Herausforderungen in der täglichen Praxis: Akute Lungenembolie

Herausforderungen in der täglichen Praxis: Akute Lungenembolie Stavros V. Konstantinides, MD, PhD, FESC Professur Clinical Trials und Ärztlicher Direktor Centrum für Thrombose und Hämostase, Universitätsmedizin Mainz stavros.konstantinides@unimedizin-mainz.de

Disclosures Lecture honoraria: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Pfizer Bristol-Myers Squibb Consultancy honoraria: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Pfizer Bristol-Myers Squibb Institutional research support: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim

Aktuelle ESC- und DGK-Leitlinie Lungenembolie Konstantinides S,et al. European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Konstantinides S, et al. Kardiologe 2015; 9:289 294

LE-Letalitätsrate: Machen wir wirklich Fortschritte? Konstantinides S, et al. J Am Coll Cardiol 2016;67:976-990 Konstantinides S. J Am Coll Cardiol 2016;67:171-173 Konstantinides S. Thromb Haemost 2016;115:233-235

Diagnostik der akuten Lungenembolie 1) Initiale Risikostratifizierung 2) Diagnostische Algorithmen 3) Spezielle Untersuchungen / Patientengruppen 4) Weitere Risikostratifizierung

Unspezifische Symptome und klinische Zeichen Pollack CV. EMPEROR Registry. J Am Coll Cardiol 2011;57:700-706

Initiale Risikostratifizierung bei Verdacht auf LE Verdacht auf akute LE Schock oder Hypotension? Ja Nein Hohes Risiko Nicht hohes Risiko Konstantinides S,et al. European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Konstantinides S, et al. Kardiologe 2015; 9:289 294

Diagnostischer Algorithmus: Hohes Risiko Verdacht auf LE, Schock oder Hypotonie Nein CT-Angiographie sofort verfügbar Ja Echokardiographie Nein RV Dysfuntkion Nach anderen Ursachen der Instabilität suchen Ja kein anderer Test verfügbar oder Patient noch instabil CT- Angiographie verfügbar, Patient stabilisiert positiv LE-spezifische Therapie: primäre Reperfusion CT-Angiographie negativ Nach anderen Ursachen der Instabilität suchen European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Echo: Alternative zur CTPA bei hohem Risiko

Echo: Alternative zur CTPA bei hohem Risiko Eccentricity index of LV >1.0 RV overload

Diagnostischer Algorithmus: Nicht hohes Risiko Vermutete LE ohne Schock oder Hypotension Klinische Wahrscheinlichkeit einer LE Klinische Beurteilung oder Prognosescores Niedrige/mittlere klinische Wahrscheinlichkeit oder LE unwahrscheinlich D-dimer Hohe klinische Wahrscheinlichkeit oder LE wahrscheinlich Age-adjusted cutoff [age x 10 if >50 years of age] Righini M et al. JAMA 2014;311:1117 1124 negativ positiv CT- Angiographie CT- Angiographie Keine LE LE bestätigt c Keine LE LE bestätigt c Keine Behandlung Behandlung Keine Behandlung bzw. weitere LE-Diagnostik Behandlung European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Goldstandard der Diagnostik: CT Pulmonalisangio

Bestätigung in PIOPED II Clinical probability Prevalence of PE CT positive CT negative Low* 22/38 (58%) 8/164 (4%) Intermediate 93/101 (92%) 15/136 (11%) High 22/23 (96%) 6/15 (40%) PIOPED II. N Engl J Med 2006;354:2317-2327

LE in der Schwangerschaft European Heart Journal 2014; 35:3033-69; Kardiologe 2015; 9:289 294

LE-Verdacht in der Schwangerschaft Recommendations Class Level Suspicion of PE in pregnancy warrants formal diagnostic assessment with validated methods. D-dimer measurement may be performed in order to avoid unnecessary irradiation, as a negative result has a similar clinical significance as in nonpregnant patients. Venous compression ultrasonography may be considered in order to avoid unnecessary irradiation, as a diagnosis of proximal DVT confirms PE. Perfusion scintigraphy may be considered to rule out suspected PE in pregnant women with normal chest X-ray. CT angiography should be considered if the chest X-ray is abnormal or if lung scintigraphy is not readily available. I IIb IIb IIb IIa C C C C C European Heart Journal (2014):doi:10.1093/eurheartj/ehu283

Zentrale Rolle der RV-(Dys)Funktion Erhöhte RV-Nachlast RV-Koronarperfusion RV-O 2 Angebot RR (art.) Niedriges HMV LV-Vorlast Kardiogener Schock Tod RV-Dilatation TK-Insuffizienz RV-O 2 Bedarf RV-Ischämie RV-Wandstress Neurohormonale Aktivierung Myokardiale Inflammation RV-Output RV-Kontraktilität European Heart Journal 2014; 35:3033-69; Kardiologe 2015; 9:289 294

Schweregrad der LE abhängig von RV-Funktion Courtesy Prof. A. Torbicki, Warsaw, PL

Was bestimmt die Prognose in der Akutphase? Vorbestehende Herz- oder Lungenerkrankung Akute Druckbelastung (RV Dysfunktion) Komorbidität (z.b. Krebs) Früher Tod, Komplikationen

Empfehlungen zur Risikostratifizierung Empfehlungen für die prognostische Beurteilung Empfehlungen Die initiale Risikostratifizierung der vermuteten oder bestätigten LE basierend auf dem Vorhandensein von Schock oder persistierender Hypotonie wird empfohlen, um Hochrisikopatienten für eine frühe Mortalität zu identifizieren. Bei Patienten ohne hohes Risiko sollte die Anwendung eines validierten klinischen Risikovorhersage-Scores, vorzugsweise des PESI oder spesi, in Betracht gezogen werden, um zwischen einer LE mit niedrigem und mittlerem Risiko zu unterscheiden. Klasse a I IIa Grad b B B Bei Patienten mit mittlerem Risiko sollte eine Beurteilung des rechten Ventrikels mittels Echokardiographie oder CT, und der Myokardschädigung mit einem laborchemischen Biomarker zur weiteren Risikostratifizierung in Betracht gezogen werden IIa B European Heart Journal 2014; 35:3033-69; Kardiologe 2015; 9:289 294

Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) European Heart Journal 2014; 35:3033-69; Kardiologe 2015; 9:289 294

Rechter Ventrikel in der CTPA + Biomarker-Test RV/LV Durchmesser-Verhältnis = 2,67 Troponin T: 80 pg/ml

Echo: Risikostratifizierung normotensiver Patienten Eccentricity index of LV >1.0 RV overload

Lungenembolie: Risikoklassen Risikoparameter und Scores Risiko früher Mortalität Schock oder Hypotension PESI-Klasse III-V oder spesi >1 RV Dysfunktion (Bildgebung) Kardiale Labormarker Hoch + (+) + (+) Intermediär Intermediärhoch Intermediärniedrig + Beide positiv + Eins (oder keins) positiv Niedrig Bestimmung optional; falls bestimmt, beide negativ European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Therapie der akuten Lungenembolie

Therapie der Lungenembolie 1) Indikationen zur Reperfusionstherapie 2) Risiko-adjustierte Antikoagulation 3) Cavafilter 4) Dauer der Sekundärprophylaxe

Therapie des akuten RV-Versagens Schweregrad einschätzen Klinische, biochemische, Bildgebungsparameter Auslösende Faktoren identifizieren Spezifische Therapie Flüßigkeitsstatus optimieren Normalen ZVD anstreben Hämodynamisches Monitoring (ICU) Blutdruck erhalten Noradrenalin Ggf. Inotropie mit Reduktion der Füllungsdrucke Levosimendan, Dobutamin, PDE-III Inhibitoren Weitere Nachlastsenkung Inhaliertes NO ECMO, mechanische Unterstützung erwägen TandemLung -- RA-PA ECMO Harjola VP,, Konstantinides S. Eur J Heart Fail 2016;18:226-241

Thrombolyse bei Lungenembolie: Schemata European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Thrombolyse bei Lungenembolie: Blutungsrisiko European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Thrombolyse bei Lungenembolie: PE-CH Score Entwickelt an 9.703 Patienten der nationwide in-patient sample database (NIS) 2003-2012 1,8% erlitten eine intrakranielle Blutung Chatterjee S, et al. Thromb Haemost 2017; Epub ahead of print

Reperfusionstherapie: Empfehlungen LE mit Schock oder Hypotension (hohes Risiko) Es wird empfohlen, bei Patienten mit LE und hohem Risiko eine intravenöse Antikoagulation mit UFH ohne Verzögerung zu beginnen. I C Eine thrombolytische Therapie wird empfohlen. I B Eine chirurgische pulmonale Embolektomie wird für diejenigen Patienten empfohlen, bei denen eine Thrombolyse kontraindiziert ist oder erfolglos war. Eine perkutane kathetergeführte Behandlung sollte als Alternative zu einer chirurgischen pulmonalen Embolektomie in Erwägung gezogen werden, wenn eine systemische Volldosis-Thrombolyse kontraindiziert ist oder erfolglos war. I IIa C C European Heart Journal 2014; 35:3033-69; Kardiologe 2015; 9:289 294

Reperfusion für intermediäres Risiko? PEITHO All-cause mortality or hemodynamic collapse within 7 days of randomization ITT population 0.23 0.44 0.88 Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499) n (%) n (%) P value 13 (2.6) 28 (5.6) 0.015 0 Thrombolysis superior 1.00 Odds ratio 2.00 The PEITHO Investigators. N Engl J Med 2014;370(15):1402-1411

PEITHO: Sicherheitsendpunkte (binnen 7 Tage ab Rx) Non-intracranial bleeding Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499) n (%) n (%) P value Major 32 (6.3) 6 (1.5) <0.001 Minor 165 (32.6) 43 (8.6) <0.001 Strokes by day 7 12 (2.4) 1 (0.2) 0.003 Hemorrhagic 10 1 Ischemic 2 0 The PEITHO Investigators. N Engl J Med 2014;370(15):1402-1411

Ultrasound-assisted, catheter-directed lysis Engelberger RP and Kucher N. Eur Heart J 2014;35:758-764

Ultrasound-assisted, catheter-directed lysis The ULTIMA randomized study p<0.001 p<0.001 p=0.31 p<0.001 EKOS + heparin Heparin Kucher N, et al. Circulation 2014;129:479-486

PEITHO: Langzeitverlauf (37,8 Mon. [24,6-54,8]) The PEITHO Investigators. In review.

Reperfusion bei LE: Empfehlungen LE ohne Schock oder Hypotension (intermediäres oder niedriges Risiko Die routinemäßige Anwendung einer primären systemischen Thrombolyse wird bei Patienten ohne Schock oder Hypotension nicht empfohlen. III B Eine engmaschige Überwachung wird bei LE-Patienten mit intermediärhohem Risiko empfohlen, um die frühe Detektion einer hämodynamischen Dekompensation und den rechtzeitigen Beginn einer Notfall-Reperfusionstherapie zu ermöglichen. Eine thrombolytische Therapie sollte bei LE-Patienten mit intermediärhohem Risiko und klinischen Zeichen einer hämodynamischen Dekompensation in Erwägung gezogen werden. Eine chirurgische pulmonale Embolektomie kann bei Patienten mit intermediär-hohem Risiko in Erwägung gezogen werden, wenn das Blutungsrisiko unter thrombolytischer Behandlung voraussichtlich hoch ist. Eine perkutane kathetergeführte Behandlung kann bei Patienten mit intermediär-hohem Risiko in Erwägung gezogen werden, wenn das Blutungsrisiko unter thrombolytischer Behandlung voraussichtlich hoch ist. I IIa IIb IIb B B C B

Risiko-adaptierte Behandlung Klinisch Verdacht auf LE Schock / Hypotonie? Diagn. Algorithmus für Hochrisiko-LE Ja Nein PESI-Klasse III V oder spesi 1 Diagn. Algorithmus für Nicht-Hochrisiko-LE LE bestätigt Klinisches Risiko (PESI oder spesi) PESI-Klasse I II oder spesi = 0 LE bestätigt Hoch Weitere Stratifizierung Beide negativ Intermediär RV Funktion (Echo / CT) Labortests Eins oder beide negativ Intermediär-hoch Intermediär-niedrig Niedrig Primäre Reperfusion A/K; Monitoring: ggf. Rescue- Reperfusion A/K; Hospitalisation A/K; gg. frühe Entlassung, wenn machbar European Heart Journal (2014):doi:10.1093/eurheartj/ehu283

432DE16PR02311-01 VTE: Neue Antikoagulationsstrategien Min. 5 Tage 6 Monate RE-COVER I 1 RE-COVER II 2 Parenteral NMH/UFH Min. 5 Tage Dabigatran (2x täglich 150mg) 3, 6 oder 12 Monate HOKUSAI 6 Parenteral NMH/UFH Edoxaban (1x täglich 60mg) 7 Tage 6 Monate AMPLIFY 3 Hochdosierung 2x täglich 10 mg Apixaban (2x täglich 5mg) 21 Tage 3, 6 oder 12 Monate Einstein-DVT 4 Einstein-PE 5 Hochdosierung 2x täglich 15 mg Rivaroxaban (1x täglich 20mg) Es gibt keine direkten Vergleichsstudien zwischen den verschiedenen NOACs. Vergleichende Aussagen sind daher nur begrenzt bzw. indirekt möglich. 1) Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342 2352; 2) Schulman S. et al. Circulation 2014 129: 764; 6) The HOKUSAI-VTE Investigators. N Engl J Med 2013; 369:1406-15; 3) Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799 808. 2; 4) The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499 2510; 5) The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287 1297

ESC Empfehlungen NOAK 2014 Antikoagulation neue orale Antikoagulanzien Als Alternative zu der Kombination aus einem parenteralen Antikoagulans und einem VKA wird eine Antikoagulation mit Rivaroxaban (15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal täglich) empfohlen. Als Alternative zu der Kombination aus einem parenteralen Antikoagulans und einem VKA Antikoagulation mit Apixaban (10 mg zweimal täglich über 7 Tage, anschließend 5 mg zweimal täglich) empfohlen. Als Alternative zu einer Behandlung mit VKA Dabigatran (150 mg zweimal täglich; oder 110 mg zweimal täglich bei Patienten >80 Jahre und jenen unter gleichzeitiger Verapamilbehandlung) im Anschluss an die parenterale Antikoagulation in der Akutphase empfohlen. Als Alternative zu einer Behandlung mit VKA Edoxaban im Anschluss an die parenterale Antikoagulation in der Akutphase empfohlen. Die neuen oralen Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran, Edoxaban) werden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung nicht empfohlen. I I I I III B B B B A European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Welche Strategie für welchen Patienten? In Hohes high-risk Risiko PE (instabiler Patient) Beginn mit UFH Nach Stabilisierung Umstellung auf (N)OAK* möglich Intermediär-hohes intermediate-high-risk Risiko Beginn mit UFH/NMH Monitoring 2-3 Tage, wenn Pat. stabil, Umstellung auf (N)OAK* möglich Intermediär-niedriges intermediate-low-risk Risiko PE, oder TVT inhospital NMH und Umstellung auf (N)OAK*, oder single oral drug Therapie mit Apixaban oder Rivaroxaban In Niedriges low-risk Risiko P PE oder ambulante TVT-Therapie single oral drug (Apixaban oder Rivaroxaban). Dabigatran oder Edoxaban dürfen nach mind. 5-tägiger Heparin-Therapie gestartet werden. Apixaban oder Rivaroxaban müssen bis zum 7. bzw. 21. Tag ab Therapiebeginn höher dosiert werden.

