Wirksamkeit des darmselektiven Integrin-Antagonisten bei CED

DGVS-Kongress 2015: Entyvio (Vedolizumab) Neue Studien- und klinische Erfahrungen bestätigen Wirksamkeit des darmselektiven Integrin-Antagonisten bei CED Leipzig (18. September 2015) Integrativ kommunikativ innovativ lautete das Motto der 70. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Daher setzten sich zwei von Takeda unterstützte Satellitensymposien mit dem Ver-gleich von unspezifischen Therapieansätzen und dem Einsatz des darmselektiven Integrin-An-tagonisten Vedolizumab (Entyvio ) bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn auseinander. Die Referenten berichteten über ihre praktischen Erfahrungen mit Vedolizumab und gingen der spannenden Frage nach, welche Patienten von der selektiven Lymphozytenmigrationshemmung am meisten profitieren. Zudem stellten sie neue Ergebnisse aus Studien und Real-World - Kohorten vor und diskutierten den Stellenwert von Vedolizumab als neue Behandlungsoption bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Entyvio ist zugelassen für mittelschwere bis schwere aktive Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn nach konventioneller oder anti- TNFα-Therapie.1 Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC), die beiden häufigsten 1 / 14

chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), sind derzeit nicht heilbar, bedauerte Prof. Dr. Stephan Brand, München. Daher zielen die Behandlungsmaßnahmen vor allem auf die Eindämmung der Entzündung, eine kortikosteroidfreie Remission, eine Mukosaheilung sowie die Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen ab.2,3 Für die Stufentherapie bei CED stehen Aminosalicylate, Kortikosteroide und Immunsuppressiva wie Azathioprin zur Verfügung. Sind diese Therapiemöglich-keiten ausgeschöpft, kann auf einen TNFα-Inhibitor umgestiegen werden, so Brand weiter. Doch nicht alle Patienten profitieren von diesen Medikamenten, erklärte Prof. Dr. Stefan Schreiber, Kiel. Ein signifikanter Teil erreicht kein Ansprechen (primäres Therapieversagen), verliert dies im Verlauf der Therapie (sekundäres Therapieversagen) oder entwickelt Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führen. Bisher alle zur CED-Therapie zugelassenen Immunsuppressiva, so auch TNFα-Inhibitoren, wirken systemisch und bergen das Risiko generalisierter Nebenwirkungen, erläuterte Schreiber.4,5 Umso wichtiger sind alternative Wirkprinzipien. Entyvio (Vedolizumab) seit einem Jahr darmselektive Therapieoption bei CU und MC 2 / 14

Mit dem humanisierten IgG1-Antikörper Vedolizumab steht seit einem Jahr eine weitere therapeu-tische Alternative zur Verfügung, betonte Schreiber. Der Integrin-α4β7-Antagonist, ein hochselektiver Lymphozytenmigrationshemmer, wirkt am Ort des Entzündungsprozesses im Darm und ruft somit keine systemische Immunsuppression hervor.1 In den drei randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Zulassungsstudien GEMINI I III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab bei CU und MC nach-gewiesen.6-8 Der positive Effekt von Vedolizumab wurde laut Schreiber sowohl bei anti-tnfα-naiven Patienten als auch bei Patienten mit vorherigem anti-tnfα-versagen beobachtet. In GEMINI I (CU) zeigten nach 52 Wochen im achtwöchigen Behandlungsintervall 41,8% aller Patienten eine klinische Remission und 51,6% eine Mukosaheilung (Placebo 15,9% bzw. 19,8%, p < 0,001).6 Dabei zeigten anti-tnfα-naive Patienten bessere Ergebnisse bei der klinischen Remission und dem anhaltenden klinischen Ansprechen auf als Patienten mit vorherigem anti-tnfα-versagen.6,9 In der Studie GEMINI II (MC) hatte sich nach 52 Wochen der Anteil der Patienten in Remission signifikant auf 39,0% gesteigert, in der Placebo-Gruppe waren es nur 21,6% (p < 0,001).7 Unter Vedolizumab befanden sich 26,6% der Patienten, die zuvor erfolglos mit TNFα-Antagonisten behandelt worden waren, nach 10 Wochen in Remission (Placebo: 12,1%), bei den anti-tnfα-naiven waren es 51,5% (vs. 26,8%).7,10 3 / 14

Mit Vedolizumab ist tiefe Remission bei CU und Fistelheilung bei MC möglich Laut Schreiber ist ein neues Therapieziel bei CU-Patienten die tiefe Remission : eine Kombination aus endoskopischem und patientenberichtetem Outcome mit den Parametern Mayo-Endoskopie-Score, rektaler Blutungsscore und Stuhlfrequenzscore. Eine Post-hoc-Analyse der Daten aus GEMINI I ergab, dass mehr Patienten unter Vedolizumab als unter Placebo nach 52 Wochen eine tiefe Remission aufwiesen. Bei diesen Patienten waren klinisches Outcome und Lebensqualität (Health-related quality of life) nach 52 Wochen besser als bei Patienten ohne tiefe Remission.11 Eine weitere Analyse von GEMINI I zeigte die unveränderte Wirksamkeit von Vedolizumab bei CU-Patienten, die eine Begleittherapie mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva erhielten.12 Auch bei MC-Patienten war die Wirksamkeit von Vedolizumab mit Begleittherapie unverändert, so die Ergebnisse aus GEMINI II.13 Laut 4 / 14

Schreiber zeigte eine weitere Auswertung, dass Vedolizumab bei MC-Patienten mit Fisteln einen Fistelverschluss induziert. Bei 28,0% der Vedolizumab-Gruppe hatten sich in Woche 14 die Fisteln geschlossen (vs. 11,0% bei Placebo). Diese Differenz blieb bis Woche 52 bestehen. Die Wahrscheinlichkeit für einen Fistelverschluss unter Vedolizumab betrug nach 6 Monaten 29,0% bzw. nach 12 Monaten 33,0%.14 Schreiber berichtete zudem, dass CU- und MC-Patienten nach Wiederaufnahme einer maximal für ein Jahr ausgesetzten Vedolizumab-Behandlung in der GEMINI Open-Label-Extensionsstudie ihre Therapieerfolge stabilisieren konnten.15,16 Bisher liegen sehr gute klinische Daten zu Vedolizumab vor. Es wird darüber hinaus ein breites Studienportfolio durchgeführt, um die neue Therapieform in allen Teilaspekten als effizient auszuleuchten, betonte Schreiber. Klinische Erfahrungen bestätigen Wirksamkeit von Vedolizumab 5 / 14

Vedolizumab ist seit einem Jahr zugelassen. Es liegen erste klinische Erfahrungen aus fünf Real World -Kohorten aus Zentren in den USA, Deutschland und Schweden mit insgesamt 650 Patienten vor, berichtete Prof. Dr. Daniel C. Baumgart von der Charité in Berlin. Es handelte sich überwiegend um Patienten, bei denen zuvor ein oder mehr anti-tnfα-therapien verabreicht wurden.17-20 Die Real-World -Studien erbrachten ähnliche Ergebnisse wie die Zulassungsstudien, allerdings sei ein Vergleich aufgrund kleiner Kohorten, dem hohen Prozentsatz von Patienten mit Mehrfachversagen, fehlenden Endoskopiedaten, kurzer Beobachtungszeit und fehlender Vollpublikation der Daten nur eingeschränkt möglich, so Baumgart weiter. Insgesamt habe sich aber unter Vedolizumab eine Abnahme der Krankheitsaktivität, des Kortikosteroidbedarfs und des C-reaktiven Proteins (CRP) gezeigt. Dauer des klinischen Ansprechens ist auf den Wirkmechanismus zurückzuführen Baumgart erläuterte, dass die Dauer des klinischen Ansprechens unter 6 / 14

Vedolizumab auf den Wirkmechanismus zurückzuführen sei. Dieser könne eventuell erst nach einer mehr als 6-wöchigen Induktionsphase zu einem Ansprechen führen. Beispielsweise zeigten in GEMINI I 31,7% der Patien-ten, die bis Woche 6 nicht angesprochen hatten (Nonresponder), in Woche 10 dann ein klinisches Ansprechen. In Woche 52 waren es 28,9% Nonresponder.21 In GEMINI III (MC) wurde bei Patienten mit vorherigem anti-tnfα-versagen eine längere Induktionszeit beobachtet, so Baumgart. Es kam zwischen Woche 6 und 10 fast zu einer Verdoppelung der absoluten Zahl der Responder. Bei den anti-tnfα-naiven war kein Unterschied im klinischen Ansprechen zwischen Woche 6 und 10 festzustellen.1,8,22 Stabile Langzeitwirksamkeit und nur selten sekundäres Therapieversagen unter Vedolizumab Die hohe Variabilität des Krankheitsverlaufs und individuell verschiedene Patientencharakteristika stellen große Herausforderungen an das Management der CED, betonte Prof. Dr. Andreas Sturm, Berlin. So könnten z. B. inter- und intraindividuelle Unterschiede hinsichtlich Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik sowie Körpergewicht oder Antikörper gegen das Therapeutikum das klinische Ansprechen auf ein 7 / 14

Medikament beeinflussen.23 Bei 30 40% der mit TNFα-Antagonisten behandelten Patienten kann eine Abnahme des therapeu-tischen Ansprechens im ersten Jahr beobachtet werden.24,25 Dieses sekundäre Therapieversagen wird mit Immunogenität der TNFα-Antagonisten erklärt, die zur Bildung neutralisierender Antikörper gegen TNFα-Antagonisten und damit zum Wirkverlust führt.23,26 Klinisch wird einem sekundären Therapieversagen in der Regel zuerst mit einer Dosiseskalation des TNFα-Antagonisten begegnet, bevor auf einen anderen TNFα-Antagonisten oder Vedolizumab umgestellt wird.2,3 In GEMINI I und II wurden 5% der Patienten anhaltend positiv auf Vedolizumab-Antikörper getestet1, in einer Langzeitstudie waren es nur 4%27. Die Langzeitwirksamkeit von Vedolizumab bei CU blieb in der Open-Label-Extensionsstudie GEMINI I/LTS über weitere 52 Wochen stabil und dies ungeachtet einer vorherigen anti-tnfα-therapie, resümierte Sturm.28 Dies traf auch für MC-Patienten zu: Die Wirksamkeit von Vedolizumab blieb über 2 Jahre erhalten und war mit Eintritt in die Langzeitstudie GEMINI II/LTS über weitere 52 Wochen ungeachtet einer vorherigen anti-tnfα-therapie stabil.29 Es zeigt sich somit, dass wenn die Patienten auf eine Therapie mit Vedolizumab ansprechen, dieser Therapieerfolg über eine längere Zeit erhalten 8 / 14

werden kann. Sicherheitsaspekte immer von zentraler Bedeutung Prof. Dr. Eduard Stange, Stuttgart, wies darauf hin, dass die 52-Wochen-Daten aus GEMINI I III ein gutes Sicherheitsprofil für Vedolizumab ergeben haben. Die Rate der häufig berichteten uner-wünschten Ereignisse (UE) war vergleichbar mit Placebo.1,6-8 Ein Cochrane Review über vier CU-Studien ergab ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen Vedolizumab und Placebo in Bezug auf UE. Dies galt auch für schwere unerwünschte Ereignisse, betonte Stange.30 Erste Interimsanalysen der Langzeitstudien bestätigen das günstige Sicherheitsprofil von Vedolizumab aus den Zulassungsstudien.31 Eine definitive Einschätzung lässt sich aber erst nach mehrjährigem Einsatz der Substanz an viel größeren Patientenkohorten mit guter Überwachung geben, so die Ansicht von Stange. Die Sicherheitsaspekte einer Therapie sind für uns immer von zentraler Bedeutung. 9 / 14

Vedolizumab nimmt wichtige Rolle in der evidenzbasierten, individualisierten CED-Behandlung ein Das CED-Management erfordert eine komplexe Diagnostik und Behandlung, betonte Prof. Dr. Axel Dignaß, Frankfurt. Um die Therapieziele zu erreichen, sollte ein evidenzbasierter, individualisierter Therapiealgorithmus entwickelt werden. Für die Entscheidung über den Einsatz von Vedolizumab oder anti-tnfα-antagonisten sollten verschiedene Gesichtspunkte abgewogen werden. u. a. Erkran-kungsaktivität, steroidrefraktärer oder -abhängiger Verlauf, Ansprechen auf Thioguanine, primäres oder sekundäres anti-tnfα-versagen, extraintestinale Manifestation, perianaler, fistulierender Verlauf sowie Begleit- oder Vorerkrankungen.32 Nach Ansicht von Dignaß sprechen für Vedolizumab insbesondere der darmselektive Wirkmechanismus, das gute Nutzen-Risiko-Profil, die nachweisbare Wirksamkeit bei anti-tnfα-naiven Patienten, die Stabilität einer erreichten Remission sowie die nicht-systemische Immunsuppression. 10 / 14

Eine evidenzbasierte und individualisierte Antikörper-Therapie der CED sollte unter Berücksichtigung der Wirkmechanismen sowie von klinischen Patientenprofilen erfolgen, forderte Dignaß. Aktuell sind verschiedene TNFα-Antagonisten sowie mit Vedolizumab ein darmselektiver Integrin-α4β7-Antagonist klinisch einsetzbar. Vedolizumab spielt eine wichtige Rolle in der CED-Behandlung nach Versagen konventioneller Therapie sowohl bei anti-tnfα-naiven als auch bei anti-tnfα-vorbehandelten Patienten, so das Fazit von Dignaß. Quellen 1. Entyvio Fachinformation, Stand August 2015 2. Preiß JC et al. Aktualisierte S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des M. Crohn, 2014. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021-004.html 3. Dignass A et al. Gastroenterol 2011; 49: 1276 1341 4. Baumgart DC. Dtsch Arztebl Int 2009; 106: 123 133 5. Mutschler E et al. 2009. Mutschler Arzneimittelwirkungen Pharmakologie, Klinische Pharmakologie, Toxikologie. 267 27 1, 974 981 6. Feagan B et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 699 710 7. Sandborn W et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 711 721 8. Sands BE et al. Gastroenterology 2014; 147(3): 618 627 9. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V, 11 / 14

Vedolizumab (Entyvio ), Takeda GmbH, Modul 4 A, Colitis ulcerosa 10. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V, Vedolizumab (Entyvio ), Takeda GmbH, Modul 4 B, Morbus Crohn 11. Sandborn W et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Sa1204 12. Colombel JF et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Sa1271 13. Feagan B et al. Gastroenterology 2015; 148(4) Abstract Su1349 14. Colombel JF et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Sa1270 15. Sands BE et al. J Crohns Colitis 2015; 9(S1): 37; Abstract DOP028 16. Sands BE et al. J Crohns Colitis 2015; 9(S1): S377 378; Abstract P593 17. Vivio E et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Tu1369 18. Eriksson C et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Tu1368 19. Stevens BW et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Tu1359 20. Christensen B et al. Gastroenterology 2015; 148(4): Abstract Tu1350 21. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V, Vedolizumab (Entyvio ), Takeda GmbH, Modul 4 A, Colitis ulcerosa: Tab. 4-27 + 4-38 22. Sands BE et al. ECCO-Kongress 2013. Abstract 11 23. Ordas I et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012; 91(4): 635 646 24. Sandborn W et al. N Engl J Med 2007; 357: 228 238 25. Hanauer SB et al. Lancet 2002; 359: 1541 1549 26. Yanai H, Hanauer SB. Am J Gastroenterol 2010; 106: 685 698 27. Parikh A et al. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 1691 1699 28. Feagan B et al. UEGW-Kongress 2014, Abstract OP206 12 / 14

29. Hanauer S et al. ACG-Kongress 2014; Abstract 1619 30. Bickston SJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2014; 8: CD007571 31. Colombel JF et al. Am J Gastroenterol 2013; 108(Suppl 1): S502, Abstract 1674 32. Danese S, Panes J. Gastroenterology 2014; 147(5): 981 989 Über Takeda Takeda ist ein forschungsgetriebenes globales Unternehmen mit Schwerpunkt im pharmazeutischen Bereich. Als größter Arzneimittelhersteller in Japan und als eines der global führenden Unternehmen seiner Branche engagiert sich Takeda für eine bessere Gesundheitsversorgung der Patienten weltweit durch Innovationen in der Medizin. Das Unternehmen ist in rund 70 Ländern vertreten und ist tätig in den Feldern Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, Onkologie, Urologie, Gynäkologie, Atemwegserkrankungen, immunologische Erkrankungen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Allgemeinmedizin, Gastroenterologie und Impfstoffe. Durch Integration von Millennium Pharmaceuticals und Nycomed konnte Takeda neue Therapiefelder erschließen und sich geographisch ausdehnen. Seit 2012 steuert Takeda von Berlin aus die Aktivitäten für den deutschen Markt, ergänzt durch weitere administrative Funktionen in Konstanz. Als Teil eines globalen Produktionsnetzwerkes betreibt 13 / 14

Takeda in Deutschland Produktionsstätten im brandenburgischen Oranienburg sowie in Singen. Insgesamt sind rund 1.700 Mitarbeiter für Takeda in Deutschland tätig. - Zusätzliche Informationen unter www.takeda.de Quelle: Takeda Pharma, 18.09.2015 (tb). 14 / 14