Anidulafungin. Dr. Heinrich Schmidt, Pfizer Pharma GmbH, Berlin

Anidulafungin Dr. Heinrich Schmidt, Pfizer Pharma GmbH, Berlin

Häufigkeit der Candidämie vs. bakterielle Septikämien Septikämien pro 10000 stationäre Aufnahmen 20 15 10 5 0 15,8 Koag.neg. Staphylokokken 10,3 4,8 S. aureus Enterokokken Candida E. coli Septikämieerreger 4,6 2,8 Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004;39:309-317.

Mortalität bei Candidämie vs. bakterielle Septikämien 50 Gesamtmortalität (%) 40 30 20 10 20,7 25,4 33,9 39,2 22,4 0 Koag.neg. Staphylokokken S. aureus Enterokokken Candida E. coli Septikämieerreger Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004;39:309-317.

Interventionelle Risikofaktoren für Candidämie 8949 Patienten; USA Gefäßkatheter 46 Gastrointestinaler Eingriff 42 Beatmung 31 (Par-)enterale Ernährung 19 Hämodialyse 13 Orthopädischer Eingriff Organtransplantation Peritonealdialyse Stammzelltransplantation 5 0,5 0,4 0,3 0 10 20 30 40 50 Anteil der Patienten (%) Zaoutis TE et al. Clin Infect Dis 2005; 41:1232-1239

Candida albicans verursacht die meisten tödlichen Candidämien 25 20 20 Von 100 Candidämie-Patienten versterben... 15 10 9 5 0... mit... 5 3 1 C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. parapsilosis C. krusei Spezies Anteil der klinischen Isolate 1 Mortalität 1 C. albicans 54% 37% C. glabrata C. tropicalis 19% 11% 50% 43% C. parapsilosis 11% 28% C. krusei 2% 59% 1. Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17.

Mortalität bei Candidämie nach Zeitpunkt des Therapiebeginns 50 P = 0,0009 für den Trend Gesamtmortalität (%) 40 30 20 10 15 24 36 41 0 Tag der Probenentnahme Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag des Therapiebeginns n = 92 n = 38 n = 33 n = 29 Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006; 43:25-31.

Anidulafungin Struktur Zyklisches Hexapeptid Echinocandintypisch Pentoxy-Terphenyl-Seitenkette Strukturunterschied zu Caspofungin und Micafungin ERAXIS (Anidulafungin) US Product Information 2007.

Wirkmechanismus UDP HO O OH O HO UDP-Glucose OH 1,3-β-D-Glucan- Synthetase Anidulafungin * HO O HO * Nichtkompetitive Hemmung. O OH HO O HO O OH HO O HO O 1,3-β-D-Glucan OH

Fungizider Effekt von Anidulafungin gegen C. albicans C. albicans Isolat TO3; Antimykotika-Konzentration = 1 x MHK 8 7 Log 10 CFU/ml 6 5 4 3 Kontrolle Fluconazol Anidulafungin 2 0 6 12 18 24 Zeit (h) Zhanel G et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:2018-2022.

Antimyzetische Wirksamkeit gegen Candida spp. MHK 90 (µg/ml) n Anidulafungin Caspofungin Fluconazol Voriconazol Amphotericin B C. albicans 733 0,03 0,5 2 0,06 0,25 C. glabrata 458 0,13 1 32 1 0,5 C. parapsilosis 391 2 2 2 0,06 0,5 C. tropicalis 307 0,13 1 16 2 0,5 C. krusei 50 0,13 2 >64 1 0,5 C. lusitaniae 20 0,25 2 2 0,06 0,5 C. dubliniensis 18 0,06 0,5 0,5 0,03 0,13 Ostrosky-Zeichner L et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:3149-54.

Wirksamkeit gegen C. glabrata mit reduzierter Caspofungin-Empfindlichkeit Überlebende Zellen (%) 140 120 100 80 60 40 20 Anidulafungin MFC = 4 µg/ml Caspofungin MFC = 64 µg/ml 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 Antimykotika-Konzentration (µg/ml) MFC = minimale fungizide Aktivität. Cota J et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 3926-28.

Antimyzetische Wirksamkeit gegen Aspergillus spp. MHK 90 (µg/ml) MEK 90 (µg/ml) N Anidulafungin * Caspofungin ** A. fumigatus 28 0,03 0,25 A. flavus 19 0,03 0,12 A. niger 9 0,03 0,25 A. glaucus 8 0,03 0,12 Aspergillus spp.*** 4 0,03 0,12 Alle Isolate 68 0,03 0,25 * MHK = 100% Wachstumshemmung ** MEK = minimale Konzentration mit abnormem Hyphenwachstum *** A. terreus (2) und A. flavipes (2) del Serrano M et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45:131-135.

