Diabetes-Technologie auf dem ADA 2011: Beachtliche Bandbreite für die Diabetesbehandlung

71. Jahrestreffen der American Diabetes Association, San Diego, 24.-28. Juni 2011 Diabetes-Technologie auf dem ADA 2011: Beachtliche Bandbreite für die Diabetesbehandlung Andreas Thomas, Pirna und Lutz Heinemann, Düsseldorf Es ist schon beachtenswert, wie das Thema Diabetes-Technologie in den letzten 20 Jahren einen immer größeren Raum beim ADA gewonnen hat und wie sich die Themen und deren Wertigkeit verschoben haben. Technologie bedeutete vor 20 Jahren überwiegend Blutzuckermessgeräte und Insulinpumpentherapie (CSII). Vor gut 10 Jahren kam kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM) dazu und aktuell immer mehr das Artificial Pancreas (AP). CGM ist immer noch ein dominierendes Thema mit allein 30 Beiträgen. Im Gegensatz dazu gab es praktisch kaum etwas zur nicht-invasiven Messung (mit zwei Ausnahmen, s.u.). Die konventionelle CSII (ohne CGM-Unterstützung) war nur noch mit 8 Beiträgen dabei, allerdings gab es gleich viele Beiträge zur Sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP). Immerhin 17 Beiträge gab es zum Artificial Pancreas und ein ausschließlich diesem Thema gewidmeten Symposium (dazu gibt es einen gesonderten Bericht in dieser Zeitschrift). Nicht-invasives Glukosemonitoring Viele Entwicklungen zum nicht-invasiven Glukosemonitoring sind wieder eingestellt worden, so wurden die beiden akzeptierten Poster der schweizerischen Firma Solianis zurückgezogen. Deren Multisensoransatz lieferte bei den klinisch-experimentellen und klinischen Studien zwar sehr vielversprechende Ergebnisse, trotzdem war den Investoren wohl das Risiko zu hoch, in absehbarer Zeit kein praktisch einsetzbares Produkt zu haben. Wohl aus den gleichen Gründen sind die Firmen Orsense Inc. (Israel), Lein Applied Diagnostics (Großbritannien), Glucon (Israel) - um nur einige zu nennen - wieder von der Bildfläche verschwunden. Ein Haupthindernis für diese kleinen Unternehmen sind die mittlerweile sehr hohen regulatorischen Hürden für die Zulassung solcher Systeme, was selbst nach erfolgreicher Marktzulassung eine lange Durststrecke bis zum ökonomischen Erfolg nach sich ziehen würde. Das schreckt Investoren ab. Was wurde nun auf dem ADA gezeigt? Zunächst wieder einmal das GlucoTrack - System der Firma Integrity Applications, Israel. Bei diesem System kommen simultan drei physikalische Methoden zur Messung der Glukosekonzentration zum Einsatz: Ultraschall, die Messung der elektrischen Leitfähigkeit

und die Messung der Wärmekapazität im Gewebe. Als dieser Ansatz ca. 2005 erstmalig gezeigt wurde, war die Rede von einer Markteinführung im Jahr 2007. Davon ist nun keine Rede mehr. Das Problem ist wahrscheinlich die geringe Spezifität der verwendeten Messprinzipien für Glukose und das ungünstige Signal-Rausch-Verhältnis. Die von A. Gal, Israel (913-P) auf einem Poster präsentierten Ergebnisse mit diesem System zeigten zwar bei 15 Patienten unter häuslichen Bedingungen, dass von 961 Wertepaaren (Parallelmessung mit einem Blutzuckermessgerät) 96% der Werte bei einer Error-Grid- Analyse (ECP) in den Zonen A (günstig) und B (brauchbar) lagen, allerdings nur 54% davon im Bereich A. Die beobachtete MARD (mean absolute relative difference) ist mit 25,5% auch noch recht hoch (handelsübliche CGM-Systeme liegen bei 15%, Blutzuckermessgeräte bei <10%). Es bleibt abzuwarten, ob dieses System als Produkt auf den Markt kommen wird, auch ist die Frage von Interesse, auf welchem Markt dies geschehen wird. Einen ganz anderen Ansatz verfolgt die aus Deutschland stammende Firma EyeSense. Hierbei wird die Glukosekonzentration in der Gewebeflüssigkeit unter der Konjunktiva am Auge mittels Fluoreszenzmessung bestimmt (Abb. 1). Zur spezifischen Glukosebindung dient das Stoffgemisch Concanavalin A / Dextran, in