Von der klinischen Epidemiologie zur EBM Wien + Donau Univ. Krems, Sept. 2001 Dr. med. Franz Piribauer, MPH (Harvard) http://www.pico.at PiCo, 16.06.2007, 1
Struktur des Workshops Vormittag: Überblick und Epidemiologie Basisbegriffe, Studiendesigns Maßzahlen und Schliesen Nachmittag: EBM - Epidemiolgie angewandt Evidenz - Stufen und Studien Qualität» critcial appraisal Anwendbarkeit und Number Needed to Treat (NNT)» Hypothetisch und in Wirklichkeit Zusammenfassung PiCo, 16.06.2007, 2
Warum EBM jetzt Computer-Technologie Entwicklung der (klinischen) Epidemiologie Internet für Alle Effizienzdruck (Machbar vs. Finanzierbar) Kanada und England als großzügige Förderer Die Pharma - Industrie im globalen Konkurenzmarkt macht sich selbst Druck: die Guten und Starken überleben die höheren Standards (weils Spass macht nicht vom Wissentransfer durch den Firmenvertreter abhängig zu sein) PiCo, 16.06.2007, 3
EBM ist die AUSÜBUNG von 4 Schritten 1: Fragen - 2: Suchen - 3: Werten - 4: Übertragen BS Wertung CINAHL Health Star >10 Mio Artikel MEDLINE CS P J B Frage Cochrane Library Best Evidence EMBASE PiCo, 16.06.2007, 4
3. Wertung: Inhaltliche (Güte) Strenge der Evidenz bei (klinischen) Interventionen I : mindestens 1 systematisches Review von vielen gut designten RCTs II: mindestens 1 ordentlich designter RCT von ausreichender Größe III: gut designte (nicht randomisierte) Studien, pre-post, matched case control, cohort studies IV: gut designte nicht experimentelle (observational) Studie von mehreren Zentren V: Meinung von Kapazitäten (respected authorities) basierend auf klinischer Evidenz, deskriptive Studien, Berichte von Experten Kommitees PiCo, 16.06.2007, 5
Güte - Unterschiede auf Grund von Studien - Designs Kerngebiet der Epidemiologie (1960-1980) Wann kann auf Grund des Designs ein Schluß gezogen werden: Ratios and Confidence Intervals» Kohorten: Incidence Rate Ratio, RR: kausaler Schluß» Case - Control: Odds Ratio, OR: eingeschr. Schluß» Beobachtung (Ökologische Studien) ; Prävalenz, Inzidenz Rate, Hpothesen» Fall - Bescheibungen; informeller Alarm EBM entwickelt Epidemiologie weiter: Nested RCTs und nested Case Control Meta Analyse und systematisches Review PiCo, 16.06.2007, 6
Würdigung (appraisal) der Evidenz 1 Hirarchie der Studien (Studien - Designs) Rand.kontrol.Studie (RCT) vergleicht Effectiveness von Interventionen» Efficiacy vs. Effectiveness! Kohorten Studien; Case Control Studien» beschränkte Interventions Ergebnisse (Outcomes), Lebenstil- Risken, Krankheitsursachen; Nebenwirkungen Surveys (Querschnitts - Erhebungen) Decision Analysis (aus dem Operational Research)» decision tree (M. Weinstein, Harvard)» Quntifizierte Patientenperspektive (zb. standard gamble) Qualitative Studien PiCo, 16.06.2007, 7
Basisbegriffe der Epidemiologie Verbreitung = Prävalenz P = Anzahl / Beobachtete [%] ist eine Ratio Geschwindigkeit = Inzidenz (-rate) I(R) = Neue Fälle / Personenzeit [1/Personenjahre], Personenzeit: Beobachtete x Beobachtungszeit ist eine Rate PiCo, 16.06.2007, 8
Basis - Studiendesigns der Epidemiologie Beobachtung {Oberservational, Cross-sectional} Maßzahlen Zusammenhang: Exposition -> Fall Kohortenstudien (Cohort studies) Fall-Kontroll studien (Case-Control studies) PiCo, 16.06.2007, 9
Studiendesign - Beobachtung: Maßzahlen Prävalenz [%] CI: Kumulative Inzidenz [%]» Alle neu aufgetretenen Fälle in der gesamten beobachteten Gruppe z.b.: alle neuen Grippe-Infektionen die in einem Schuljahr bei den Schulkindern Wiens auftraten Anzahl der neuen Fälle / Anzahl der Personen am Beginn des Zeitraums» {Incidence Proportion} Inzidenz-Rate [Personenjahre -1 ] PiCo, 16.06.2007, 10
