung bei AMD, indem sie die Entwicklung abnormer choroidaler Blutgefäße, d.h. von CNV verlangsamen und aufhalten. Anders als die Laserphotokoagulation und PDT zerstören sie nicht bereits vorhandene Neovaskularisationen, sondern reduzieren das Wachstum von CNV oder die Permeabilität der Gefäße. Medikamente, die an der okularen Angiogenese ansetzen, können potentiell den durch CNV Entwicklung verursachten Visusverlust bei AMD Patienten verhindern. Derzeit werden bei AMD Patienten drei verschiedene angiostatische Präparate in klinischen Phase III Studien getestet. Pegaptanib sodium (anti-vegf aptamer, Macugen TM ). Weil der Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) eine Rolle in der frühen Entwicklung von CNV spielt, ist die Gabe von anti-vegf möglicherweise ein vielversprechender therapeutischer Ansatz. Pegaptanib sodium, ein anti-vegf Aptamer, wird in 6-wöchigem Abstand intravitreal injiziert. Die Daten von präklinischen und Phase I-Studien sprechen dafür, dass Pegaptanib sodium sowohl die Permeabilität der Gefäße als auch die okulare Gefäßneubildung hemmt. Die im Jahr 2003 vorgestellten 1-Jahres Ergebnisse einer großen Phase II/III Studie zeigen, dass die anti-vegf Therapie bei AMD Patienten mit allen CNV Formen prinzipiell wirksam ist. 70% der behandelten Patienten hatten einen nur schwachen Visusverlust verglichen zu 55% der Kontrollpatienten, und bei 6% der behandelten Augen wurde ein Visusanstieg um mindestens 3 Linien verzeichnet verglichen zu 2% der nichtbehandelten Augen. 4
Ranibizumab (rhufab V2 VEGF, Lucentis TM ). Ein anderes derzeit in Erprobung befindliches anti-vegf Präparat ist Ranibizumab, ein Fragment eines humanen monoklonalen Antikörpers gegen VEGF, das monatlich intravitreal verabreicht wird. Erste Ergebnisse klinischer Phase I und II Studien zeigen positive Wirkungen der viermaligen Gabe von 300 μg Ranibizumab auf die Visusentwicklung bei Patienten mit feuchter AMD. Im Allgemeinen vertragen die Patienten die Injektionen gut, es können jedoch reversible okulare Entzündungen auftreten. Ranibizumab wird derzeit in Phase III Studien getestet. Anecortavazetat (Retanne TM ). Im Gegensatz zu anti-vegf Therapien hemmt Anecortavazetat die Angiogenese unabhängig von den die Angiogenese initiierenden Stimuli. Obwohl Anecortavazetat ein Steroidderivat ist, zeigt es im Gegensatz zu konventionellen Glukokortikoiden in klinischen Tests relativ wenig Nebenwirkungen. Das Präparat wird mit Hilfe einer speziell entwickelten Kanüle juxtascleral hinter der Makula verabreicht. Die Behandlung erfolgt in nur 6-monatigen Intervallen, was gegenüber anderen Therapien ein wesentlicher Vorteil ist. Vorläufige klinische Ergebnisse haben gezeigt, dass die Langzeitanwendung von Anecortavazetat als Monotherapie oder nach PDT bei Patienten mit neovaskulärer AMD wirksam hinsichtlich der Erhaltung des Visus, der Verhinderung eines starken Visusverlustes und der Hemmung des Wachstums subfovealer CNV ist. Erste 2003 veröffentlichte Ergebnisse einer maskierten, randomisierten Phase II/III Studie zeigen nach 2 Jahren einen stabilen oder verbesserten Visus bei 73% der mit Anecortavazetat behandelten Patienten gegenüber 47% der mit Placebo behandelten Patienten. Anecortavazetat erwies sich in allen 3 getesteten Dosen (30 mg, 15 mg und 3 mg) als sicher und gut verträglich, typischerweise traten nur zeitweise milde Nebenwirkungen auf, z.b. Fremdkörpergefühl und Sehstörungen. Derzeit wird in einer Phase III Studie die Wirkung von Anecortavazetat gegenüber der PDT mit Verteporfin untersucht. Triamcinolonacetonid. Das Kortikosteroid Triamcinolonacetonid zeigte in Studien zur Behandlung des Makulaödems, des neovaskulären Glaukoms und der diabetischen Retinopathie eine hemmende Wirkung auf die Angiogenese und die Leckage von Gefäßen. Daher wird sein Einsatz nun auch bei neovaskulärer AMD getestet. Eine 2003 publizierte prospektive Studie ergab, dass durch die intravitreale Injektion von 25 mg Triamcinolonacetonid bei Patienten mit neovaskulärer AMD (vorwiegend klassische CNV) positive Ergebnisse erzielt werden konnten. Nach der ersten Injektion stieg die mittlere Sehschärfe signifikant von 0,16 auf 0,23. Von den 67 behandelten Patienten (71 Augen) erhielten 6 eine zweite Injektion im Abstand von 3,5 bis 5 Monaten, 1 Patient erhielt eine dritte Injektion. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 7,5 Monate und lag zwischen 3,1 und 19,6 Monaten. Die besten Werte für die Sehschärfe wurden nach 1 bis 3 Monaten erreicht. Nimmt man eine Auswertung anhand dieser Werte vor, so wurde bei 47 (66.2%) Augen ein Visusanstieg, bei 11 (15.5%) Augen einen Visusverlust und bei 13 (18.3%) Augen ein stabiler Visus erzielt. Als Nebenwirkung der intravitrealen Injektion von 25 mg Triamcinolonacetonid wurde in einer Studie eine vorübergehende Erhöhung des intraokularen Druckes beobachtet. In anderen Studien wurde keine Druckerhöhung gefunden. Andere neue Therapien Derzeit wird die Laserphotokoagulation mit niedriger Intensität bei Patienten mit hohen Risiko für neovaskuläre AMD und Drusen getestet, um die Häufigkeit eines Visusverlustes bei Patienten mit trockener AMD und guter zentraler Sehschärfe zu reduzieren. Auch die Wirkung einer Blutfilterung durch Rheophorese wird derzeit als Therapieoption für AMD Patienten mit Drusen getestet. Die transpupillare Thermotherapie mit einem modifizierten Diodenlaser ist eine Behandlungsoption für Patienten mit okkulter CNV. Ziel der 5
chirurgischen Makulatranslokation ist die Verlagerung der Fovea in Bereiche mit gut erhaltenem oder zumindest weniger erkranktem retinalen Pigmentepithel (RPE). Die Makulatranslokation ist geeignet für Patienten mit kleinen subfovealen Läsionen, die sich aus klassischen, okkulten und Mischformen der CNV zusammensetzen. Für AMD Patienten, die auf Grund von CNV ihre Sehkraft und damit ihre Unabhängigkeit verlieren, geben diese neuen medikamentösen und chirurgischen Therapieansätze wieder Hoffnung. 6