Methodische Herausforderungen an das Studiendesign bei Studien zur personalisierten Onkologie

Methodische Herausforderungen an das Studiendesign bei Studien zur personalisierten Onkologie Wolf-Dieter Ludwig Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

Individualisierte Medizin vor 430 Jahren Michel de Montaigne Der Arzt muß ja, um den richtigen Behandlungsplan aufstellen zu können, allzu viele Einzelheiten, Aspekte und Umstände beachten: Er muß die Konstitution des Kranken kennen, sein Temperament, seine Stimmungen und Neigungen, sein Tun und Lassen und sogar seine Gedanken und Illusionen;...er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein, ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen; er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,..., über Anwendungshinweise und Alter und all diese Faktoren muß er im rechten Verhältnis miteinander zu kombinieren und in ein vollkommenes Gleichgewicht zu bringen verstehn Stilett H (Hrsg.): Michel de Montaigne für Mediziner und ihre Opfer. Frankfurt a. Main: Eichborn GmbH & Co. Verlag KG, 1999.

Individualisierte Medizin: Status Quo in der Onkologie individuelle Faktoren in der Onkologie: u.a. Alter, Begleiterkrankung(en), Komedikation, Organfunktionen (z.b. Herz, Lunge, Niere, Leber), Lebenssituation, soziales Umfeld, Wünsche des Patienten Verständnis genetischer Heterogenität von Tumorerkrankungen Einteilung von morphologisch/histologisch homogen erscheinenden Tumoren in klinisch relevante Untergruppen { neue Taxonomie maligner Erkrankungen} one-size-fits-all approach nicht mehr angemessen Vision: höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit bei gleichzeitiger Minimierung der UAWs

Genetische Basis der medikamentösen Tumortherapie* *

Genetische Basis der medikamentösen Tumortherapie* Definition für f r individualisierte Medizin* die Daten eines Individuums auf molekularer Ebene erhoben und diese mit Mitteln der Informations-technologie technologie im Hinblick auf eine individualisierte Prognosestellung, Beratung und/oder Therapie eben dieses Individuums ausgewertet werden. *SAMW; http://www.samw.ch/de/publikationen/positionspapiere.html

personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

1995-2007: N=974 attrition rate : 82%

Neue Arzneimittel 2012 USA 13/39 Onkologie Priority N=7, OD N=5 Europa 9/22 Onkologie CMA N=4, OD N=3

Wirkstoff Präparat Einführung Hersteller Indikation Bosutinib Bosulif 01.05.2013 Pfizer Chronische myeloische Leukämie Colestilan BindRen 01.04.2013 Mitsubishi Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit Dabrafenib Tafinlar 01.10.2013 GlaxoSmithKline Metastasiertes Melanom Enzalutamid Xtandi 01.09.2013 Astellas Metastasiertes Prostatakarzinom Fidaxomicin Dificlir 15.01.2013 Astellas Clostridium-difficile-Infektionen Ingenolmebutat Picato 15.01.2013 LEO Pharma Aktinische Keratosen Linaclotid Constella 01.05.2013 Almirall Reizdarmsyndrom mit Obstipation Lipegfilgrastim Lonquex 01.08.2013 Teva Neutropenie Lisdexamfetamin Elvanse 01.05.2013 Shire ADHS Lixisenatid Lyxumia 15.03.2013 Sanofi-Aventis Typ-2-Diabetes Loxapin Adasuve 15.05.2013 Trommsdorf Agitiertheit bei Schizophrenie Meningokokken- Bexsero 15.09.2013 Novartis Meningokokken-Gruppe-B-Impfung Gruppe-B-Impfstoff Nepafenac Nevanac 01.07.2013 Alcon Entzündung bei Kataraktoperationen Ocriplasmin Jetrea 01.05.2013 Alcon Vitreomakuläre Traktion (VMT) Regorafenib Stivarga 01.10.2013 Bayer Metastasiertes Kolorektalkarzinom Pertuzumab Perjeta 01.04.2013 Roche HER2+ metastasierter Brustkrebs Pomalidomid Imnovid 01.09.2013 Celgene Multiples Myelom Ponatinib Iclusig 01.08.2013 ARIAD Ph+ CML/ALL (T315I Mutation) Teriflunomid Aubagio 01.10.2013 Genzyme Multiple Sklerose Vismodegib Erivedge 15.08.2013 Roche Basalzellkarzinom

neue onkologische Arzneimittel 2013 (EMA - Stand 09/2013) plus Afatinib (Giotrif ), Sipuleucel-T (Provenge ) N=11; mit Biomarker N=6

personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität t onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

Cancer Genomics

Challenges: All of the clinically approved drugs that target the products of genetically altered genes are directed against kinases. Only 31 of the oncogenes listed in the supplement tables have enzymatic activity that are targetable in this manner Drugs generally interfere with protein function; they cannot,, in general, replace the function of defective genes such as those resulting from mutations in tumor suppressor genes.

personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische)) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

Individualisierte Medizin in der Onkologie Biomarker benötigt: Biomarker (Veränderungen im somatischen Genom des Tumors oder im Genom der Keimbahn) Indikatoren biologischer oder pathologischer Prozesse prognostisch und klinisch relevante Untergruppen (Strata) stratifizierende (risikoadaptierte) Therapiestrategien Ziele: - weitere Therapie (z.b. vor/nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors) erforderlich? who to treat? - mit welchen Wirkstoffen? how to treat? - wie intensiv? how much to treat? richtige(r) Wirkstoff, Dosierung, Zeitpunkt prognostische, prädiktive, pharmakodynamische Biomarker Biomarker von Bedeutung für f r den gesamten Prozess der translationalen Forschung/Arzneimittelentwicklung

Biomarker*: Merkmale, die objektiv gemessen werden könnenk zur Bewertung von normalen biologischen Prozessen, von pathologischen Prozessen, von pharmakologischen Reaktionen auf eine therapeutische Intervention oder von Reaktionen auf präventive oder andere Gesundheitsinetrventionen. *Zukunftsreport 2009 Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem

Ludwig WD, 2013

Präklinische und klinische Forschung

Das Dilemma der Zulassungsbehörden Eichler H-G et al.

1. Juli 2013

2011

exploratorische Entwicklung von Arzneimitteln anhand genomischer Biomarker: nicht-randomisierte (Kohorten-, Fall-Kontroll Kontroll-,, einarmige) Studien Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs( RCTs) prospektive oder retrospektive Auswertung konfirmatorische Entwicklung von Arzneimitteln anhand genomischer Biomarker: unselektierte RCTs angereicherte ( enriched( enriched ) RCTs Biomarker-basiertes ( Biomarker( Biomarker-stratified ) ) oder hybrides Design adaptives Design

personalisierte Onkologie: methodische Herausforderungen - Agenda Status quo der individualisierten medikamentösen Therapie neue Arzneimittel in der Onkologie Überblick Entwicklung genetische Heterogenität onkologischer Erkrankungen (genomische) Biomarker Wozu benötigen wir sie? Welche sind derzeit verfügbar? Welche Anforderungen sind an das Design klinischer Studien zu stellen? Beispiele unterschiedlicher Studiendesigns: Vor-/Nachteile Resümee und Ausblick

Crizotinib Phase-I-Studie 82/1500 ALK Rearrangements

Gefitinib Trastuzumab

Goldstandard: Randomisierter Vergleich A vs. C* Population (Fragestellung) P Infor mation Konsequenzen (Alter nativen) Outcome I + I - A C A C O A,+ O C,+ O A,- O C,- Effekt E + E - E + E - Interaktion * Quelle: Lange S & Windeler J 2013

IPASS

BRIM-3

Investigation of serial studies to predict your therapeutic response with imaging and molecular analysis 2

stratifizierende medikamentöse Therapiestrategien: Biomarker: Anforderungen an die Implementierung parallele (prä-)klinische Entwicklung von neuen Wirkstoffen und Biomarkern ( companion diagnostics ) Evaluierung von Biomarkern (z.b. analytische Validität; Eignung zur Erkennung prognostisch/therapeutisch relevanter Subgruppen) geeignetes Design (prospektiver) klinischer Studien Zulassung von Biomarkern durch EMA, FDA etc. Register für klinische Studien mit Biomarkern Biobanken mit Tumorgewebe, -zellen, Blut- und Serumproben etc. kontrollierte Einführung von neuen Wirkstoffen mit Biomarkern globale Harmonisierung von Anforderungen an klinische Studien und stärkere internationale Zusammenarbeit

2011