Glukosesensoren, Pumpen, Closed- Loop: Technologiefortschritt für die Diabetologie

8. advanced technologies & treatments for diabetes (attd) 2015 in paris, 18. 21. februar 2015 Glukosesensoren, Pumpen, Closed- Loop: Technologiefortschritt für die Diabetologie A. Thomas, Pirna A. Thomas Der seit 8 Jahren stattfindende ATTD (Advanced Technologies & Treatments for Diabetes)-Kongress hat ständig zunehmende Zahlen aufzuweisen, sowohl was die Besucher betrifft, als auch die Anzahl der eingereichten Beiträge: So nahmen diesmal mehr als 2 500 Personen teil. Dabei kamen 108 Teilnehmer aus Deutschland, von denen allerdings nur etwa 15 % eine ärztliche Tätigkeit ausüben. Es ist nicht verwunderlich, dass die Majorität der Teilnehmer aus der Industrie und aus Forschungsinstituten kommt schließlich ist der Kongress schwerpunktmäßig auf technologische Innovationen für die Diabetesbehandlung ausgerichtet ein solches Verhältnis wie bei den deutschen Teilnehmern ist aber bei anderen Ländern nicht festzustellen. Zweifellos steht die Entwicklung von Glukosesensoren, insbesondere von nichtinvasiven Messmethoden im Blickpunkt des Interesses. Wie in den vergangenen Jahren auch kamen die meisten Teilnehmer aus den USA, welche auch den größten Anteil an den Vortragenden stellten. Das zeigt nach wie vor, dass die europäischen Länder bei der Entwicklung der Diabetes technologie nicht mit den USA mithalten. Insgesamt gab es 52 parallele Sitzungen mit Vorträgen zu aktuellen technologischen und klinischen Ergebnissen, 18 Sitzungen zur Diskussion der Poster (e-poster), 3 Plenarsitzungen und 12 Symposien, die von der Industrie gestaltet bzw. gesponsert wurden. 480 Abstracts wurden angenommen, davon 384 als e-poster. Letztere wurden allerdings nur auf 6 Bildschirmen dargestellt. Im Gegensatz zu den üblichen klassischen Postersessionen, bei denen man sich selektiv die ausgewählten Poster anschauen kann, konnten hier also gleichzeitig nur 6 Teilnehmer die Poster betrachten. Zwar gab es darüber hinaus die Möglichkeit viele, wenn auch nicht alle Poster per Internet abzurufen, dies funktionierte aber schon kurz nach dem Kongress nicht mehr. Grundsätzlich gibt es nichts gegen moderne Methoden der Präsentation einzuwenden, die hier demonstrierte Vorgehensweise mit ausschließlich e-postern ist aber ungünstig. Die meisten Teilnehmer haben die Poster deshalb nicht gesehen. Gewachsen ist auch die Industrieausstellung, auf welcher sich diesmal 25 Unternehmen präsentierten. Neben den bekannten Sanofi, Lilly, Novo Nordisk, Bayer, Medtronic, Roche, DexCom, Abbott, Ypsomed, Menarini und Animas präsentierten sich weiterhin die eher nur Eingeweihten bekannten Ce- Qur, Debiotec, Cellnovo und Diasend. Hinzu kamen mehrere kleinere Anbieter wie Crown Bioscience oder VitalAire. Nichtinvasive Sensoren für die Glukosemessung Zweifellos steht die Entwicklung von Glukosesensoren, insbesondere von nichtinvasiven Messmethoden auf allen ATTD-Kongressen im Blickpunkt des Interesses. Dabei ist es zunächst unerheblich ob die Messung diskontinuierlich oder kontinuierlich erfolgen soll. Grundsätzlich bedeutet nichtinvasiv, 28 diabetes-congress-report 3/2015

dass kein Probenmaterial entnommen werden bzw. ein Sensor in das Probenmaterial insertiert werden muss. Daraus folgt, dass die Wechselwirkung der Glukosemoleküle mit eingestrahlter Energie (elektromagnetische Strahlung, Wärme, elektromagnetische Felder u. ä.) spektroskopisch ausgewertet werden muss. Messtechnisch ausnutzbare Wechselwirkungsprozesse sind z. B. die Absorption von Strahlung, Lichtstreuung, Fluoreszenz usw. Aus einer definierten Position im Messspektrum kann quantitativ unmittelbar auf die Glukose geschlossen werden, die Intensität des Signals bestimmt die Glukosekonzentration. Zum Einsatz kommen also grundsätzlich physikalische Messverfahren. Ein auf optischen Methoden (damit wird die Gesamtheit der Analyseverfahren von Lichtstrahlen verstanden) basierendes Glukosemessgerät stellte Arthur Combs von dem Unternehmen Grove Instruments Inc., Worcester, USA, vor (Abstract 88). Bei diesem Gerät wird die Absorption von Licht im nahen infraroten Bereich (NIR) gemessen. Er zeigte die Daten von 10 erwachsenen Diabetespatienten (6 Männer, 4 Frauen, Alter 29 bis 72 Jahre, 2 Typ-1- Dia betiker (T1D), 8 Typ-2-Diabetiker (T2D), 6 mit Insulin). Diese wurden an zwei aufeinanderfolgenden Tagen unter Laborbedingungen gewonnen, in dem über 5 Stunden vergleichsweise alle 20 Minuten ein blutiger Vergleichswert mit dem HemocueTM gemessen wurde. Von den 620 Datenpaaren ließen sich 579 analysieren. Die mittlere, relative Abweichung der Daten, die MARD (bestimmt wird die Differenz eines Wertepaares geteilt durch den Absolutwert des Referenzgerätes; der Mittelwert all dieser Quotienten ist die MARD mean absolute relative difference), betrug 19,7 %. Im sogenannten Clark-Error- Grid-Plot (C-EGP das ist ein Diagramm, welches die Abweichungen unter klinischen Gesichtspunkten darstellt) befanden sich 68,7 % der Werte im günstigen Bereich A und 27,9 % im diabetologisch noch brauchbaren Bereich B (A + B = 96,6 %). Dem Fazit der Autoren, dass die Genauigkeit dieses nichtinvasiven Glucometers vergleichbar mit allen im Markt befindlichen CGM-Systemen ist, kann nicht zugestimmt werden, auch wenn die Daten durch eine weitere Kalibrierung (hier ist eine retrospektive Kalibrierung zur vermuten) noch verbessert wurden. Angesichts von bereits mehrfach in der Vergangenheit vorgestellten Ergebnissen der Unternehmen lassen die aktuell präsentierten Daten keinerlei Schlussfolgerungen auf die Zuverlässigkeit unter Alltagsbedingungen zu. Ähnlich ist die Situation beim GlucoTrack des israelischen Unternehmens Integrity Applications zu sehen, vorgestellt von Avner Gal (Abstract 173 und 174, Abb. 1). Dieses System setzt simultan auf drei physikalische Methoden, die einzeln für sich genommen keine ausreichende Messqualität bieten würden: Ultraschall, die Messung der elektrischen Leitfähigkeit und die Messung der Wärmekapazität im Gewebe. Wesentlich ist, dass GlucoTrack das CE-Zeichen bekommen hat, womit das Gerät prinzipiell in Europa vertrieben werden kann. Die beiden Poster befassten sich folglich auch mit der Anwendung des Systems durch Laien, d. h. es wurde der Zeitaufwand bzgl. der ordnungsgemäßen Verwendung des Gerätes begutachtet bzw. die Patienten befragt, wie sie damit zurechtkommen. Dabei ist zu beachten, dass für die Messung der Ohrclip (genannt PEC) des Gerätes ordnungsgemäß platziert werden muss. Weiterhin ist das GlucoTrack individuell zu kalibrieren. Beobachtet wurden 202 Personen in 19 aufeinanderfolgenden Sitzungen, sowie 89 Personen, die das System nach entsprechendem Training zu Hause anwendeten. Einige Befragungsergebnisse bei der häuslichen Anwendung seien angeführt: GlucoTrack ist einfach zu handhaben Altersgruppe < 60 Jahre 54 % volle Zustimmung, 34 % tendenzielle Zustimmung Altersgruppe 60 Jahre 43 % volle Zustimmung, 22 % tendenzielle Zustimmung die Messung war einfach: Altersgruppe < 60 Jahre 59 % volle Zustimmung, 26 % tendenzielle Zustimmung Altersgruppe 60 Jahre 62 % volle Zustimmung, 23 % tendenzielle Zustimmung die Darstellung der Messergebnisse ist klar und praktikabel: Altersgruppe < 60 Jahre 40 % volle Zustimmung, 20 % tendenzielle Zustimmung Messtechnisch ausnutzbare Wechselwirkungsprozesse sind z. B. die Absorption von Strahlung, Lichtstreuung, Fluoreszenz usw. Abb. 1: Beim GlucoTrack wird die Glukose über einen Clip (PEC) am Ohrläppchen gemessen: Das Messergebnis wird verbal und visuell ausgegeben [Quelle: Gal et al., Abstract 174]. diabetes-congress-report 3/2015 29

Abb. 2: Ergebnisse von 19 Sitzungen über 6 Monate zur Anwendung des GlucoTrack. Der Patienteneinfluss auf das Messergebnis erscheint gering, die Messgenauigkeit jedoch nicht sehr hoch [mod. nach: Gal et al., Abstract 174]. % 100 80 60 40 20 96,3 94,5 95,3 95,7 96,3 31,1 31,9 31,7 30,4 31,7 Anwendung des GlucoTrack 96,8 99,3 95,7 93,6 93,6 93,6 96,6 97,0 96,1 36,4 33,0 30,1 31,1 31,2 29,8 26,0 28,2 28,5 92,7 94,1 95,2 96,4 92,9 34,0 31,6 29,9 29,5 30,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Sitzung # MARD CEG Zonen A + B 6 Monate CEG Zone A CEG Zone B Die Ergebnisse unterschieden sich kaum in den einzelnen Sitzungen, so dass von einer sicheren Handhabung ausgegangen werden kann. Altersgruppe 60 Jahre 48 % volle Zustimmung, 17 % tendenzielle Zustimmung Abbildung 2 zeigt Messergebnisse der Patientengruppe, welche die Messung in den 19 Sitzungen unter klinischer Beobachtung vorgenommenen hatte. Die Ergebnisse unterschieden sich kaum in den einzelnen Sitzungen, sodass von einer sicheren Handhabung ausgegangen werden kann. Es ergibt sich aber eine durchschnittliche MARD von ca. 30 % und nur ca. 50 % der Messwerte lagen in Zone A des C-EGP s. Damit entspricht das System noch nicht den Anforderungen der Diabetologie und liegt im Bereich dessen, was andere nichtinvasive Methoden bisher erreichten. Bei den dargestellten nichtinvasive Methoden muss beachtet werden, dass zwar ein definiertes Messsignal von den Glukosemolekülen kommt, aber eine Reihe anderer Komponenten im Organismus ebenfalls Signale in dem festgelegten Messbereich liefert. Das führt ggf. zu einem ungünstigen Signal- Rausch-Verhältnis. GlucoTrack versucht das durch Kombination von drei Verfahren auszugleichen. Ein weiteres Problem ist jedoch, dass der Messstrahl beim Eindringen und das Messsignal beim Ausdringen innerhalb der Haut gestreut und teilweise auch verändert werden. Auch das wirkt sich ungünstig auf das Signal-Rausch-Verhältnis aus. Bessere Ergebnisse könnten zukünftig mit trennschärferen, empfindlicheren Detektoren erwartet werden. Das Problem der Signalveränderung in der Haut kann durch Implantierung von kleinen Glukosesensoren unter die Haut gelöst werden, wofür das System des Unternehmens Senseonics, Germantown, USA, ein Beispiel ist. Ergebnisse dazu wurden in mehreren Beiträgen präsentiert (DeHennis et al., Abstract 65; Ioacara et al., Abstract 62 und Chen et al., Abstract 265). Der Sensor ist zylinderförmig (Durchmesser: 3 mm, Länge: 14 mm) und wird unter örtliche Betäubung subkutan implantiert. Abb. 3: Der implantierte Sensor des Unternehmens Senseonics sendet die Daten per Bluetooth auf ein Smartphone [Quelle: Webseite Senseonics Inc.]. Implantierter Sensor von Senseonics 30 diabetes-congress-report 3/2015

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Zu 90 % kam es zu einer Verbesserung des HbA1c-Wertes mit dem Senseonic-Sensor. Das Messprinzip beruht auf der Fluoreszenz, d. h. nach Anregung eines Stoffes geben dessen Atome/Moleküle nach kurzer Zeit die Anregungsenergie in Form von elektromagnetischen Wellen wieder ab. Die Intensität des Fluoreszenzsignals gibt Auskunft über die Konzentration der atomaren Bestandteile. Bei dem Senseonic-Sensor besteht die äußere Hülle aus einem Polymerhydrogel, in welches Boronat (Boronsäure) eingebracht ist. Das Boronate selbst stellt einen Rezeptor für Glukose dar, d. h. Glukose bindet sich reversibel in Abhängigkeit von der Glukosekonzentration. In dem Zylinder befindet sich eine LED, welche ultraviolettes Licht abgibt. Trifft das Licht auf das Boronat, so fluoresziert dieses blau-violett. Die Intensität der Fluoreszenzstrahlung hängt von der Konzentration der gebundenen Glukose ab und wird mit einer internen Fotodiode gemessen. Das Signal wird schließlich aus dem Gewebe auf den auf die Haut aufgeklebten Transmitter übertragen und von diesem per Bluetooth an ein Smartphone (Abb. 3) gesendet. Der Sensor muss zweimal täglich mit einer herkömmlichen Blutzuckermessung kalibriert werden. In einer Machbarkeitsstudie (Ioacara et al., Abstract 62 und Chen et al., Abstract 65) über 90 Tage mit 14 Patienten erreichte das Sensorsystem eine durchschnittliche MARD von 11,1 %. Im Durchschnitt trugen die Patienten das CGM-System über 22,1 Stunden/Tag (gemeint ist der Transmitter, der Sensor liegt ja subkutan). Zu 90 % kam es zu einer Verbesserung des HbA1c-Wertes. Minimalinvasive Sensoren für die Glukosemessung Elektrochemische Sensoren benötigen Probenmaterial für die Messung und können folglich per se nicht nichtinvasiv messen. Folglich besteht der Schwerpunkt der Entwicklung in immer kleineren, dadurch möglichst wenig invasiven und in zuverlässigeren Sensoren. Die derzeit als CGM-System verfügbaren Nadelsensoren von Medtronic, DexCom und Abbott haben ein hohes Niveau erreicht, sind aber keine integrierten Systeme. Das ist vergleichbar etwa mit Transistoren und anderen kleinen Bauelementen. Die Systeme weiter zu miniaturisieren erfordert den Übergang zur Integration, ähnlich der zu elektronischen Schaltkreisen. Die damit an eine moderne Technologie gebundene Fertigung würde eine hohe Ausbeute und damit einen geringen Preis garantieren. Das Projekt eines Glukosesensors, ausgebildet als Mikrosystem auf einem Chip stellte Dachao Li vor (Abstract 188). Der Sensor basiert auf der üblichen elektrochemischen Umwandlung von Glukose mithilfe des Biokatalysators Glukoseoxidase. Diese ist aber gemeinsam mit den Elektroden (Arbeitselektrode aus Platin, Referenzelektrode aus Silber/Silberchlorid) in einem Schaltkreis integriert, welcher von interstitieller Flüssigkeit durchflossen wird. Ein solcher MEMS (micro electro-mechanical systems) zeigte eine gute Messperformance und stellt sicher eine zukünftige Systemlösung für Glukosesensoren dar. Eine weitere Entwicklung liegt in der Optimierung der Sensor-Elektrochemie selbst. Ein Beispiel ist der von Shinjiro Sekimoto (Abstract 202) (Arkray Inc, Kyoto, Japan) vorgestellte Glukosesensor auf der Basis von Glukosedehydrogenase (GDH) und dem Co-Enzym FAD (Flavin-Adenin-Dinukleotid). Dabei erfolgt der Übergang der Elektronen direkt vom Komplex GDH-FAD auf die Sensorelektrode, bezeichnet auch als direkter Elektronentransfer (Abb. 4). Das heißt, das Enzym reduziert direkt die Glukose und oxidiert gleichzeitig die Elektrode, bestehend aus Ag/AgCl. Bei einer geringen Elektrodenspannung von 100 bis 200 mv ergeben sich praktisch keine Einflüsse von Störkomponenten wie z. B. Acetaminophen oder Ascorbinsäure. Der zweimal täglich zu kalibrierende Sensor zeigte bei Tests mit Versuchspersonen eine MARD von 10,9 % und im C-EGP 84,8 % der Werte im Bereich A (akurat) und 15 % der Werte im Bereich B (akzeptabel) im Vergleich zu herkömmlichen Blutzuckermessungen. Fast identisch dazu ist der Glukosesensor des österreichischen Unternehmens DirectSens, vorgestellt von Aleksandra Pinczewska (Abstract 195). Er basiert auf den elektrochemischen Eigenschaften des Enzyms Zellulose-Dehydrogenase (CDH), womit ebenfalls ein direkter Elektronentransfer zwischen der Elektrodenoberfläche und der immobilisierten CDH stattfindet. Die Entwicklung des Glukosesensors des Unternehmens Roche geht dagegen in Richtung der zweiten Generation von elektrochemischen Reaktionen entsprechend Abbildung 4. Details zeigte Michael Schoemaker auf dem Industriesymposium des Unternehmens Roche The link between performance and clinical value of CGM : Bei diesem Glukosesensor verläuft die enzymatische Reaktion über das Enzym GOD, kombiniert mit dem Co-Enzym FAD. Bei gleichzeitiger Verwendung von mehreren Sensoren bei einem Patienten (insgesamt wurden 10 Patienten getestet) ergab sich eine MARD von 8,6 %. Die Abweichung zwischen simultan getragenen Sensoren betrug 7,3 %. 32 diabetes-congress-report 3/2015

Enzymatischer Reaktion bei der Umwandlung von Glukose Glucose 1st reduziert Enzym oxydiert Glucose 2nd reduziert Enzym oxydiert Glucose 3rd Gluconoδ-lactone Gluconoδ-lactone Gluconoδ-lactone Abb. 4: Schematische Darstellung der verschiedenen Typen einer enzymatischer Reaktion bei der Umwandlung von Glukose [mod nach: Sekimoto, 2015]. H 2O 2 O2 H2O reduziert Mediator oxydiert reduziert Enzym oxydiert Electrode ß-D-Glucose + O 2 Glucono-δ-lactone + H 2O 2 Electrode ß-D-Glucose + med(ox) Glucono-δ-lactone + med(red) Electrode Direkter Elektronentransfer Alle diese Entwicklungen, deren Markteintritt aber noch nicht klar ist, zeigen das Entwicklungspotential von minimalinvasiven, enzymatischen Nadelsensoren. An dieser Stelle sei eine kritische Bemerkung zur MARD gestattet, welche alle Glukosesensoren betrifft, die im Unterhautfettgewebe messen. Die MARD vergleicht immer die Abweichung eines zu überprüfenden Messsystems mit einem Referenzgerät, z. B. eines Laborgerätes wie das YSI. Gebildet wird die Differenz eines Wertepaares geteilt durch den Absolutwert des Referenzgerätes. Der Mittelwert all dieser Quotienten ist die MARD. Wird die Genauigkeit eines Blutzuckermessgerätes mit einem Laborgerät verglichen, so ist die MARD ein vernünftiger Parameter, denn die Messung erfolgt in beiden Fällen im Blut (abgesehen von geringen Differenzen an Fingerbeere, Arm, Bein usw.; siehe z. B. Dreval et al., 2013). Bei Glukosesensoren, die im Unterhautfettgewebe messen, ist die MARD jedoch mit Vorsicht zu betrachten, denn wenn das Referenzgerät den Wert im Blut misst, werden zwei verschiedene Kompartimente verglichen. Im Zustand der Glukosestabilität stimmen die Glukosewerte in Blut und Gewebe überein. Ändert sich jedoch der Glukosespiegel rasch, d. h. mit einer Änderungsgeschwindigkeit von mehr > 1,5 mg/ dl/ min (Anstieg z. B. nach einer Mahlzeit, Gegenregulation nach Hypoglykämie), so stimmen die Werte physiologisch bedingt nicht mehr überein, was sich in einer zunehmend schlechteren MARD repräsentiert. Zum Beleg dazu sei verwiesen auf Untersuchungen von Stefan Pleus et al. (Arbeitsgruppe von Freckmann et al., 2014), die auch im Symposium von Roche zitiert wurden. Die Anfälligkeit des Parameters zeigt sich, wenn eine CGM-Kurve nach links in Richtung der gemessenen Blutzuckerwerte verschoben wird. Dann verbessert sich unmittelbar die MARD, bei gleicher Messperformance des Glukosesensors. Ein Vergleich wäre also nur bei Glukosestabilität legitim (oder die Referenzmessung erfolgt ebenfalls im Interstitium). Die meisten vorliegenden Untersuchungen lassen vermuten, dass alle gemessenen Wertepaare in die MARD eingehen, also auch die bei rascher Änderung des Glukosespiegels. Da die Vorgehensweise bisher nicht standardisiert ist, bietet die MARD einen breiten Interpretationsspielraum, kein guter Zustand aus wissenschaftlicher Sicht. Diesbezüglich erscheint die von Schoemaker diskutierte PARD (precision absolute relative difference) sinnvoll, die den paarweisen Vergleich von zwei subkutan messenden Glukosesensoren beschreibt. Eine niedrige PARD zeigt die gute Repro- Beim Glukosesensor, vorgestellt von Sekimoto, erfolgt der Übergang der Elektronen direkt vom Komplex GDH-FAD auf die Sensorelektrode. diabetes-congress-report 3/2015 33

Die gefundene Abweichung MARD betrug beim FreeStyle Libre 11,8 % über den gesamten Messbereich. duzierbarkeit der Glukosemessungen, was wichtig ist, um deren Zuverlässigkeit beurteilen zu können. Ersetzen Glukosesensoren die Blutzuckerselbstkontrolle? Auch wenn diese Frage kontrovers diskutiert wird und auch weiter zu diskutieren ist, beides, die Messung im Blut und die Messung in der interstitiellen Flüssigkeit werden auch zukünftig wichtig sein, lassen sich doch aus physiologischen bedingten Unterschieden zwischen den Kompartimenten wichtige Schlussfolgerungen über die Glukosestoffwechselregulation ableiten (siehe z. B. Kolassa et al., 2013). Diese Diskussion wird angeregt durch das FreeStyle Libre, wozu Abbott auf dem ATTD das Symposium Clinical utilisation of the FreeStyle Libre system the first 14-day, no calibration sensor-based flash glucose monitoring system gestaltete. U. a. wurden die Ergebnisse der Studie zur Erlangung des CE-Zeichens gezeigt. Dazu stellte Timothy Bailey zunächst die erzielte Messgenauigkeit bei 72 Patienten über 14 Tage dar. Verglichen wurden 1 238 Wertepaare FreeStyle Libre vs. Laborgerät YSI. Die gefundene Abweichung MARD betrug 11,8 % über den gesamten Messbereich. Im unteren Glukosebereich von 51 bis 80 mg/dl betrug sie gar nur 9,5 %. Darüber hinaus berichtete er über die Erfahrungen der Patienten bzgl. der Anwendung und des Tragekomforts, wobei diese auf die jeweilige Frage nur mit ja oder nein antworten konnten: alle Patienten fanden die Anwendung des Systems einfach, 88 % der Patienten meinten, dass die Anwendung des Systems weniger schmerzhaft ist als die Blutprobengewinnung an der Fingerkuppe, 86 % fanden das System nicht störend bei den täglichen Aktivitäten und 96 % meinten, dass das System komfortabel zu tragen ist. 26 Patienten berichteten über wenige Nebenwirkungen beim Tragen des Sensors, überwiegend an der Einführungsstelle auf der Haut: 4 % über mittelschwere bis schwere Rötung, 1 % über diverse moderate Symptome und 9 % über diverse leichte Symptome. Leider wurden zu den diversen Symptomen keine weiteren Aussagen getätigt. Iain Cranston betonte in seinem Vortrag des Abbott-Symposiums, dass sich viele Patienten auf den beim Datendownload sichtbaren Glukosewert verlassen und keine weitere Blutzuckermessung vornehmen, obwohl seitens des Unternehmens die Empfehlung existiert dies vor therapeutischen Entscheidungen zu tun. Derzeit ist darauf zu verweisen, dass das System zwar ohne Kalibrationen auskommt, aber keinen völligen Ersatz der Blutzuckermessung darstellen kann, solange diesbezüglich keine anderen rechtlichen Regelungen bei der Zulassung existieren. Unabhängig davon ist zu diskutieren, ob zukünftig die Stoffwechselsituation am besten durch die interstitielle Glukosemessung oder weiterhin durch die Blutglukosemessung repräsentiert wird. Schließlich berichtete Jean-Pierre Riveline über die Auswertung von Patientendaten mit Hilfe AGP (Ambulatory Glucose Profile). Diese Methode schaut auf die Mediankurve, also die mittlere Kurve aus einer Kurvenschar zum Beispiel über 14 Tage (die Mediankurve ist die Kurve welche an der mittleren Stelle steht, wenn man alle Kurven der Größe nach sortiert) sowie davon abweichender Perzentilen. Das gibt einen schnellen, wenn auch groben Überblick. Allerdings ist auf diese Weise keine Feinanalyse möglich; diese muss anhand der aufgezeichneten Kurven durchgeführt werden. Es kann geschlussfolgert werden, dass das zwischen Blutzuckermessung und CGM platzierte FreeStyle Libre nicht nur eine neue Möglichkeit der Selbstkontrolle bietet, sondern auch die wissenschaftliche Diskussion beflügelt. Der Weg zum Closed-Loop-System Zur gleichen Zeit wie das Abbott-Symposium fand das Industriesymposium des Unternehmens Medtronic unter dem Titel: Introducing the new frontier in artificial pancreas systems statt. Das Symposium verstand sich als offizielle Einführung der neuen Insulinpumpe MiniMed 640G. In Verbindung mit CGM beinhaltet das System bereits die Hardware für ein Closed-Loop. Neben Neuigkeiten bei der Pumpe selbst, die aufgrund des Designs, des Displays und der Handhabung den Patienten vor Fehlern im Umgang schützen ist eine wichtige Innovation die Implementierung des PLGM-Algorithmus (predictive low glucose management). Darunter ist eine vorausschauende, proaktive Abschaltung der Insulinabgabe zu verstehen, wenn sich die Glukosewerte in Richtung einer Hypoglykämie bewegen (Studienergebnisse dazu hatte die PILGRIM-Studie geliefert; Danne et al., 2014). Tadej Battelino erklärte den als SmartGuard bezeichneten Algorithmus. Der Patient stellt eine Abschaltschwelle ein 34 diabetes-congress-report 3/2015

( Grenzwert Niedrig ). Liegt nun der aktuelle Glukosewert weniger als 70 mg/dl (3,9 mmol/l) über dem eingestellten Wert und sinkt der Glukosespiegel derart, dass er in den nächsten 30 min einen Wert von 20 mg/dl (1,1 mmol/l) über diesem Grenzwert aufweisen würde, so schaltet die Insulinpumpe die Insulinabgabe ab. Die automatische Wiederzuschaltung erfolgt nach mindestens 30 min, höchstens jedoch 120 Minuten. Dazu muss der Glukosespiegel um mindestens 40 mg/dl (2,2 mmol/l) über den eingestellten Grenzwert Niedrig angestiegen sein. Der Patient merkt diese Prozedur gar nicht, wenn er die Warnfunktion ausgeschaltet hat, kann aber auch jederzeit selbständig reagieren. Pratik Choudhary stellte in seinem Vortrag die Daten einer Evaluationsstudie mit 40 Patienten mit Typ-1-Diabetes vor (24 Erwachsene, 54,2 % weiblich, Alter 41,8 ± 12,0 Jahre, Diabetesdauer 25,2 ± 13,3 Jahre, HbA 1c 7,7 ± 0,7 %; 16 Kinder, 56,2 % weiblich, Alter 13,4 ± 2,5 Jahre, Diabetesdauer 7,4 ± 4,4 Jahre, HbA 1c 7,4 ± 1,1 %), die in drei europäischen Zentren (London, Barcelona, Kopenhagen) stattfand. Analysiert wurden die SmartGuard-Abschaltungen über 4 Wochen. Dabei kam es insgesamt zu 2 322 Abschaltungen vor niedrig, was einer Abschaltrate von 2,3 pro Patient/Tag entspricht. Nur in 74 Fällen (3 % der Abschaltrate) wurden trotzdem Glukosewerte von 58 mg/dl (3,2 mmol/l) erreicht. Im Mittel lagen das Glukoseminimum bei 70 mg/dl (3,9 mmol/l) und die Abschaltdauer bei 57,6 min (Abb. 5). Reaktive Hyperglykämien gab es keine. Im Prinzip reagiert ein kommerzielles Gerät erstmals automatisch auf eine kritische Stoffwechselsituation, was Hypoglykämien weitgehend verhindert, ohne dass der Patient selbst eingreifen muss. Choudhary erläuterte auch das Zusammenspiel des Algorithmus mit dem Glukosesensor Enlite 2, was zu einer MARD von 9,8 % führte. Die Weiterentwicklung des Systems erörterte dann Francine Kaufman im letzten Vortrag. Hier liegen erste Daten zu einem Hybrid-Closed-Loop-System (HCL) vor, welches durch das künftige Model Mini- Med 670G realisiert werden soll. Sie fasste damit zusammen, was in einigen anderen Präsentationen auf dem ATTD zu diesem Thema gezeigt wurde (Chase et al., Abstract 10; Roy et al., Abstract 40; Ly et al., Abstract 44). In den Studien kam der zukünftige Enlite 3-Sensor zum Einsatz, der dabei eine MARD von 10,8 % aufwies (Buckingham et al., Abstract 161). Das HCL gibt das Insulin ab auf Grundlage des PID- Algorithmus der vor einigen Jahren bei MiniMed entwickelt wurde (Steil et al., 2000) und das Insulinsekretionsmuster der Beta-Zelle nachempfindet (bestehend aus 3 Phasen: p proportional; i integral; d derivative). Die Insulinabgabe erfolgt nicht generell automatisch, d. h. die Patienten geben sich vor den Mahlzeiten selbständig einen Prä-Bolus (deshalb: Hybrid -CL). Die Untersuchung von Roy et al. ist ein Ereignisse 1000 800 600 400 200 0 Anzahl der SmartGuard-Ereignisse Anzahl SmartGuard-Ereignisse: 2 322 Anzahl Werte unter Hypoglykämieschwelle: 74 3 %! Mittlere Dauer der Unterbrechung/Tag: 56,8 min tiefste Glukosewerte im Mittel: 70 mg/dl Tag Nacht Tag Nacht Erwachsene Kinder Beispiel für die Studien, die sich in Phase 2 befinden, d. h., die Patienten werden während der automatisierten Insulingabe über 3 Tage in einem Hotel untergebracht und eng betreut. Es ergab sich, dass sich die 14 beobachteten Patienten mit Typ-1-Diabetes (Alter 29 ± 8 Jahre) durchschnittlich nur 1 % der Zeit im Wertebereich unter 72 mg/ dl (4 mmol/l) befanden. In der zukünftigen Phase 3 werden die Beobachtungen über längere Zeiträume und im Vergleich von Open-Loop zu Closed- Loop vorgenommen werden. Dabei soll auch der Algorithmus der Insulinabgabe verfeinert werden. Diese Ergebnisse zeigen, wie weit die Entwicklung des Closed-Loop s an die Schwelle zum kommer- FAZIT Abb. 5: Anzahl der SmartGuard-Ereignisse über einen Zeitraum von 4 Wochen bei Kindern und Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes [mod. nach: Choudhary 2015]. Der ATTD ist ein wichtiger Kongress geworden, um die Entwicklung und den Einfluss der Diabetestechnologie auf die Diabetesbehandlung darzustellen. Wie in den ergangenen Jahren auch widmete er sich Schwerpunkten wie der nichtinvasiven Glukosemessung, dem CGM, der Insulinpumpentherapie und der Entwicklung eines Closed- Loop-Systems. Letzteres rückt immer mehr in den Mittelpunkt der Forschung mit erheblichen Fortschritten. Das stufenweise Herantasten an ein kommerziell verfügbares System lässt sich beobachten. Die erste Insulinpumpe, welche im Fall der gefährlichen Stoffwechselsituation Hypoglykämie selbständig die Insulinzufuhr unterbricht und wieder aufnimmt ist nun für die Patienten verfügbar. diabetes-congress-report 3/2015 35

Das Closed-Loop ist nicht nur im Mittelpunkt des Interesses eines Technologiekongresses, sondern steht an der Schwelle zur Verfügbarkeit. ziellen Produkt gerückt ist. Trotzdem sind noch weitere Untersuchungen notwendig, um das nun naheliegende Ziel eines vollständigen Closed-Loop- Systems zu realisieren. Verschiedene Projekte sind dazu bekannt, die unter anderem auf der Plenarsession Closing the loop - home studies diskutiert wurden. Die eingeladenen Sprecher Roman Hovorka, Campridge, UK, Eyal Dassau, Santa Barbara, USA, sowie Thomas Danne, Hannover, und Revital Nimri, Petah Tikva, Israel, vertraten diese verschiedenen, international aufgestellten Closed- Loop-Projektgruppen (wie z. B. DREAM). Deren wesentliche Aktivitäten liegen derzeit in der Verfeinerung der Algorithmen, der Erweiterung des Einsatzbereiches der Closed-Loop-Systeme auf verschiedene Alltagssituationen (z. B. sportliche Aktivitäten) und immer längere Untersuchungszeiten in häuslicher Umgebung. Den zunehmenden Stellenwert dieser Untersuchungen belegt auch die zunehmende Anzahl an wissenschaftlichen Publikationen, worüber Lauren M. Huyett berichtete (Abstract 45). Von 2004 bis Januar 2015 gab es insgesamt 74 Veröffentlichungen, wovon nur 7 vor dem Jahr 2010 lagen: Allein 2014 wurden 28 Publikationen gezählt. Alles das zeigt: Closed-Loop ist nicht nur im Mittelpunkt des Interesses eines Technologiekongresses wie dem ATTD, sondern steht an der Schwelle zur Verfügbarkeit. 19.02.2015 17(S1); Abstract 265 4. Combs A et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 88 5. Dachao Li et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 188 6. Danne T et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2014; 16(6): 338 347 7. DeHennis AA, Chen X, Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 65 8. Dreval AV et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2013; 15 (S1): A60 9. Freckmann G, Diabetes 2014; 63 (Suppl. 1), A219 10. Gal A et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 173 und 174 11. Huyett LM et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 45 12. Ioacara S et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 62 13. Kolassa R et al., Diabetes Stoffwechsel und Herz 2013; 22: 213 223 14. Ly T et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 44 15. Pinczewska A et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 195 16. Roy A et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 40 17. Sekimoto S et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 202 18. Steil GM et al., Diabetes 2000; 55: 3344 3350 Korrespondenzadresse: Dr. Andreas Thomas An der Elbaue 12 01796 Pirna E-Mail: andreas.thomas@medtronic.com Literatur: 1. Chase HP et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015, 17(S1); Abstract 10 2. Chen X et al., Diabetes Technology & Therapeutics 2015 3. Choudhary P., Symposium Firma Medtronic ATTD, Paris Interessenkonflikt: AT ist Scientific Manager der Firma Medtronic, Geschäftsbereich Diabetes. SPLITTER OECD-Bericht: Cardiovascular Disease and Diabetes: Policies for Better Health and Quality of Care Weniger Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen Laut dem Gesundheitsbericht der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) sterben in Deutschland weniger Menschen durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKL-Erkrankungen) als noch in den vergangen Jahren. So ist die Sterblichkeit durch HKL-Erkrankungen in Deutschland um etwa 60 % zurückgegangen. Deutschland folgt damit dem gesamten OECD-Trend. Mit 310 Personen pro 100 000 Einwohner sterben aber noch immer etwas mehr Menschen an Schlaganfällen, Herzinfarkten und anderen HKL-Erkrankungen als im OECD-Schnitt, so eine Pressemitteilung der OECD. Deutschland ist damit auf dem 8. Platz der 34 OECD-Staaten. Durch den weltweiten Anstieg von Übergewicht, Fettleibigkeit und Diabetes vor allem unter jungen Menschen könnte die positive Entwicklung allerdings gestoppt werden und sich sogar umkehren, so die Meldung weiter. In Deutschland ist starkes Übergewicht zwar weniger verbreitet als in vielen OECD-Ländern, es gibt aber einige Risikofaktoren, bei denen Deutschland im internationalen Vergleich relativ schlecht dasteht: z. B. Rauchen. Lena Schmidt, Mainz Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) Cardiovascular Disease and Diabetes: Policies for Better Health and Quality of Care; DOI:10.1787/9789264233010-en 36 diabetes-congress-report 3/2015