ANTIEPILEPTIKA PROPHYLAXE UND THERAPIE IN DER NEUROCHIRURGIE A. Definitionen und Anfallsarten Posttraumatische Epilepsie: = späte, wiederholt auftretende Anfälle nach SHT Sollte nicht für die frühen Anfälle benutzt werden Inzidenz: 20% der symptomatischen Epilepsien in der Allgemeinpopulation (Hauser et al. 91; Epilepsia), 5% aller Epilepsien (Hauser et al. 91; Epilepsia) davon treten 50% - 66% in den ersten 12 Monaten auf 75-80% bis Ende des 2. Jahres. Nach 5 Jahren keine erhöhtes Risiko gegenüber der Allgemeinheit. Risikofaktoren für eine posttraumatische Epilepsie (nach Magun und Laub 1996): Frühanfälle (Anfälle in den Tagen 0-7 nach Trauma) Global 2-6% SHT mit linearer Schädelfraktur 7% Impressionsfraktur 10-11% Koma > 24 Std. 11-14% Intrakranielles Hämatom 20-30% Spätanfälle (ab Tag 8 nach Trauma) Global 1-5% SHT > 24 Std. 5% Impressionsfraktur 17-25% Zustand nach Frühanfällen 15-30% Intrakranielles Hämatom 35% Penetrierende Schussverletzung 40-50% Posttraumatische Anfälle: = einzelne und auch wiederholte Anfälle. Es wird zwischen frühen (ITPS/EPTS) und späten (LPTS) Anfällen unterschieden: IPTS: Sofortige Anfälle innerhalb von 24h nach SHT EPTS: Anfälle in der ersten Woche nach SHT LPTS: Anfälle nach der ersten Woche nach SHT 1
Anfallstypen: Generalisierte Anfälle: Häufiger bei geschlossenem SHT und unter Kindern Absencen nur selten durch SHT bedingt. Partiale oder fokale Anfälle werden unterteilt in einfache (SPS) und komplexe partiale (CPS) Anfälle bei Temporallappenepilepsie.12% der CPS werden durch ein SHT verursacht. Diese Anfallsform ist häufiger bei der frühen PTS und bei Patienten mit einem penetrierendem SHT Epilepsierisiko (LPTS) nach Schädel-Hirn-Verletzungen (Janz, Zentralbl. Neurochir 55 (1994): Gedeckte Traumen generell 2-5% Mit Bewusstlosigkeit 12% Mit Impressionsfrakturen 15 17% Mit intrakraniellen Hämatomen 31 35% Penetrierende Verletzungen generell 40-50% Frontal/occipital 17 24% Parietal/temporal 42 44% Infektionen/Abszesse 70% Anfallshäufigkeit: 50% erleiden nur einen Anfall 25% erleiden insgesamt maximal zwei bis drei Anfälle Patienten mit EPTS erleiden späte Anfälle zu ca. 20-30% Anfälle nach der ersten Woche haben eine höhere Rezidivrate Anfallsarten: 1. Generalisierter Anfall a. konvulsiv: - tonisch-klonisch - tonisch oder klonisch - myoklonisch b. nicht konvulsiv: Absenzen (Kinder) 2. Einfacher fokaler Anfall: a. Aura: Visuell, epigastrisch, sensibel b. motorisch tonisch oder klonisch 2
3. Komplexer fokaler Anfall: Psychomotorischer Anfall B. Diagnostik Suche: 1. Abruptes Absetzen der Antiepileptika, Interferenz mit anderen Medikamenten 2. Zerebrale Hypoxie 3. Alkohol oder Drogen: Entzug oder Intoxikation 4. Hirntumor, Hirnblutung, postoperative Komplikation 5 Offenes und gedecktes Schädelhirntrauma 6. Metabolische Entgleisung (Elektrolyte, Glucose, Leber, Niere) 7. ZNS Infektion C. Indikation zur medikamentösen Therapie 1. Generell ist, im Gegensatz zum Gelegenheitsanfall, jede symptomatische Epilepsie behandlungspflichtig. 