welches ein Fluoreszenzmarker eingebracht ist. Con A und Dextran besitzen eine Affinitätsbindung, die allerdings schwächer ist als die von Con A zu Glukose; diese löst sich folglich bei Anwesenheit von Glukose. Die Strahlungsemission des Fluoreszenzmarkers nach Anregung hängt von der Anzahl der Bindungen Con A/Dextran ab: Befindet sich im Messmedium keine Glukose, so ergibt sich nach Anregung des Stoffsystems mit Laserlicht eine charakteristische Fluoreszenz, die sich mit einem optischen Sensor gut messen lässt. Bei Anwesenheit von Glukose kommt es Konzentrationsabhängig zu einer Verdrängung von Dextran und zu einer veränderten Fluoreszenz. Eingebettet sind diese Substanzen in ein Hydrogel welches als kleiner, durchsichtiger Diskus ausgebildet ist. Dieser Diskus wird in die temporale Seite unter die Konjunktiva des Auges implantiert; diese kleine Operation dauert nur wenige Minuten. Nach der Implantation kann der Patient so oft wie gewünscht die Glukosekonzentration messen, indem er mit einem tragbaren kleinen Gerät das Auge mit bestimmten Wellenlängen anstrahlt und gleichzeitig das Fluoreszenzsignal mit einem integrierten Fotoempfänger misst. C. Hasslacher, Heidelberg stellte die Daten von klinischen Untersuchungen mit 28 insulinbehandelten Patienten mit Diabetes vor (20 mit Typ-1 Diabetes und 8 mit Typ-2; mittleres Alter 49 Jahre). Geplant war, dass die Patienten das System bis zu einem Jahr tragen. Über einen Zeitraum von 9 Monaten wurde pro Monat eine Messserie durchgeführt und die Daten mit einer Error-Grid-Analyse evaluiert: zwischen 94,4% und 98,7% der Werte lagen in den guten/akzeptablen Zonen A und B. Allerdings lagen nur zwischen 52,7% und 72,4% der Werte in der Zone A.

Abbildung 1 Implantation des Hydrogel-Diskus unter die Konjunktiva (links), Status des Implantats nach 8 Monaten (Mitte) und Messung des glukoseabhängigen Fluoreszenzsignales (rechts) bei dem System von EyeSense. Die registrierten Glukosekurven zeigten gegenüber den Referenzmessungen eine physiologisch bedingte Verschiebung von 5-10 min ( time-lag ), es dauert eben etwas bis die Glukose aus dem Blut in die interstitielle Flüssigkeit am Auge übergetreten ist. Wesentlich sind bei einem solchen Ansatz natürlich Sicherheitsaspekte/Nebenwirkungen und die Befindlichkeit der Patienten. Die meisten Patienten erlebten in den ersten Tagen Einblutungen (26 über 5-14 Tage) und ein Fremdkörpergefühl (25 über 5-10 Tage). Dagegen traten Wundheilungsstörungen bis zu 14 Tagen nur bei einem Patienten auf. Über die Anwendungszeit von 9 Monaten traten 8 Konjuntivitiviten für wenige Tage auf. In 6 Fällen ging der Hydrogel-Diskus verloren, vielleicht durch Auswischen etc. Inwieweit sich ein solcher Ansatz praktisch durchsetzen wird, wenn er einmal zugelassen werden sollte, dies werden die Patienten individuell entscheiden. Von den im Mark schon langjährig etablierten Anbietern von CGM-Systemen DexCom und Medtronic wurden neue Sensoren vorgestellt: Mit der Messperformance sowie der Sicherheit des Gen4 (4. Generation) genannten Systems von DexCom (in Europa in Kombination mit der Animas Vibe schon auf dem Markt befindlich!) beschäftigten sich gleich mehrere Poster (Bailey T 0878-P, Simpson P 0880-P, Mahalingam A 0888-P, Bailey T 0892-P, Boock R 0904-P, Buckingham B 1218-P). Die wesentlichen Ergebnisse von drei Studien zeigt Tabelle 1. Vergleichbar gute Daten liefert der neue Sensor der Firma Medtronic, der unter dem Namen Enlite in Deutschland ebenfalls schon im Markt verfügbar ist (beide CGM-Systeme sind in den USA noch nicht zugelassen!) (Bailey T 0877-P). Bei der Entwicklung dieses Systems ging es insbesondere um eine einfache, komfortable Handhabung und Nutzung, d.h. auch um eine unkomplizierte und schmerzfreie Insertion durch den Patienten. Dies wird erreicht durch deutlich geringere Abmessungen der eigentlichen Sensornadel (Nadellänge beträgt