Empfehlungen zum Einsatz von Cavafiltern Empfehlungen Class Level Cavafilter sollten bei Patienten mit LE und absoluten Kontraindikationen gegen eine adequate Antikoagulation eingesetzt werden. Cavafilter sollten bei rezidivierender LE trotz richtig dosierter Antikoagulation implantiert warden.. IIa IIa C C Der Routine-Einsatz von Cavafiltern wird nicht empfohlen. III A Konstantinides S, et al. European Heart Journal (2014):doi:10.1093/eurheartj/ehu283

Antikoagulation für VTE Zusammenfassung Interdisziplinäre S2-Leitlinie. Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembbolie. Stand 10. Oktober 2015

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VTE: Rezidivgefahr nach dem Akutereignis Kohortendaten 1980er -1990er Cumulative incidence Projected annual incidence rate 17 2 weeks 2% 55% 3 months 6,4% 30% 6 months 8% 18% 2 years 17% 8,5% 5 years 24% 4,8% 8 years 30% 3,8% P Prandoni. Ann Intern Med 1996;125:1-7 P Prandoni. Haematologica 1997; 82: 423-428

Welche sind die Risikofaktoren für Rezidive? Frührezidive 1 Spätrezidive 2,3 Inadäquate Antikoagulation (keine therap. aptt bzw. INR) Krebs Starke, etablierte Faktoren Unprovozierte (vs provozierte) VTE Mehr als 1 VTE Ereignis Fortdauernde Hormonbehandlung Erhöhte D-Dimer-Spiegel nach/während Antikoagulation Teils kontroverse Faktoren Männliches Geschlecht Lokalisation: LE/proximale TVT vs distale TVT Alter Familiäre Anamnese Adipositas (erhöhter BMI) Krebs Antiphospholipidsyndrom Hereditäre Thrombophilie Es existiert KEIN validierter Rezidiv-Score! Je mehr RF vorhanden desto höheres Risiko aptt, activated partial thromboplastin time; BMI, body mass index; INR, international normalized ratio. 1. Heit JA, et al. Blood 2011;118:4992 99. 2. Heit JA, et al. Am J Hematol 2012;87:S63 7. 3. Zhu T, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:298 310.

ESC Empfehlungen: Verlängerte Prophylaxe Bei Patienten mit unprovozierter LE wird eine orale Antikoagulation für mindestens 3 Monate empfohlen. Patienten mit einer ersten Episode einer unprovozierten LE und niedrigem Blutungsrisiko sollte eine verlängerte orale Antikoagulation in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einer zweiten Episode einer unprovozierten LE wird eine Antikoagulation auf unbestimmte Zeit empfohlen. Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban sollten (außer bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung) als Alternative zu VKA in Erwägung gezogen werden, wenn eine verlängerte Behandlung mit Antikoagulanzien notwendig ist. Bei Patienten, die eine verlängerte Antikoagulation erhalten, sollte das Nutzen- Risiko-Verhältnis der Fortsetzung dieser Behandlung in regelmäßigen Intervallen evaluiert werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit oralen Antikoagulanzien ablehnen oder keine oralen Antikoagulanzien tolerieren, kann Aspirin für eine verlängerte sekundäre VTE-Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. I IIa I IIa I IIb A B B B C B European Heart Journal 2014; 35:3033-69 Kardiologe 2015; 9:289 294

Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) European Heart Journal 2014; 35:3033-69; Kardiologe 2015; 9:289 294