2. Tumoren und Gefäßmissbildungen: Wenn keine Anfälle bekannt sind, grundsätzlich keine Behandlung. Ausnahme: Postoperativ kurzfristig bei Prozessen der Zentralregion. Bei Anfällen Medikation bis mindestens 1/2 Jahr nach Entfernung des Tumors bzw. solange, bis 1/2 Jahr Anfallsfreiheit erreicht ist. Wenn die Tumoroperation nicht kurativ war (Gliome)und Anfälle bekannt sind: mindestens 2 Jahre Behandlung oder solange bis 2 Jahre Anfallsfreiheit erreicht sind. 3. Intrakranielle Blutungen, Abszesse und Empyeme, Schädelhirnverletzungen : Bei Frühanfällen mindestens 1/2 Jahr Behandlung, bzw. solange, bis 1/2 Jahr anfallsfrei verstrichen ist. Bei Spätepilepsie mindestens 2 Jahre Behandlung, bzw. bis 2 Jahre Anfallsfreiheit erreicht sind. 3
D. Substanzwahl 1. Keine Änderung einer erfolgreichen bestehenden Antiepileptika-Therapie. 2. Erstbehandlung: Antiepileptika der 1. Wahl sind Carbamazepin (z.b. Tegretal, Timonil ) für fokale Anfälle (Alternative: Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin) und Valproate (z.b. Ergenyl, Orfiril ) für primär generalisierte Anfälle (Alternative Topiramat, Lamotrigin). 3. Die perioperative Einstellung erfolgt wegen der einfachen p. o. zu i. v. Konversion am besten mit Phenytoin, bei Allergie mit Valproat. 4. Benzodiazepine (z.b. Clonazepam (Rivotril ),Diazepam (Valium ), Clobazam (Frisium ), Lorazepam (Tavor ) eignen sich zur kurzzeitigen Kontrolle von seriellen Anfällen und bei therapieresistenten fokalen und generalisierten Anfällen. E. Dosierung für ausgewählte Medikamente (Andere Dosierungen siehe Tabelle am Schluss). Grundsätzlich einschleichend p. o. im Normalfall (langsame Induktion der Abbauenzyme). Steady State ist erreicht nach 5 Halbwertszeiten. Eine rasche i. v. Aufsättigung im Notfall kann mit Phenytoin, Valproat, Phenobarbital oder Benzodiazepinen erfolgen. 1. Phenytoin: Einschleichend 100 mg/d, dann alle 3 Tage um 100 mg steigern, bis auf 3-5 x 100 mg. Rasche Sättigung: Phenhydan (15-20 mg/kg) i. v. (max. 50 mg/min. über 5 min.)! Anschließend Infusion mit 750 mg Phenhydankonzentrat in 500 ml Infusion 0.9% NaCl über 6 Std. (max. Tagesdosis 1500 mg). Anderntags 3-4 x 125 mg Phenhydan i. v..oder 3-5 x l00 mg Phenytoin p. o. 2. Carbamazepin: Einschleichend 200md/d, alle 3 Tage um 200mg steigern, nur p. o. (Saft ober Tabletten). Zieldosis 800-2000 mg/d. Spiegel nach 3 Wochen, vorher wegen Enzyminduktion zu hohe Werte! Kein i. v.-produkt erhältlich. 3. Phenobarbital(z.B. Luminal R ):Einschleichend mit 25-50 mg, dann alle 3-5 Tage um 50 mg steigern, Zieldosis 150-200 mg 1x abends, selten bis 300 mg. Serumspiegel nach 3 Wochen. 4
4. Valproate (z.b. Ergenyl R ): Einschleichen mit 300 mg/d für 3 Tage, dann alle 3 Tage um 300 mg steigern, Zieldosis 1200-1800 mg. Instabile Substanz. Wert des Spiegels unsicher, erste Kontrolle nach 4-7 Tagen. 5. Clonazepam (Rivotril R ): Lediglich in Notfallsituationen zur raschen Coupierung eines Anfalls mit 1-2 mg i. v., nicht schneller als 0,2 mg/min. F. Intoxikationen Häufige akute Intoxikationszeichen sind: - Magenschmerzen (Phenytoin, Valproat, Carbamazepin) - Nausea/Emesis (Phenytoin, Carbamazepin) - Tremor (Phenytoin, Valproat) - Vertigo (Phenytoin) - zerebelläre Ataxie (Phenytoin) - Verwirrung/Agitation (Carbamazepin) - Müdigkeit (Phenobarbital, Carbamazepin). G. Fahrtauglichkeit Nicht das theoretische Risiko, sondern die stattgehabte Bewusstseinsstörung sind Grund für das Aberkennen der Fahrtauglichkeit. Es gelten die Richtlinien der zuständigen Expertenkommission: 5
Gelegenheitsanfall Spontaner Einzelanfall Epilepsie Klasse A,B,C1, Nachweis, daß die Bedingungen die auslösend waren nicht mehr gegeben sind. -> 3-6 Monate Verbot Klasse A,B,C1,. -> 3-6 Monate Verbot, wenn EEG/NMR pathologisch sind ein Jahr (?) Klasse A,B,C1,. -> 1 Jahr Verbot, EEG/NMR wenig bedeutsam, außer bei längeren (ab 2-3 sek. dauernden spike- wave Mustern, oder Zunahme der allgemeinen Verlangsamung Klasse C,D, +Personenbeförderung, Nachweis, dass die Bedingungen die auslösend waren nicht mehr gegeben sind. -> 6 Monate Verbot Klasse C,D, +Personenbeförderung,. -> 2 Jahre Verbot, auch wenn EEG/NMR unauffällig sind Klasse C,D, +Personenbeförderung,. -> weiter dauerndes Verbot, Ausnahme: 5 Jahre anfallsfrei ohne Medikamente Neu in der 6. Auflage der Begutachtungs- Leitlinien zur Kraftfahreignung (Februar 2000) Anfallsfreies Regel- Intervall 1 Jahr. Ausnahme bei langjährig bestehender therapieresistenter Epilepsie bleibt es bei 2 Jahren. 6- monatige Fahrpause nach Anfallsrezidiv (z.b. bei Medikamentenumstellung) Nach Anfällen, die nur kurze Zeit (etwa 2 Wochen) nach Hirnoperationen oder Hirnverletzungen aufgetreten sind, anfallsfreies Intervall von einem halben Jahr. Bei Beendigung einer antiepileptischen Therapie (Ausschleichen) mit Absetzen der Antiepileptika ist den Betroffenen für die Dauer der Reduzierung und des Absetzens des letzten Medikamentes sowie die ersten 3 Monate danach zu raten, wegen des erhöhten Risikos eines Anfallsrezidivs kein Kraftfahrzeug zu führen. 6
H. Behandlungsdauer Klinische und subklinische epileptische Entladungen begünstigen die Ausbreitung und Chronifizierung eines epileptogenen Fokus. Grundsätzlich wird daher jeder symptomatische epileptische Anfall therapiert, bis je nach Ursache und Anamnese 1/2 bis 2 Jahre klinisch und im EEG anfallsfrei verstrichen sind. Nur die konstante Medikamenteneinnahme vermittelt den gewünschten Schutz. Flankierende Maßnahmen sind regelmäßiger Lebensrythmus (6-8 Std. Schlaf), keine Alkoholexzesse, 1/2- jährliche Blutspiegelkontrollen. I. Absetzen von Antiepileptika Für einen Absetzversuch müssen folgende Bedingungen erfüllt sein: - Anfallsfreiheit 1/2 bis 2 Jahre (vgl. unter Abschnitt C). EEG ohne epilepsiespezifische Aktivität vor dem Absetzten. - Während des Absetzversuchs kein Auto fahren (vgl. Abschnitt G), keine Alkoholexzesse oder -entzug, regelmäßiger Schlaf (mindestens 6-8 Std.) - Wiederaufnahme der Therapie, falls erneute Anfälle auftreten. Vorgehen: - Bei Monotherapie Dosisreduktion um 25% alle 2 Wochen, im Falle einer Polytherapie 8 Wochen für jedes Medikament; bei Barbituraten oder Benzodiazepinen langsamer. EEG-Kontrollen: 1. Ausgangs-EEG vor Absetzversuch. 2. Kontrolle bei 1/2 der Ausgangsdosis: Falls hochaktives EEG, aber Anfallsfreiheit: Keine weitere Reduktion, d. h. mit der erreichten reduzierten Dosis fortfahren. 3. Schlußkontrolle 3 Wochen nach Therapieende. Falls hochaktives EEG, aber Anfallsfreiheit: Fahrtauglichkeit verneint oder erneut volle Dosis. 7
J. Peri- und postoperative Antiepileptikagabe 1. Allgemeines Ohne Anfallsanamnese soll keine perioperative Prophylaxe eingeleitet werden, außer bei Operationen am Gyrus präzentralis. Bei antiepileptischer Vorbehandlung, perioperativ keine Änderung von Substanz, Tages-Totaldosis und Verteilung der Einzeldosen ( je kürzer die Halbwertszeit, desto strikter). Eine kurzfristige Umstellung auf ein neues Antiepileptikum ist gefährlich, da der Schutz durch das bisherige Medikament verloren geht und der Steady State mit dem anderen Medikament erst nach mehreren Tagen eintritt. Intraoperativ genügt bei Allgemeinanästhesie der antiepileptische Schutz durch die Narkosemittel, die intraoperative Antiepileptika-Gabe vermeidet lediglich das Absinken des Medikamentenspiegels und somit postoperative Anfälle. Bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma und Läsionen an eloquenten Stellen: Management bei asymptomatischen Patienten: Prophylaxe mit Phenytoin oder Carbamazepin für längstens 7 Tage. Valproat nicht empfohlen da im Trend höhere Mortalität (7,2% versus 13,4%).(Brain Trauma Foundation 2000, J Neurotrauma 17 (6-7), 549-53, Temkin et al. 1999, J Neurosurg 91 (4), 593-600) Keine Reduktion der Mortalität durch Prophylaxe (Haltiner et al. 1999, J Neurosurg 91 (4), 588-92) Kontinuierliches EEG Monitoring um nonconvulsive Anfälle zu erkennen (Vespa et al. 1999, J Neurosurg 91 (5),750-60) Management bei symptomatischen Patienten: Postiktale Prolactin Bestimmungen (Hammond et al. 1996, Am J Phys Med Rehabil) Therapie mit Carbamazepin oder Phenytoin oder Phenobarbital 2. Vorgehen bei Vormedikation 1.Phenytoin: Keine Pause (kurze T1/2: 12-40 h). Äquivalenzdosis Phenytoin (p. o.): Phenhydan (i. v.) = 1 : 1,25. 2.Phenobarbital: 1 Tag Pause erlaubt (lange T1/2: 70-140 h). Allenfalls umstellen gemäß Äquivalenz Dosis p. o.: i. v. = l. Bei i. v.-gabe: Einzeldosen von max. 50 mg pro Bolus (Somnolenz), dafür mehr Dosen/Tag. Sirup-Tabl, 1 : 1. 8
3. Carbamazepin: Keine Pause (kurze T1/2: 8-12 h). Da kein i. v.-präparat verfügbar, Morgendosis zur Prämedikation p. o., anschließend in Magensonde Tabletten (mörsern) oder Sirup (100 mg -1 Meßlöffel). 4. Valproat: Keine Pause (kurze T1/2: 17 h). Äquivalenz Dosis p. o.: i. v. = 1:1. 5. Primidone (Mysoline R ): Keine Pause (kurze T1/2: 6 h). Primidone wird metabolisiert zu Phenobarbital, deshalb Ersatz mit Phenobarbital, siehe dort. 6. Kombinationen verschiedener Substanzen werden analog behandelt. K. Therapie des Status epilepticus 1. Definitionen 1. Epileptischer Anfall dessen Dauer 5 min. bei generalsiert-tonisch-klonischen Anfällen und 20 30 min. bei fokalen Anfällen oder Absencen überschreitet 2. Eine Sequenz mit gleicher Mindestdauer von einzelnen epileptischen Anfällen in kurzen Abständen zwischen denen klinisch oder elektroencephalographisch keine vollständige Restitution erfolgt. 2. Allgemeine Maßnahmen - Freihalten der Atemwege, Absaugen, Intubationsbereitschaft, O 2 -Zufuhr (Maske) bei Zyanose - i. v. Zugang, EKG-Monitoring, RR-Überwachung. - Antiepileptikaspiegel gegebenenfalls abnehmen. 3. Medikamentöse Therapie des Status generalisierter tonisch-klonischer Anfälle Im akuten Stadium stufenweise Vorgehen nach folgendem Schema: Clonazepam (Rivotril ): 1 mg (1 ml) in 1 ml Diluens (total 2 ml) 1-2 mg i.v.(erwachsene), (max. 0,5 mg/min., ggfs. wiederholen, max. ca. 6 mg) 9
oder Diazepam (Valium ) 0,25 mg/kg i.v. (max. 5 mg/min, ggfs. wiederholen, max. 30 mg) oder Lorazepam (Tavor ) 0,1 mg/kg i.v. (2mg/min., ggfs. Wiederholen, max. 10 mg) (kühl aufbewahren) Bei initialer Gabe von Diazepam und Clonazepam, nicht obligatorisch bei Lorazepam, möglichst schon innerhalb von 10min. nach Erstgabe Phenytoin-Aufdosierung über getrennten i.v.-zugang danach, ggfs. parallel über den separaten i.v. Zugang unter kontinuierlicher EKG- und RR-Kontrolle: Phenytoin (Phenhydan: 15-20 mg/kg i.v. (50 mg/min. über ca. 5 min., Rest über 20-30 min., (maximal 30 mg/kg bis Gesamtdosis 1500 mg/24h). Bei RR-Abfall oder Arrhythmien Injektionsgeschwindigkeit auf 25 mg/min. drosseln (wird Phenytoin als initialer Wirkstoff gewählt, werden bei fehlendem Erfolg zunächst, also vor einer Phenobarbitaltherapie, Benzodiazepine wie oben angegeben eingesetzt). Bei initialer Nichtverfügbarkeit eines i.v.-zugangs: Diazepam 10-20 mg Rektiole rektal, alternativ Lorazepam (z.b. Tavor expidet 2,5 mg oral, wiederholen bei Fortdauer des Status, sobald als möglich zentralvenöser Zugang. Bei Persistenz: Phenobarbital 10 mg/kg, nicht schneller als 100 mg/min. (Kardio- und Atemdepression, höhere Gesamtdosen nur auf Intensiv) Bei Persistenz: nochmals Phenobarbital 10 mg/kg, also max. 20 mg/kg Bolus. Anstelle oder bei Kontraindikation von Phenobarbital (Porphyrie, Status bei äthylischem Prädelir, Myasthenie) Clomethiazol (Distraneurin R ) in Intubationsbereitschaft: 0.8% Lösung 24-60mg in 5 min (3-7.5ml), dann Dauertropf 4-8mg/min (0.5-1ml/min). 10
Bei Persistenz: Thiopental 4-7 mg/kg als Bolus, dann 500 mg/h EEG-gesteuert bis zum burstsuppression-muster für 24 h oder Propofol 1-2 mg/kg i.v. als Bolus, dann 2-10 mg/kg/h EEG-gesteuert oder Midazolam 0,2 mg/kg i.v. als Bolus, dann 0,8-1 µg/kg/min EEG-gesteuert oder Valproat 10-20 mg/kg als Bolus bzw. 1200 mg in erster Stunde, dann 6 mg/kg/h (cave: markanter Anstieg des Phenobarbitalspiegels möglich) Nach erfolgreicher Coupierung des Status soll mit allen Medikamenten fortgefahren werden die notwendig waren. Cave: die EEG-gesteuerte Narkose mit Thiopental, Propofol, Isofluran oder Midazolam führt nur für die Dauer der hochdosierten i.v.-behandlung zur Unterbrechung der epileptischen Aktivität und der Kloni. Parallel muss ein Antikonvulsivum i.v. oder per Magensonde aufdosiert werden, das als Dauertherapie konzipiert ist. 4. Therapie des konvulsiven oder nonkonvulsiven Status einfach- oder komplex-fokaler Anfälle Initial Lorazepam 2 mg i.v. oder 2,5 mg oral (expidet) oder Diazepam 10-20 mg i.v. oder rektal oder Clonazepam 1-2 mg i.v. oder oral oder Clobazam 10 mg oral Bei Nichtwirksamkeit höhere Dosen unter Berücksichtigung von Sedierung und Atemdepression Bei Versagen der Initialtherapie Phenytoin i.v. oder Valproat i.v. 5. Therapie des Absencen-Status (generalisierter nonkonvulsiver Status epilepticus) Initial Lorazepam 2 mg i.v. oder 2,5 mg oral (expidet) oder Diazepam 10 mg i.v. oder rektal oder Clonazepam 1-2 mg i.v. oder oral oder Clobazam 10 mg oral 11
Bei Nichtwirksamkeit höhere Dosen unter Berücksichtigung von Sedierung und Atemdepression oder initial Valproat i.v. (zur maximalen Dosierung oben) oder begleitende orale Schnellaufsättigung (Ladedosis am 1. Tag: 20-25 mg/kgkg) von Valproat. Bei Auslösung des Status durch Nichteinnahme von als Dauertherapie angesetztem VPA ist VPA i.v. das Akuttherapeutikum der 1. Wahl. Zum Ausschluss von Status-Rezidiv: EEG-Kontrolle innerhalb 24h nach Erstbehandlung. Langfristig Valproat und/oder Lamotrigin zur SE-Prophylaxe bei Patienten mit bekannter idiopathischer generalisierter Epilepsie, bei isolierten Absencen ggfs. Ethosuximid. Bei einmaliger Manifestation eines Absence-Status ohne vorherige epileptische Anfälle oder symptomatische Verursachung ist eine Langzeitprophylaxe nicht unbedingt erforderlich. Wöb 31.3.03 12
Substanz (Abkürzung) Eindosierungs- Tempo orientierend) Zieldosis (mg) (orientierend) Abzahl der Tagesdosen) Therapeutische Serumkonzentrationen (µg/ml) (orientierend) *=irrelevant Wirkungen auf Serumkonzentrationen anderer Antikonvulsiva *=irrelevant Carbamazepin (CBZ) 200 mg alle 3 Tage 800-2000 2 (retard) 3 (nichtretard) 3-12 LTG VPA Clobazam (CLB) 5 mg pro Tag 10-40 2 * * Gabapentin (GBP) Lamotrigin (LTG)** Levetiracetam (LEV) 300 mg alle 1-3 Tage Monotherapie: 25 mg für 2 Wo., dann 50 mg für 2Wo., dann 50 mg pro Woche 250-500 mg alle 1-3 Tage 1800-3600 3 * * 100-400 2 2-15 * 1000-3000 2 * * Oxcarbazepin (OXC) 300 mg alle 3-5 Tage 800-2400 2-3 7,5-20 (vor allem bei hoher OXC Dosis LTG ) Phenobarbital (PB) 25-50 mg alle 3-5 Tage 50-200 1-2 10-40 CBZ LTG VPA Phenytoin (PHT) 50-100 mg alle 3-5 Tage, gegen Ende in 25 mg- Schritten 200-500 2-3 5-25 CBZ LTG OXC Primidon (PRM) Tiagabin (TGB) Topiramat (TPM) 62,5-250 mg alle 7 Tage 5 mg alle 5-7 Tage 25 mg pro 1-2 Woche(n), ab 150 mg: 50 mg pro Woche 500-1000 3 5-15 Wie PB 30-50 3 * * 200-400 2 7-20 * Valproinsäure (VPA) 150-300 mg alle 3-5 Tage 1200-1800 1-2 (retard) 2-3 13 (nicht retard) 40-120 CBZ-Epoxid LTG PB PHT (frei) *