Pharmakokinetisches Profil Parameter Klinische Implikation PK-Profil dosislinear Geringe interindividuelle Variation C max 8,6 µg/ml Spitzenspiegel deutlich über MHKs T 1/2 (dominant) 24 h 1 x tägliche Gabe Steady State nach 1 Tag Rascher Wirkeintritt nichtenzymatisch Verteilungsvolumen Metabolisierung Elimination 30-50 l biliär <1% renal Gute Gewebepenetration Keine Dosisanpassung bei Leberinsuffzienz Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ERAXIS (Anidulafungin) US Product Information; ECALTA Fachinformation

Verteilungsvolumina der Echinocandine 1 Verteilungsvolumen (l/kg) 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,6 0,4 0,15 Anidulafungin Micafungin Caspofungin Cappelletty D et al. Pharmacotherapy 2007; 27:369-88.

Fungizidie im Gewebe C. albicans Pilzlast im Gewebe (Kaninchenmodell) log 10 CFU/g 7 6 5 4 3 2 Dosierung (mg/kg d) Kontrolle 0,1 0,25 0,5 1,0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Leber Niere Lunge Milz V. cava Petraitiene R et al. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:2148-55.

Abbau und Elimination von Anidulafungin Spontane Ringöffnung Abbau durch unspezifische Peptidasen Biliäre Elimination Keine hepatischen Stoffwechselenzyme beteiligt Stogniew M et al. ECCMID 2003; P-1223.

Clearance bei Organdysfunktionen Leberinsuffizienz Niereninsuffizienz Anidulafungin-Plasmaspiegel (µg/ml) 3,0 2,5 2.0 1,5 1,0 0,5 0 keine (n = 8) leicht (n = 6) moderat (n = 6) schwer (n = 6) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 keine (n = 8) leicht (n = 6) moderat (n = 6) schwer (n = 6) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Intervall nach Verabreichung (h)* Intervall nach Verabreichung (h)* * 50 mg Anidulafungin Vazquez JA. Clin Ther 2005; 27:657-73.

Anwendung von Echinocandinen bei Leberinsuffizienz Leberinsuffizienz Anidulafungin Caspofungin Micafungin Moderat (Child-Pugh B) Dosierung unverändert Dosisreduktion auf 35 mg/d Dosierung unverändert Schwer (Child-Pugh C) Dosierung unverändert Nicht untersucht Nicht untersucht Fachinformation ECALTA 2007. Fachinformation Cancidas 2007. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Mycamine 2007.

Studien zu Arzneimittelinteraktionen Komedikation Relevantes Merkmal Effekt Erforderliche Dosisanpassung Cyclosporin CYP3A4-Substrat ANID-AUC 22% Keine Tacrolimus CYP3A4-Substrat Nicht signifikant Keine Rifampicin CYP450-Induktor Nicht signifikant Keine Voriconazol CYP450-Substrat & Inhibitor Nicht signifikant Keine Liposomales Amphotericin B Potentiell nephrotoxisch Nicht signifikant keine Dowell JA et al. J Clin Pharmacol 2005; 45:227-33. Dowell JA et al. J Clin Pharmacol 2005; 45:1373-82. Dowell JA et al. J Clin Pharmacol 2007; 47:305-14 ERAXIS (Anidulafungin) US Product Information 2007.

Indikation Invasive Candidiasis bei erwachsenen, nicht neutropenischen Patienten* * ECALTA wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie geprüft und nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit tiefen Candida-Infektionen oder Abszessen.

Phase-3-Studie zur Therapie invasiver Candida-Infektionen Randomisierte multizentrische Doppelblindstudie Anidulafungin 1 x 200 mg; dann 100 mg/d Patienten mit Candidämie und/oder anderer invasiver Candida-Infektion R optional nach 10 d FLC oral* Auswertung MITT- Population** Stratifikation: APACHE II, Neutropenie Ausschluss: C. krusei-infektion, Osteomyelitis, Endokarditis, Meningitis Fluconazol 1 x 800 mg; dann 400 mg/d optional nach 10 d FLC oral* * nur zulässig bei Patienten mit 24 h Entfieberung, klinischer Besserung und negativer Kultur. ** Patienten mit 1 Dosis der Studienmedikation und Candida-positiver Kultur 96 h vor Studienbeginn. Reboli AC et al. New Engl J Med 356;2472-82.

Wirksamkeitskriterien Definition Therapieerfolg Klinische Heilung oder Besserung plus mikrobiologische Eradikation Primärer Endpunkt Ende der i.v. Therapie Sekundäre Endpunkte Ende der gesamten Therapie 2 und 6 Wochen nach Ende der gesamten Therapie Reboli AC et al. New Engl J Med 356;2472-82.

Patientenpopulation Anidulafungin (N = 127) Fluconazol (N = 118) Alter, Mittelwert in Jahren APACHE II Score, Mittelwert (Median) >20, % Neutropenie, % Infektionslokalisation, % nur Candidämie nur andere Lokalisation * beides ** Dauer der i.v. Therapie, Mittelwert in d 13,5 12,1 Umstellung auf orales Fluconazol, % 26 28 Unterschiede zwischen den Gruppen nicht signifikant. 57 15,0 (14) 21 2 59 14,4 (13) 17 * Physiologisch sterile Lokalisationen, darunter Peritoneum, intraabdominell, Pleura, kleines Becken oder Pankreas. ** Blut plus Gallenblase, Pleura, Haut, Peritoneum oder Niere. Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82. 91 6 3 3 87 9 3

Initial isolierte Candida-Spezies Anteil der Isolate (%) Candida albicans Anidulafungin (N = 127) 64 Fluconazol (N = 118) 59 Candida glabrata 16 25 Candida parapsilosis Candida tropicalis 10 12 14 9 Andere Spezies 5 3 Unterschiede zwischen den Gruppen nicht signifikant. Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Empfindlichkeit der Candida-Isolate MHK 90 (µg/ml) Candida albicans Anidulafungin (N = 127) 0,015 Fluconazol (N = 118) 1,0* Candida glabrata 0,06 16,0** Candida parapsilosis Candida tropicalis 2,0 0,06 1,0 1,0 Alle Isolate 0,5 8,0* * 1 Isolat mit MHK 16 µg/ml. ** 3 Isolate mit MHK 16 µg/ml. Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Therapieerfolgsraten bei Ende der i.v. Therapie Erfolgsrate bei Ende der i.v.-therapie (%) 100 p = 0,01 p = 0,02 Anidulafungin 80 81,0 75,6 60 60,2 62,3 40 20 Fluconazol 0 Alle MITT*-Patienten MITT*-Patienten mit C. albicans-infektion n = 127 118 74 61 * ITT-Patienten mit einer Candida-positiven Kultur von einer physiologisch sterilen Lokalisation bei Baseline Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Therapieerfolgsraten nach APACHE-II-Score Erfolgsrate bei Ende der i.v. Therapie (%) 100 80 60 40 20 bis APACHE II = 20 81,2% 61,2% Anidulafungin Fluconazol 0 0 5 10 15 20 25 30 35 APACHE-II <5 5-10 10-15 15-20 20-25 >25 Anidulafungin n = 7 27 29 31 12 14 Fluconazol n = 4 33 35 26 12 8 Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82. Pfizer Inc. Data on file; 2007.

Therapieerfolgsraten zu den Auswertungszeitpunkten Globale Therapieerfolgsrate (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 Primärer Endpunkt p = 0,01 p < 0,02 p < 0,02 75,6 74 64,6 60,2 56,8 49,2 Anidulafungin Fluconazol 55,9 44,1 0 Ende i.v. Therapie Ende gesamte Therapie 2 Wochen Follow Up 6 Wochen Follow Up Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Differenzen der Therapieerfolgsraten Nichtunterlegenheit Ende i.v. Therapie Ende gesamte Therapie 2 Wochen Follow Up 6 Wochen Follow Up 15,4 (3,9-27,0) 17,2 (5,5-29,0) 15,4 (3,1-27,7) 11,8 ( 0,6-24,3) Überlegenheit I I I I I I I -30-20 -10 0 10 20 30 Fluconazol besser Anidulafungin besser Prozentuale Differenz in der MITT-Population ( 95% CI) Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Mikrobiologische Ansprechraten Bei Ende der i.v. Therapie (% der Patienten*) n (ANID;FLC) Anidulafungin Fluconazol P-Wert Alle Candida-Spezies 135;130 88 76 0,02 C. albicans 81;70 95 81 0,01 C. non-albicans 54;60 78 70 k.a. C. glabrata 20;30 75 60 0,37 C. parapsilosis 13;16 69 88 0,36 C. tropicalis 15;11 87 64 0,35 Andere Spezies 6;3 83 100 1,00 Erregerpersistenz, % der Patienten 127;118 6,3 14,4 0,06 * Mehrfachnennungen möglich. Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Therapieerfolgsraten in Subpopulationen Globale Therapieerfolgsrate bei Ende der i.v. Therapie (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 p = 0,02 75,9 Anidulafungin Fluconazol 61,2 72,2 53,3 0 Nur Candidämie Andere invasive Candida-Infektion n = 116 103 11 15 Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Überlebensraten 100 Überlebensrate (%)* 80 60 40 20 p = 0,10 Überlebensrate 77,2% Anidulafungin 68,6% Fluconazol 0 0 10 20 30 40 50 60 Intervall nach Therapiebeginn (d) * Kaplan-Meier-Analyse Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82.

Differenz der Überlebensraten (%) Differenz der Überlebensraten* in Studien zu invasiven Candida-Infektionen 10 8 6 4 2 0-2 -4-6 -3,8 Caspofungin vs. Ampho B * Experimentelle Therapie vs. Standardtherapie; Unterschiede n. s. -2,6 Micafungin vs. Caspofungin -0,9 Fluconazol + Ampho B vs. Fluconazol 6,1 Voriconazol vs. Ampho B Fluconazol 6,8 Fluconazol vs. Ampho B 8,6 Anidulafungin vs. Fluconazol Mora-Duarte J et al. New Engl J Med 2002; 347:2020-9. Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2007; 45:883-93. Rex J et al. Clin Infect Dis 2003; 36:1221-8 Kullberg B et al. Lancet 2005; 366:1435-42. Rex J et al. New Engl J Med 1994; 331:1325-30. Reboli A et al. New Engl J Med 356;2472-82.

Randomisierte Vergleichsstudien zur Therapie invasiver Candida-Infektionen ANID 1 Kein signifikanter Unterschied der Therapieerfolgsraten Signifikante Überlegenheit VORI 6 FLC * 2 3 4 5 AMB CAS MICA L-AMB * VORI vs. AMB( FLC) 1. Reboli A et al. New Engl J Med 356;2472-82. 2. Rex J et al. New Engl J Med 1994; 331:1325-30. 3. Mora-Duarte J et al. New Engl J Med 2002; 347:2020-9. 4. Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2007; 45:883-93. 5. Kuse E et al. Lancet 2007; 369:1519-27. 6. Kullberg B et al. Lancet 2005; 366:1435-42.

Verträglichkeit Datenbasis 929 Patienten/Probanden davon 481 Patienten mit Therapie 14 d Nebenwirkungen Mindestens ebenso gut verträglich wie Fluconazol Geringere Inzidenz von Leberwerterhöhungen ERAXIS (Anidulafungin) US Product Information 2007. Reboli AC et al. New Engl J Med 356;2472-82.

Verträglichkeit in der Phase-III-Studie zu invasiven Candida-Infektionen Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE)* 1 unerwünschtes Ereignis Diarrhoe Leberwerterhöhungen ALT AST Alkalische Phosphatase Leberenzyme Betroffene Patienten, n (%) Anidulafungin (N = 131) 32 (24,4) Fluconazol (N = 125) 33 (26,4) 4 (3,1) 2 (1,6) 3 (2,3) 1 (0,8) 2 (1,5) 2 (1,5) ** 4 (3,2) 3 (2,4) 5 (4,0) 9 (7,2) Hypokaliämie 4 (3,1) 3 (2,4) Tiefe Venenthrombose 1 (0,8) 3 (2,4) * Unerwünschte Ereignisse in möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit der Studienmedikation, die bei 2% der Patienten eines Studienarmes auftraten. ** P = 0,03 vs. Fluconazol Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82 und zugehöriger Supplementary Appendix www.nejm.org

Verträglichkeit in Phase-III-Studien zu invasiven Candida-Infektionen Unerwünschte Ereignisse* mit möglichem Kausalzusammenhang zur Studienmedikation (% der Patienten) Reboli (2007) Anidulafungin 100 mg/d ** (N = 131) Mora-Duarte (2002) Caspofungin 50 mg/d ** (N = 114) Übelkeit < 2 1,8 Erbrechen Fieber < 2 7,0 Schüttelfrost < 2 5,3 Alanin-Aminotransferase 2,3 3,7 Aspartat-Aminotransferase 0,8 1,9 Alkalische Phosphatase 1,5 8,3 Gesamt-/direktes Bilirubin < 2 2,8 / 3,8 Hypokaliämie 3,1 9,9 < 2 Diarrhoe 3,1 Serumkreatinin < 2 * Inzidenz 2% in 1 Studiengruppe. ** Erhaltungsdosierung. Kim R et al. Expert Opin Pharmacother 2007; 8:1479-92. Reboli AC et al. New Engl J Med 2007; 356:2472-82. Mora- Duarte J et al. New Engl J Med 2002; 347:2020-9. FDA Prescribing Information Eraxis. FDA Prescribing Information Cancidas. 3,5 2,6 3,7

Anidulafungin: Substanzprofil In-vitro hochwirksam gegen Candida (fungizid) und Aspergillus Signifikant überlegen vs. Fluconazol bei invasiven C. albicans- Infektionen Einziges Antimykotikum mit signifikanter Überlegenheit vs. Standardtherapie bei invasiven Candida-Infektionen Gut verträglich; signifikant weniger Leberwerterhöhungen als unter Fluconazol Einmal tägliche Gabe Günstiges Interaktionsprofil Keine Dosisanpassungen erforderlich