8,75 mm, der Querschnitt der Elektrodenfläche des neuen Sensors wurde über 50 % reduziert; d.h., die Nadel ist deutlich dünner) die eingestochen wird und dadurch, dass die Insertion in einem Winkel von 90 mit einer mitgelieferten Einstichhilfe (Serter) erfolgt. Die auf das Gewebe einwirkende Kraft beim Einstechen ist durch die dünnere Nadel bedingt um 63% reduziert, was mit geringeren Schmerzempfinden und folglich mit einer höheren Akzeptanz durch die Patienten verbunden ist. Von Vorteil ist auch, dass Einführnadel für den Patienten unsichtbar ist. Das senkrechte Einstechen der Nadel sorgt auch für eine bessere Haftung des Sensors auf der Haut und reduziert das Risiko von ungewolltem Herausziehen. Die maximal zugelassene Nutzungsdauer des Sensors beträgt 7 Tage. Beitrag Merkmal der Untersuchung 0878-P Messperformance und Sicherheit 1218-P Effektivität und Sicherheit 0904-P Vergleich zur vorherigen Sensorgeneration Methode Klientel Ergebnisse Tragen von 1 60 MARD vs. YSI: oder 2 Erwachsene, über alles: 15%; in den Bereichen Sensoren 56 mit Typ-1, 4 40-80 mg/dl: 19,8%; 81-180 über 7 Tage mit Typ-2 mg/dl: 14,4%; 181-300 mg/dl: 13,7% Error-Grid-Plot: A/B über alles: 77,1% / 17,5%; in den Bereichen 40-80 mg/dl: 73,7% / 7,4%; 81-180 mg/dl: 74,5% / 25,4%; 181-300 mg/dl: 76,2% / 23,1% Tragen 70 Kinder, 59 MARD vs. Blutzucker-MG: 16,3% Sensor über mit CSII, 13 Error-Grid-Plot über alles: 95,7 % 3 x 7 Tage, mit MDI in A/B; Anteil richtiger Alarme: offen und <80 mg/dl: 67,0% blind >200 mg/dl: 88,3% Hautirritationen: mild: 12,0%, moderat: 1,2% Analyse MARD über alles: 3. Generation: vorhandener 18,3%, 4. Generation: 11,5%; in Studiendaten den Bereichen 40-80 mg/d: 25,3% vs. 20,5% Tabelle 1: Untersuchungen zur Messperformance des Gen4-CGM-Systems von DexCom

Beim dem Enlite wurde auch der Auswertungsalgorithmus verbessert; dadurch werden insbesondere im hypoglykämischen Bereich zuverlässige Werte erreicht. Die Zuverlässigkeit von Hypoglykämiewarnungen in diesem Bereich welche eine große Relevanz für die Patientenbefindlichkeit hat wurde dadurch ebenfalls verbessert. Mögliche Interferenzen mit verschiedenen Medikamenten wurden reduziert, ebenso die Abhängigkeit von weiteren äußeren Einflüssen. Bezüglich der Messgenauigkeit ist der Enlite dem Vorläufermodell Sof-Sensor überlegen: So betrug die MARD über 6 Tage im Vergleich zu Messungen mit einem Laborgerät YSI 14,1%. Am ersten Tag lag sie bei 18,5%, an den weiteren Tagen zwischen 10,6 und 14,0%. Bei der Error-Grid-Analyse befanden sich im Vergleich zur Referenzmessung 96,4% der Werte in den Zonen A und B. An verschiedenen Insertionsstellen, Arm oder Abdomen, wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Insulinpumpentherapie (CSII) und Sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP) Auch bei der konventionellen Insulinpumpentherapie wurden interessante Ergebnisse vorgestellt, insbesondere bei deren Anwendung bei Patienten mit Typ 2-Diabetes (Rodbard D 0924-P). Durch Verwendung einer Insulinpumpe nahm der Anteil von Blutglukosewerte im hyperglykämischen Bereich während einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen Studie über 16 Wochen mit 21 Patienten (Alter 57±13 Jahre, Diabetesdauer 15±6 Jahre, HbA1c 8,4±1,0%, Nüchternglukose 9,2±3,2 mmol/l, BMI 34±5 kg/m 2, Tagesinsulinbedarf 99±65 IU) deutlich ab; allerdings traten auch mehr Werte im hypoglykämischen Bereich auf. Dabei wurden diese Patienten vorher mit ICT und ggf. auch oralen Antidiabetika behandelt. Bei Anteil (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 250-400 mg/dl 180-250 mg/dl 140-180 mg/dl 80-140 mg/dl 70-80 mg/dl 60-70 mg/dl 0 1 2 3 4 16 Wochen Abbildung 2 Änderung der Anteile an registrierten Glukosewerten in verschiedenen Glukosebereichen über den Zeitraum der Untersuchung hinweg.