2 weitere Studiendesigns: Zusammenhänge feststellen Kohorten Studie { cohort} geschlossen { closed, fixed} offen { open, dynamic} Fall-Kontroll Studie { case-control} PiCo, 16.06.2007, 11
Ausgewählte Studie 1 Eine klassische Kohortenuntersuchung: Doll R, Hill A B, Mortality of British doctors in relation to smoking: observatons on coronary thrombosis. In Epidmiologicial Approaches to the Study of Cancer and Other Chronic Diseases, ed. W. Haenzel. National Cancer Institute Monograph 19: 205-268 2 Gruppen von Ärzten wurden beobachtet: Raucher: 115.247 Personenjahre Nicht-Raucher: 39.220 {person-years} Tote Raucher: 630 Tote Nicht-Raucher: 101 PiCo, 16.06.2007, 12
Studiendesign: Kohorte Typisch ist: Beobachtung von Personen - Zeit Die Personen gehören zu 2 Gruppen Eine Gruppe ist Exponiert {exposed}» Die 2. Gruppe ist "unexposed" Vergleich der Anzahl der "Fälle" Zusammenhangmaß: RR = Relatives Risiko, Risiko Ratio {relative risk, risk ratio} PiCo, 16.06.2007, 13
RR = Risk Ratio InzidenzRate in Gruppe 1 / InzidenzRate in Gruppe 2 Rate Exponierte / Rate Nicht Exponierte RR = IRe / IR0 Personenzeit für ein Individuum IRe expon. IR0 t: Beobachtungs Zeit PiCo, 16.06.2007, 14
RR = 1: kein Risiko RR = IRe / IR0 IRe = 2 Fälle / 100 Personenjahre IR0 = 1 Fall / 50 Personenjahre RR =? PiCo, 16.06.2007, 15
RR bei englischer Ärztestudie (Doll, Hill 1966) Risiko in Gruppe 1 / Risiko in Gruppe 2 RR = IRe / IR0 630 Fälle auf 115247 Personenjahre / 101 auf 39220 RR = 0,00546652 [pyrs -1 ] / 0,00257522 [pyrs -1 ] RR crude rate = 2,12274162 PiCo, 16.06.2007, 16
Kohorte: Definition Walker,AM. Observation and Inference, 1991 Jede Gruppe von Personen deren Gesundheitsprobleme (Krankheit, Tod) über einen Zeitraum gemessen wird. {Any group of individuals whose disease or mortality is measured over time is a cohort} Geschlossene Kohorte {closed, fixed cohorts}: Eine geschlossene Kohorte besteht aus Personen die von einem definierten Zeitpunkt an bis zu einem definierten Endpunkt beobachtet werden. Die Mitgliedschaft zu dieser Gruppe ändert sich nicht, außer durch Tod, während des gesamten Beobachtungszeitraums. { A closed cohort consits of individualas who are followed from a defined starting point to a defined end point. The membership of the group does not change, apart from mortality, from the beginning of observation to the end }. PiCo, 16.06.2007, 17
Geschloßene Kohorten: Maßzahlen CI [%] CIe minus CI0 [%]; Differenz CIe / CI0; Ratio IR [pyrs -1 ] IRe minus IR0 [pyrs -1 ] IRe/ IR0» IRR: Inzidenz Rate Ratio [%] PiCo, 16.06.2007, 18
Offene Kohorten: Definition und Charakterstika Walker,AM. Observation and Inference, 1991 Eine offene Kohorte {dynamic} ist eine Kohorte bei der die beobachtete Zusammenstzung sich während des Verlaufs der Zeit ändern kann {An open cohort is a cohort whose studie composition may change with the passage of time}.» Die Exposition ist ein langdauernder Zustand» Es gibt kein festgelegtes Ende der Beobachtung» Die Personen könnnen jederzeit kommen und gehen PiCo, 16.06.2007, 19
Offene Kohorten Individuelle Beobachtungszeit variabel: Personenzeit für ein Individuum IRe IR0 t: Beobachtungs Zeitraum PiCo, 16.06.2007, 20
Offene Kohorten: Zusammenhangmaße keine CI verwendbar! nur IR [pyrs -1 ] IRe minus IR0 [pyrs -1 ]» Risiko Differenz {risk difference} IRe / IR0 IRR: Inzidenz Rate Ratio [%] synonym: RR Risk Ratio, Relatives Risiko PiCo, 16.06.2007, 21
Fall-Kontrollstudie: Definition Walker,AM. Observation and Inference, 1991 Walker:» Kontrollen: In einer Fall-Kontroll Studie stellen die Kontrollen eine Personengruppe dar deren gemeinsamer Expositions- Zustand über die Verteilung der Exposition in den Personen (zeiten) die zu den Fällen werden Auskunft gibt {The controls in a case-control study are a group of persons whose exposure status collectively provides information about the distribution of exposer in the personsn or person time givint rise to the cases} PiCo, 16.06.2007, 22
Fall-Kontroll Studie; Charakterstikum Die Fälle sind alle bekannt: Fallgruppe Eine Vergleichsgruppe wird gesucht: Kontrollgruppe Die Kontrollgruppe ist eine "Stichprobe" aus der Studienpopulation (Bevölkerung)» Die Fälle sollen den Kontrollen weitgehend ähnlich sein Die Expositions-Unterschiede (Fälle-Kontrollen) dienen dann zur Abschätzung des Risikos PiCo, 16.06.2007, 23
Fall-Kontrollstudie: Zusammenhangmaße {measures of association} Exponiert Nicht Expon. Gesamt Fälle a b N1 Kontrollen c d N2 OR: "Odds Ratio" ist eine Schätzung für RR RR: Risiko Exponierte / Risiko Nicht Exp.» die Odds Ratio beschreibt wie in welchem Ausmaß die krankheitsversursachende Exposition bei den Fällen stärker zu finden war (-als bei den Gesunden) OR: (a/b) / (c/d)» a*d / b*c PiCo, 16.06.2007, 24
Kohorten und Fall-Kontrollstudie: Vorteile versus Nachteile Kohorte: gut, robust vs. großer Aufwand (ev. unethisch) z.b. Physician Health Study Fall-Kontroll: klein, billig vs. Kunst der Auswahl der Kontrollen» viele Forscher können viele relevante Assoziationen untersuchen vs. systematische Verzerrung {bias} bei Wahl der Kontrollgruppe PiCo, 16.06.2007, 25
Zusammenfassung Vormittag: Methoden des Studien - Designs wiss. Studiendesign ist fast alles Epidemiolgische Maßzahlen korrekt verwendet:» Beschreibung (Epidemieausmaß ) Beobachtungs Studie: P [%], IR [pyrs -1 ], CI [%] für die Fälle» Zusammenhänge (Exposition - Ergebnis) Kohorten Studie: RR (aus CI, IR) für die Exponierten Fall-Kontroll Studie: OR (aus a*d/b*c) für die Exponierten PiCo, 16.06.2007, 26
Nachmittag: EBM -> Studien bewerten und nutzen DU - PG KH -Leitung Wien, 11.9.2001 klin. Epidemiologie, EBM; Teil 2 PiCo, 16.06.2007, 27
Aufbau des Nachmittags Einführung und Wiederholung des Vormittags Ist die Studie methodisch gut genug? Damoiseaux et al, BMJ 2000 (Otitis media < 2a) (externe Validität) - Critical Appraisal x 3 laut Vorlage Wie Effektiv ist die Intervention? - NNTs Wenn die Studie gut ist: wie groß ist die Effektivität der Intervention - das NNT Maß der EBM NNTs errechnen am Übungs - Beispiel NNTs errechnen an der Wirklichkeit Zusammenfassung des Tages und Ausblick PiCo, 16.06.2007, 28
Inhaltliche (Güte) Strenge der Evidenz bei (klinischen) Interventionen (RCTs und anderes) I : mindestens 1 systematisches Review von vielen gut designten RCTs II: mindestens 1 ordentlich designter RCT von ausreichender Größe III: gut designte (nicht randomisierte) Studien, pre-post, matched case control, cohort studies IV: gut designte nicht experimentelle (observational) Studie von mehreren Zentren V: Meinung von Kapazitäten (respected authorities) basierend auf klinischer Evidenz, deskriptive Studien, Berichte von Experten Kommitees PiCo, 16.06.2007, 29
Würdigung (appraisal) der Evidenz 1 Hirarchie der Studien (Studien - Designs) Rand.kontrol.Studie (RCT) vergleicht Effectiveness von Interventionen» Efficiacy vs. Effectiveness! Kohorten Studien; Case Control Studien» beschränkte Interventions Ergebnisse (Outcomes), Lebenstil- Risken, Krankheitsursachen; Nebenwirkungen PiCo, 16.06.2007, 30
Würdigung (appraisal) der Evidenz 2 Surveys (Querschnitts - Erhebungen) Decision Analysis (aus dem Operational Research)» decision tree (M. Weinstein, Harvard)» Quntifizierte Patientenperspektive (zb. standard gamble) Qualitative Studien PiCo, 16.06.2007, 31
Die Methodische Qualität einer Studie beurteilen Ist sie methodisch gut genug? (externe Validität) -Critical Appraisal x 3 laut Vorlage 1) Welchem Studientyp entspricht: Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW, Verheij TJ, de Melker RA; BMJ 2000 Feb 5;320(7231):350-354 2) Punkte 1. - 7. Als Arbeits - Gruppen schriftlich festhalten 3) gemeinsame Diskussion: Entscheidung über Validität PiCo, 16.06.2007, 32
Randomized Clinical Trial Idealfall: Beobachtungszeiten für alle Individuen gleich (E: experiment; C: control) E-ER C-ER t: Beobachtungs Zeitraum PiCo, 16.06.2007, 33
Outcomes der Grafik dargestellt durch die klassische 4 x 4 Tabelle der Epidemiologen Intervention Yes Outcomes [cases] No Total Experim. 1 3 4 Control 1 2 3 Total 2 5 7 PiCo, 16.06.2007, 34
Maßzahlen - EBM - Therapeutic Intervention EER = Experimental Event Rate CER = Control Event Rate ARR = Absolute Risk Reduction RRR = Relative Risk Reduction NNT = Number needed to treat PiCo, 16.06.2007, 35
Resultate einer Interventionsstudie dargestellt durch die klassische 4 x 4 Tabelle Intervention Yes Outcomes [cases] No Total Experim. 3 97 100 Control 9 91 100 Total 12 82 200 PiCo, 16.06.2007, 36
Maßzahlen - EBM am Beispiel EER = 3 / 100 = 3 % CER = 9 / 100 = 9 % ARR = CER - EER = 6% = 6 / 100 NNT = Number needed to treat = 1 / AAR = 1 / 6 / 100 = 100 / 6 = 16,6 -------------------------------------------------- RRR = CER - EER / CER = 6 / 100 / 9 /100 = 6/9 = 0,67 = 67% PiCo, 16.06.2007, 37
Darstellung der Studie im BMJ: Otitis media Intervention Experim. Control Total Yes Outcomes [cases] No Total PiCo, 16.06.2007, 38
Analyse Ergebnisse (outcome): Behandlungsversagen nach 11 Tagen Intervention Yes Outcomes [cases] No Total Experim. 72 Control 84 Total 156 240 PiCo, 16.06.2007, 39
Maßzahlen - EBM am Beispiel EER = % CER = % ARR = CER - EER = NNT = Number needed to treat = 1 / AAR = PiCo, 16.06.2007, 40
Ergebnisse (outcome): Mittelohrerguß nach 6 Wochen Intervention Experim. Control Total Yes Outcomes [cases] No 69 48 70 53 139 101 Total 117 123 240 PiCo, 16.06.2007, 41
Maßzahlen - EBM am Beispiel EER = % CER = % ARR = CER (Spontanheitlungsquote) - EER = (Heilquote unter Tx.) NNT = Number needed to treat = 1 / AAR = -------------------------------------------------- Was heisst das nun: NNT ist die Zahl um Patienten die Wirksamkeit von med. Interventionen zu erklären PiCo, 16.06.2007, 42
Zusammenfassung I EBM ist die AUSÜBUNG von 4 Schritten 1: Fragen - 2: Suchen - 3: Werten - 4: Übertragen BS Wertung CINAHL Health Star >10 Mio Artikel MEDLINE CS P J B Frage Cochrane Library Best Evidence EMBASE PiCo, 16.06.2007, 43
Zusammenfassung II Epidemiologie Basisbegriffe, Studiendesigns» Beobachtung, Kohorte, Case - Control, Maßzahlen und Schliesen» P [%]; IR [pyrs -1 ]; RR; OR Nachmittag: EBM Evidenz - Stufen I - V und Studien Qualität» critcial appraisal: Methoden - Checkliste Anwendbarkeit und Number Needed to Treat (NNT)» NNT = die griffige Maßzahl für den Patientennutzen» hängt stark ab von der Spontanheilungsrate PiCo, 16.06.2007, 44
Empfohlene Literatur Literaturempfehlung - Einführung» Epidemiology in Medicine, Charles H. Hennekens, Julie E. Buring, Sherry L. Mayrent» EBM - Evidence Based Medicine - Ein Einführung, Trisha Greenhalgh, 2000 Literaturempfehlung - Verfestigung, Vertiefung» Evidence Based Medicine, David Sackett 2000» Modern Epidemiology, Charles H. Hennekens, Julie E. Buring, Sherry L. Mayrent» A dictionary of Epidemiology, Last näheres und erhältlich: via www.pico.at ->Literatur - > Buchtipps oder www.pico.at/pico/book.htm PiCo, 16.06.2007, 45