diesen Patienten wurde Metformin zusätzlich zur CSII gegeben und zu Beginn der CSII verwendeten die Patienten eine konstante Basalrate. Die Zunahme des Anteils an normoglykämischen Werten während der Studie führte auch zu einer Verbesserung des HbA 1c -Wertes auf 7,3±1,0 % innerhalb von 4 Wochen. Danach verbesserte sich die Stoffwechselkontrolle nicht mehr weiter. Aus der gleichen Untersuchung stammt auch die von Henry Anhalt vorgestellte Arbeit zum oxidativen Stress (0918-P). Dabei reduzierten sich die Konzentrationen von reaktiven oxidativen Substanzen im Verlauf der 16 Wochen CSII signifikant: Malondialdehyd (MAD ungesättigte Fettsäuren) von 11,4±0,7 auf 9,6±0,4 µmol (p<0,0001) und das oxidierte LDL von 85,1±4,8 auf 76,2±4,3 U/l. Diese Arbeiten zeigen, dass der Einsatz von CSII bei Patienten mit Typ 2-Diabetes zwar nicht unbedingt mit einer vergleichsweise zur ICT signifikanten Verbesserung des HbA1c einhergehen muss (wie dies in zwei randomisierten, kontrollierten Studien von Raskin et. al. 2003 und Herman et. al. 2005 gezeigt wurde), dass aber dadurch andere wichtige sekundäre Parameter der Stoffwechseleinstellung verbessert werden. Interessant ist der kurzzeitige Einsatz von CSII bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ 2- Diabetes, da dadurch eine schnelle Re-Kompensation der Stoffwechselsituation erreicht wird. So sorgte der Einsatz der CSII bei 188 Patienten über etwa 2 Wochen für eine Verbesserung der Insulinempfindlichkeit und der ß-Zellfunktion (1106-P). Keiner dieser Patienten war vorher medikamentös mit Antidiabetika behandelt worden. Nach der zweiwöchigen CSII-Therapie wurden - nach entsprechender Schulung keine anderen Antidiabetika eingesetzt, sondern nur Lifestylintervention mit diätetischer Behandlung/körperlicher Aktivität vorgenommen. Durch die CSII wurde die vorher schlechte Stoffwechselkontrolle, bedingt durch Insulinresistenz, permanente Hyperglykämie und Glukosetoxizität, anscheinend besser beherrscht. Bei einem intravenösen Glukosetoleranztest war die akute Insulinantwort deutlich verbessert. Insgesamt ergab sich bei der folgenden Längsschnittuntersuchung nach 12 Monaten eine Remissionsrate von 51%. In einem weiteren Beitrag des gleichen Autors wurde gezeigt, dass es durch den kurzzeitigen Einsatz einer CSII zu einer Verzögerung des Progressionsverlaufs des Typ 2- Diabetes kommt. Verglichen wurden Patienten mit gestörter Glukosetoleranz (n = 67), erhöhter Nüchternglukose (n=64) und neu diagnostiziertem Typ 2-Diabetes (n=40); dabei zeigten sich eine signifikante Verbesserung der Insulinantwort und eine Verzögerung der Diabetesprogression. Mehrere Poster beschäftigten sich mit der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP). Dabei stand die Nutzung der Hypoglykämieabschaltung durch die Paradigm VEO im Mittelpunkt (Ly TT 0404-PP, Kaufmann F 0915-P). Bei diesem System aus Insulinpumpe und wahlweisem Einsatz von CGM, wird bei einer drohenden oder bereits eingetretenen

Hypoglykämie (abhängig vom eingestellten Schwellenwert) zunächst ein Alarm abgegeben. Wenn der Patient auf diese Alarmtöne nicht reagiert, weil er zum Beispiel sehr tief schläft, so unterbricht die Insulinpumpe die Insulinabgabe selbständig für maximal 120 min (LGS, Low glucose suspend). Nach Ablauf dieser Zeit schaltet sich die Pumpe automatisch wieder ein, falls dies der Patient nicht vorher manuell bereits getan hat, um für eine ausreichende basale Insulinämie zu sorgen. Bei einer von Thomas Danne, Hannover in Deutschland durchgeführten Untersuchung (0150-OP) mit 21 Patienten aus 3 pädiatrische Zentren in (Hannover, Stuttgart und Berlin; Alter 10,8±3,8 Jahre, Diabetesdauer 5,9±3,0 Jahre, CSII Erfahrung 3,7±1,7 Jahre) wurden die Ergebnisse von zwei Untersuchungsphasen ohne (2 Wochen) und mit (6 Wochen) LGS miteinander verglichen. Als Schwellwert für den Hypoglykämie-Abschaltalarm wurde ein Wert von 70 mg/dl (3,9 mmol/l) gesetzt. Verglichen wurde die Häufigkeit mit der es zur Aktivierung von LGS kam, die Rate an Hypoglykämien sowie die AUC (Area under curve) und die Verweildauer der Glykämie im Bereich 70 mg/dl (3,9 mmol/l) in diesen beiden Phasen. Insgesamt traten 1298 LGS-Alarme auf, wovon 853 kürzer als 5 Minuten waren, weil die Patienten sofort reagierten, so dass keine Unterbrechung der Insulinzufuhr stattfand. 42% der Abschaltperioden waren kürzer als 30 Minuten, 24% dauerten die maximale Zeit von 120 min. Letztere waren häufiger in der Nacht (84 %). Bei Anwendung der LGS-Option verringerten sich die Glukose-AUC <70 mg/dl signifikant (SuP-LGS vs. SuP+LGS: 0,76 vs. 0,53 mg/dl x Tag, p=0,05) sowie die Verweildauer in diesem Bereich (101±68 vs. 58±33min/Tag, p=0,002). Auch sanken die registrierten Werte seltener in niedrige Glukosebereiche ab (Werte <70 mg: SuP-LGS: 1,27±0,75 vs. SuP+ LGS: 0,95±0,49 / Tag, p=0,01; Werte 40 mg/dl: 0,28±0,18 vs. 0,13±0,14 / Tag, p=0,005). Bei den mittleren Glukosewerten ergaben sich keine Unterschiede zwischen beiden Phasen (145±23 vs. 148±19 mg/dl). Bezüglich der Sicherheit wurden keine reaktiven Episoden von schweren Hyperglykämien oder diabetischen Ketoazidosen bei Verwendung von LGS beobachtet. Diese Daten belegen eine Verringerung des Risikos für Hypoglykämien bei pädiatrischen Patienten mit guter bis befriedigender Glukosestoffwechseleinstellung (HbA1c: 7,8±1,1%). Diese Ergebnisse haben wiederum zu einer heftigen Diskussion sowohl unter den amerikanischen Diabetologen selber als auch mit der amerikanischen Gesundheitsbehörde geführt, weil die FDA dieses SuP-System bisher in den USA nach wie vor nicht zugelassen hat. Die deutschen Daten wurden da als hilfreiche Unterstützung angesehen.

Fazit Der ADA 2011 zeigte einerseits das weiterhin vorhandene große Interesse an Diabetestechnologie. Andererseits ist eine Konsolidierung der Technologie zu beobachten, die in Richtung Sensorunterstützte Pumpentherapie und Artifical Pankreas geht, worüber in einem gesonderten Artikel berichtet wird. Auch wenn derzeit keine neuen Ansätze für das nicht-invasive Glukosemonitoring im Mittelpunkt stehen so hat doch die Technologie einen breiten Einsatz in der Diabetestherapie gefunden. Korrespondenzadresse: Dr. Andreas Thomas An der Elbaue 12 01796 Pirna andreas.thomas@medtronic.com bzw. dr.andreas_thomas@t-online.de Conflict of Interest Dr. Andreas Thomas ist Scientific Manager der Firma Medtronic, Geschäftsbereich Diabetes. Prof. Dr. Lutz Heinemann ist Berater diverser Firmen bei der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze.